長(zhǎng)效粒細(xì)胞集落刺激因子在婦科腫瘤領(lǐng)域應(yīng)用的臨床專(zhuān)家共識(shí)2025病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)?；?、放療、免疫治療及中出現(xiàn)≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率顯著高于其他實(shí)體瘤患者，進(jìn)而可能增加嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)住院時(shí)間，甚至危及生命。因此，有效預(yù)防和有大量研究顯示，長(zhǎng)效粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)在預(yù)防和治療中性粒細(xì)胞減少癥方面顯示出良好的臨床價(jià)值。共對(duì)婦科腫瘤患者在放化療過(guò)程中常見(jiàn)的中性粒細(xì)其可能影響腫瘤治療效果，并對(duì)長(zhǎng)效G-CSF進(jìn)行了系統(tǒng)介紹，包括目前后，對(duì)于長(zhǎng)效G-CSF在預(yù)防化療導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少和發(fā)熱性中性粒細(xì)此外，針對(duì)長(zhǎng)效G-CSF在一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用差異，共識(shí)分別進(jìn)行了梳理與建議。對(duì)于長(zhǎng)效G-CSF的推薦劑量和用法，也結(jié)合最新相效G-CSF可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及相應(yīng)的管理策略進(jìn)行了系統(tǒng)性評(píng)估。共識(shí)旨在推動(dòng)?jì)D科腫瘤治療中長(zhǎng)效G-CSF的規(guī)范化應(yīng)用，以期為臨床合理預(yù)測(cè)，預(yù)計(jì)至2040年，中國(guó)每年首療程化療患者將增加到420萬(wàn)例。骨髓抑制是放療過(guò)程中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，特別化療或放療導(dǎo)致的骨髓抑制，目前處理原則性粒細(xì)胞減少(chemotherapy-inducedneutropenia,CIN)和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(febrileneutropenia,FN)為例進(jìn)行闡述和分析。征等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡。研究顯示，超過(guò)1/4的婦科腫瘤患者經(jīng)歷過(guò)CIN,其中近一半的患者需要通過(guò)減少化療劑量或延遲治療以應(yīng)對(duì)CIN。長(zhǎng)效粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocytecolonyG-CSF)是國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦用于預(yù)防和治療中性粒細(xì)胞減少癥的recombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor,PEG-rhG-GSF)及長(zhǎng)效重組人粒細(xì)胞集落刺激因子-Fc(recombinantrhG-CSF-Fc)融合蛋白?；诙囗?xiàng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，長(zhǎng)效G-CSF科腫瘤領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。在臨床實(shí)踐中，患者應(yīng)用長(zhǎng)效G-CSF存在確保婦科腫瘤患者臨床獲益，特制定《長(zhǎng)效粒瘤領(lǐng)域應(yīng)用的臨床專(zhuān)家共識(shí)(2025版)》(以下簡(jiǎn)稱“共識(shí)”)。共識(shí)基于循證醫(yī)學(xué)并借鑒部分德?tīng)柗品ǔ绦蚪刂?024年8月25日關(guān)于長(zhǎng)效G-CSF的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)檢索，并評(píng)估其在婦科腫瘤領(lǐng)域應(yīng)用的療效及安全性。中瘤”“卵巢癌”“宮頸癌”“子宮內(nèi)膜癌”“聚激因子”“培非格司亭”“硫培非格司亭”“拓tumor”“gynecologiconcology”“gynecologicmalignancy”“ovariancancer”“cervicalcancer”“endometrialcancer”“PEG-rhG-GSF”“pegylatedrhG-CSF”“l(fā)ong-actingG-CSF”“pegfilgrastim”“mecapegfilgrastim”“tripegfilgrastim”“efbenmalenograstimalfa”。意見(jiàn)制定證據(jù)推薦級(jí)別(表1)。推薦級(jí)別代表意義1類(lèi)基于高級(jí)別臨床研究證據(jù)，專(zhuān)家意見(jiàn)高度一致于高級(jí)別臨床研究證據(jù)，專(zhuān)家意見(jiàn)基本一致近年來(lái)，婦科惡性腫瘤標(biāo)化發(fā)病率仍呈升高1.中性粒細(xì)胞減少癥的診斷及分級(jí)：中性粒細(xì)胞減少癥是指外性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(absoluteneutropeniacount,ANC)低于2.0×10?/L。根據(jù)2017年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和國(guó)家癌癥研究所發(fā)布的常見(jiàn)不良事件通用術(shù)語(yǔ)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0版分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，中性粒細(xì)胞減少癥分為4級(jí)：(1)1級(jí)(輕度):1.5×10?/L≤ANC<2.0×10?/L;(2)2級(jí)(中度):1.0×10?/L≤ANC<1.5×10?/L;(3)3級(jí)(重度):0.5×FN是指嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少合并發(fā)熱。嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞降低指ANC<0.5×10?/L(4級(jí))或ANC為(0.5～<1.0)×10?/L(3級(jí)),但預(yù)計(jì)在隨后的48h將下降至<0.5×10?/L;發(fā)熱是指單次腋下溫度測(cè)定≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)超過(guò)1h。2.流行病學(xué)：報(bào)道中關(guān)于婦科腫瘤放化療期間CIN及FN的發(fā)生率差發(fā)生率。回顧性研究顯示，在超過(guò)23.4%的化療周期中，50.5%的患者出現(xiàn)CIN;超過(guò)1.5%的化療周期中，6.9%的患者出現(xiàn)FN。其中，紫杉醇、二、長(zhǎng)效G-CSF的概述G-CSF是一種譜系特異性集落刺激因子產(chǎn)生，其調(diào)節(jié)骨髓內(nèi)中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生并影響化和細(xì)胞活化。重組人粒細(xì)胞刺激因子(recombinantrhG-CSF)是通過(guò)植入人G-CSF基因的大腸埃希菌通過(guò)重組DNA技術(shù)制備，具有與天然G-CSF相同的生物活性和氨基酸序列，rhG-CS短效G-CSF,可有效降低中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生，但存在一定的局限性，主要包括半衰期短，易被腎臟清除，需每日注射，患者依從性差等。PEG-rhG-CSF作為rhG-CSF的長(zhǎng)效序列N末端共價(jià)結(jié)合聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)而形成的可被機(jī)體代謝清除。PEG與脂質(zhì)體或生物分子結(jié)合稱為PEG化，可增加藥物的穩(wěn)定性，降低藥物的腎清除率和降解率。全球第1個(gè)上市的PEG-rhG-CSF培非格司亭于2002年1月31日獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在美國(guó)上市。我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的PEG-rhG-CSF硫培非格司亭以9類(lèi)生物制品于2018年獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)批準(zhǔn)正式上市。目前已PEG修飾的PEG-rhG-CSF,于2023年6月獲得NMPA批準(zhǔn)上市。一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、陽(yáng)性藥物對(duì)照的Ⅲ期研究納入了397例患者(乳腺癌265例，非小細(xì)胞肺癌132例),研究結(jié)果顯示，2mg或33μg/kg拓培非格司亭在第1化療周期中的4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時(shí)間不劣效于rhG-CSF,第1組和第2組與對(duì)照組差異的最小二乘平均值，在乳腺癌患者中分別是0.097(95%CI:-0.189～0.383)和0.217(95%CI:-0.091～0.524);在非小細(xì)胞肺癌患者中分別是-0.143(95%CI:-0.349～0.064)和-0.059(95%CI:-0.264～0.146)。拓培非格司亭與rhG-CSF在所有次要療效終點(diǎn)和安全性終點(diǎn)上無(wú)顯著差集落刺激因子-Fc融合蛋白(rhG-CSF-Fc融合蛋白),攜帶2個(gè)G-CSF,促進(jìn)G-CSF受體的二聚化，從而增強(qiáng)對(duì)下游信號(hào)的激活作用，將中性粒細(xì)胞從骨髓驅(qū)動(dòng)到血液循環(huán)。艾貝格司亭α于2023年5月6日正式獲得我國(guó)NMPA批準(zhǔn)用于預(yù)防CIN。其Ⅲ期研究表明，在接受骨髓抑制化療化療后期仍可持續(xù)有效降低中重度中性粒細(xì)三、長(zhǎng)效G-CSF對(duì)中性粒細(xì)胞減少和FN的臨床預(yù)防(一)婦科腫瘤放化療相關(guān)FN的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1.FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：CIN和/或FN是婦科腫瘤在內(nèi)的抗腫瘤治療期間的常見(jiàn)并發(fā)癥。因此，抗腫瘤治療前應(yīng)全面規(guī)范評(píng)估患者FN的發(fā)生風(fēng)方案(高劑量治療、劑量強(qiáng)度、標(biāo)準(zhǔn)劑量治療)、患者風(fēng)險(xiǎn)因素、治療目的(治療性化療或姑息性化療)4個(gè)方面。根據(jù)化療后FN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不同，可將化療方案分為3類(lèi)：(1)高危方案(FN發(fā)生率>20%);(2)中危方案(FN發(fā)生率為10%～20%);(3)低危方案(FN發(fā)生率<10%)。婦科腫瘤常用化療方案引發(fā)中高危FN的風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)表2。卵巢癌明卡鉑：AUC=5,每3周1次；表柔比星：75mg/m2.15~30min滴注；紫杉醇：175mg/m2,持續(xù)輸注3h中危(12.5%)異環(huán)磷酰胺：10mg/m2,持續(xù)輸注5d;多柔比星：每日25mg/m2,第1~3天，每3周1次高危(29%)順鉑：60mg/m2,第1天；多西他賽：70mg/m2,第1天，每3周1次中危(10.0%)順鉑：50mg/m2,第1天；拓?fù)涮婵担?.75mg/m32d,第1-3天，每3周1次中危(17.7%)宮頸癌13西妥昔單抗：每周250mg/m2(初始400mg/m2);拓?fù)涮婵担好咳?.75mg/m2,第1~3天，每3周1次；順鉑：50mg/m2,第1天高危(28%)多西他賽+卡鉑多西他賽：60mg/m2,1h;卡鉑：ALC=6.每3周1次；中危(17%)卵果癌(口順鉑：75mg/m2;紫杉醇：175mg/m2;多柔比星：40mg/m2.每3周1次中危(12%)卡鉑：AUC=6.30min;氨磷汀：740mg/m2,每4周1次；紫杉醇：175mg/m2中危(13%)多柔比星+蘆比替定多柔比星：40-50mg/m2;蘆比替定：2.0-5.0mg高危(21.1%)此外，放療、免疫治療和靶向治療均會(huì)導(dǎo)致不同程度的FN,鑒于單純放療、免疫治療和靶向治療聯(lián)合使用長(zhǎng)效G-CSF相關(guān)的數(shù)據(jù)相對(duì)較少，2.患者自身因素：患者自身因素也是影響FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素，特別是接受中高危化療方案的婦科腫瘤患者，定了是否需要預(yù)防性使用G-CSF?；颊咦陨硪蛩鼐唧w包括：(1)年齡>65歲并接受足劑量化療；(2)既往化療或放療；(3)持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少；(4)腫瘤累及骨髓；(5)近期手術(shù)和(或)開(kāi)放性創(chuàng)傷；(6)肝功能不全(膽紅素>2.0mg/d1);(7)腎功能不全(肌酐清除率<50ml/min);(8)既往發(fā)生過(guò)FN;(9)惡性血液淋巴系統(tǒng)疾病；(10)慢性免疫抑制如HIV,器官移植和移植后的長(zhǎng)期免疫抑制；(11)營(yíng)養(yǎng)/72h使用G-CSF,以預(yù)防FN的發(fā)生。預(yù)防性使用長(zhǎng)效G-CSF可減少3~試驗(yàn)組和對(duì)照組在第1周期分別預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF和rhG-CSF,后3個(gè)周期均預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF(一級(jí)預(yù)防)。結(jié)果顯示，第1周期中4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率分別為31.48%和35.58%,組較rhG-CSF組顯著降低第1個(gè)化療周期4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時(shí)間[(2.22±1.58)d和(3.00±1.59)d,P=0.0166]。另一項(xiàng)多PEG-rhG-CSF100μg/kgmg)和rhG-CSF組在第4周期中3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)病率 肺癌患者，所有患者按2:1比例隨機(jī)分配至PEG-rhG-CSF組(n=87)或rhG-CSF組(n=43),結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF組3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率(1.15%)顯著低于對(duì)照組(11.63%,P<0.05);PEG-rhG-CSF組和rhG-CSF組3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的平均持續(xù)時(shí)間分別為2.00d和(3.75±2.47)d(P<0.05);兩組在FN發(fā)生率、FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了40%(OR=0.6,P=0.03)。另一項(xiàng)Meta分析也顯性卵巢癌，以1:2的比例分為試驗(yàn)組(所有周期均給予PEG-rhG-CSF)和對(duì)照組(僅第1周期給予rhG-CSF,后續(xù)周期G-CSF的使用由醫(yī)師決定)。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組FN發(fā)生率分別為16.7%和48.3%,后48h預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF,對(duì)照組則未常規(guī)應(yīng)用PEG-rhG-CSF,察組與對(duì)照組3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率分別為6.3%和17.4% 細(xì)胞減少的發(fā)生率(5.5%和15.9%,0.8%和2.8%,P<0.001)。推薦意見(jiàn)1 (推薦級(jí)別：1類(lèi))。接受中?；煼桨傅幕颊撸艉喜⑷我豁?xiàng)患者相對(duì)于接受低?；煼桨傅幕颊撸竟沧R(shí)不推薦常規(guī)使用長(zhǎng)效G-CSF預(yù)防(推薦級(jí)別：2A類(lèi))。為50%～60%,二級(jí)預(yù)防性使用G-CSF可顯著降低患者再次發(fā)生FN的一項(xiàng)前瞻性研究探討了低劑量PEG-rhG-CSF對(duì)于預(yù)防肺癌CIN的有效性及安全性。一級(jí)預(yù)防組納入40例，在每個(gè)周期化療結(jié)束24h后給予PEG-rhG-CSF;同時(shí)選擇同期的肺癌化療后前1周期出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少患者40例作為二級(jí)預(yù)防組，在第2個(gè)周期化療后24h給予PEG-rhG-CSF。結(jié)果顯示，一級(jí)預(yù)防組患者治療后31例(77.5%)未出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，9例(22.5%)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，其中3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少2例(5.0%),1例合并抗生素治療，1例因出現(xiàn)4級(jí)血小板減少導(dǎo)致化療藥物減量并化療延遲；二級(jí)預(yù)防組治療后，32例 (80.0%)未出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，8例(20.0%)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，其中3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少者3例(7.5%),無(wú)化療藥物減量者，化療延遲1例(2.5%),無(wú)發(fā)熱及使用抗菌藥物。針對(duì)婦科腫瘤患者，有研究納入44例采取“紫杉醇+順鉑/卡鉑”方案化療且上1周期出現(xiàn)3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的卵巢癌患者，隨機(jī)分為對(duì)照組在化療結(jié)束24h后給予rhG-CSF。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組3～4級(jí)ANC減少發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(分別為27.27%和36.36%,P<0.05),且試驗(yàn)組生活質(zhì)量評(píng)分顯著提高(P<0.05)。一項(xiàng)真實(shí)世界研究PEG-rhG-CSF在中國(guó)不同惡性腫瘤患者中的安全性和有效性，該研究納入638例婦科腫瘤患者(包括卵巢癌和宮頸癌),77.3%的患者接受PEG-rhG-CSF作為一級(jí)預(yù)防。在一級(jí)和二級(jí)預(yù)防亞組中，第1周期中≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率分別為4.3%和9.2%,且未報(bào)告新的安全推薦意見(jiàn)2前1個(gè)周期化療未預(yù)防性使用長(zhǎng)效G-CSF的婦科腫瘤患者，若發(fā)使用長(zhǎng)效G-CSF(推薦級(jí)別：2A類(lèi))。(三)長(zhǎng)效G-CSF的預(yù)防用法用量1.PEG-rhG-CSF:PEG-rhG-CSF(或硫培注射。PEG-rhG-CSF固定劑量6mg或者按患者體重100μg/kg進(jìn)行個(gè)體化治療，僅需注射1次。拓培非格司亭在每周期化療結(jié)束后(48±12)h內(nèi)皮下注射，勿在14d到化療后24h內(nèi)注射。成人推薦使用劑量為皮下注射20mg,每個(gè)化療周期注射1次。一項(xiàng)前瞻性研究納入100例乳腺癌患者，在第1個(gè)化療周期后出現(xiàn)3～4和rhG-CSF組(對(duì)照組，n=50),主要終點(diǎn)是3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥和FN的平均恢復(fù)時(shí)間顯著縮短(3～4級(jí)，P<0.001;4級(jí)，P<0.001;FN,P=0.038),兩組FN的發(fā)生率無(wú)顯著的3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少和FN。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究持續(xù)時(shí)間[(5.47±0.38)d]、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間[(6.45±0.57)d]均短于rhG-CSF組[(8.63±0.57)d、(10.53±0.72)d],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),試驗(yàn)組和對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5%和30%(P<0.05),有效率分別為90%和60%(P<0.05)。目前在婦推薦意見(jiàn)3:婦科腫瘤放化療患者(不包括周療患者)治療性使用長(zhǎng)效G-CSF需滿足至少下述1項(xiàng)參考指征：(1)膿毒癥；(2)年齡>65歲；(3)ANC<1.0×109/L;(4)中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間預(yù)計(jì)>10d;(5)感染性肺炎或臨床上有記錄的其他感染；(6)侵襲性真菌感染；(7)住院期間發(fā)熱；(8)既往發(fā)生過(guò)FN。預(yù)防性使用長(zhǎng)效G-CSF而發(fā)生FN的患者，不推薦額外補(bǔ)充rhG-CSF,若預(yù)計(jì)ANC<0.5×109/L持續(xù)時(shí)間≥3d,考慮使用rhG-CSF進(jìn)行補(bǔ)救治療(推薦級(jí)別：2B類(lèi))。(五)長(zhǎng)效G-CSF的治療用法用量療后24h期間內(nèi)皮下給藥。PEG-rhG-CSF固定劑量6mg或者按患者體重100μg/kg進(jìn)行個(gè)體化治療，僅需注射1次。(六)長(zhǎng)效G-CSF對(duì)同步放化療期間中性粒細(xì)胞減少的預(yù)防和治療放療患者而言，同步放化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)率療后中性粒細(xì)胞及白細(xì)胞數(shù)減少而引起的骨髓抑一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估宮頸癌患者同步放化療期間預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF的有效性及安全性，該研究共納入162例患者，以1:1試驗(yàn)組預(yù)防性給予PEG-rhG-CSF應(yīng)用，對(duì)照組治療性使用rhG-CSF,結(jié)果表明，與rhG-CSF相比，試驗(yàn)組的3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)和白細(xì)胞減少發(fā)生率均顯著降低(中性粒細(xì)胞減少癥：白細(xì)胞減少癥：7.23%和48.10%),試驗(yàn)組在24～120h的中性粒細(xì)胞增殖率顯著高于對(duì)照組(均P<0.05);且試驗(yàn)組在第1化療周期時(shí)未出現(xiàn)FN,并且未使用抗生素，對(duì)照組FN的發(fā)生率為11