地芬尼多概述結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)地芬尼多的結(jié)構(gòu)式見圖1-1。圖1-1地芬尼多結(jié)構(gòu)式C21H27NO=309.2093CAS注冊號：3254-89-5化學(xué)名稱：[1,1-diphenyl-4-piperidine-1-butanol]，1,1-二苯基-4-哌啶-1-丁醇別名：眩暈停；二苯哌丁醇；戴芬逸多理化性質(zhì)：地芬尼多鹽酸鹽的性狀為白色粉末，熔點(diǎn)在217～222°C之間，熔融時分解，易溶于甲醇中，無臭[5]。藥理毒理地芬尼多是一類非吩噻嗪類抗眩暈藥和止吐劑，為H1受體拮抗劑，可以通過降低椎動脈血管緊張度，使腦部血流量增加，腦細(xì)胞興奮，達(dá)到抗眩暈的目的；可以通過調(diào)節(jié)前庭系統(tǒng)功能，減弱機(jī)體前庭所受的刺激；可以抑制大腦的嘔吐中樞，或者是作用于在延腦的催吐化學(xué)感受區(qū)，減弱機(jī)體嘔吐反應(yīng)；還可以抑制眼球震顫[5][6]。能夠很好的緩解對與內(nèi)耳前庭和迷路有關(guān)的眩暈和嘔吐癥狀[7]。長期以來，地芬尼多廣泛地被用作抗眩暈止吐藥，但其作用機(jī)理仍不清楚。一些研究人員研究了地芬尼多對組織或細(xì)胞的電生理作用。Hayakawa等[8]發(fā)現(xiàn)地芬尼多可能導(dǎo)致浦肯野纖維的動作電位振幅、持續(xù)時間降低和復(fù)極化。Leung等[9]使用電生理膜片鉗技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了地芬尼多對于神經(jīng)元細(xì)胞中的電壓門控鈉離子通道的阻斷作用，以此誘導(dǎo)大鼠的脊髓麻醉。作為一種鈉通道阻滯劑，地芬尼多可以通過阻斷電壓門控的鈉離子通道，從而產(chǎn)生局部麻醉的作用，也可以緩解神經(jīng)性疼痛[9,10]。Wei等[11]發(fā)現(xiàn)地芬尼多對心肌細(xì)胞電位幅度具有明顯的抑制作用，可能也與鈉離子通道的阻斷相關(guān)。Murakami等[7]研究了地芬尼多對電壓門控鈣通道和調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的α1-腎上腺素受體的作用，發(fā)現(xiàn)由地芬尼多引起的椎動脈血流量增加可能是由于其對α1-腎上腺素受體和電壓門控鈣通道的聯(lián)合阻斷作用介導(dǎo)的血管舒張引起的。此外，地芬尼多也存在一些外周抗毒蕈堿作用[12]，超劑量攝入可導(dǎo)致血壓的降低；地芬尼多的抗心律不齊活性，也可用于治療洋地黃引起的心律不齊[13][14]。地芬尼多的臨床不良反應(yīng)較少，多發(fā)生在連續(xù)服藥21天以上的患者，主要包括口干、胃不適，偶有嗜睡、心悸[1]。不良反應(yīng)多出現(xiàn)在給藥后30分鐘到1小時內(nèi)，但是反應(yīng)癥狀都比較輕，停止服藥后即會消失[15]。其他尚有復(fù)視、耳鳴、手足冷、藥疹、面部發(fā)燒、食欲不振、視物不清、蹣跚、胸悶、低血壓、精神錯亂、幻覺、迷失方向、困惑、躁動、頭暈、頭痛[16]。在臨床上，有關(guān)地芬尼多的中毒相對罕見，大多數(shù)情況是幼兒的意外誤食或成年人自殺[17]。驚厥和意識障礙為患者主要癥狀，由于口服后地芬尼多被快速吸收，因此短時間內(nèi)就會出現(xiàn)中毒表現(xiàn)，有報道超劑量攝入地芬尼多自殺后被及時發(fā)現(xiàn)并送醫(yī)搶救成功的病例，也有未及時發(fā)現(xiàn)中毒死亡的案例[18-22]。報道的中毒癥狀包括面部潮紅、發(fā)燒、躁動不安、精神錯亂、心動過速、呼吸困難、嗜睡、瞳孔散大、癲癇發(fā)作和昏迷，與阿托品引起的抗膽堿能綜合癥極為相似[16]。地芬尼多中毒患者多因呼吸功能和循環(huán)功能的衰竭而死亡[4]。地芬尼多中毒引起死亡的過程很復(fù)雜，需要進(jìn)一步探索。目前認(rèn)為地芬尼多中毒可能涉及到對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接刺激，血管的舒張，弱的抗組胺H1受體和抗毒蕈堿作用，其中抗膽堿活性可能是地芬尼多中毒死亡的主要毒性機(jī)制[16]。地芬尼多可能會阻止突觸傳遞，以保持中樞神經(jīng)系統(tǒng)高水平的膽堿酯酶[4]。過量服用時，由于多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)與乙酰膽堿遞質(zhì)在人體的動態(tài)平衡被打破，導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)的發(fā)生，臨床主要表現(xiàn)為肌張力過度增大，四肢抽搐等癥狀，也會引起低血壓及心律不齊[5,17]。作為H1受體拮抗劑，地芬尼多會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用和放松血管平滑肌的作用，超劑量攝入可引起心律失常，主要表現(xiàn)包括：QT間隔的延長，出現(xiàn)U波，T波的改變，室性早搏，傳導(dǎo)阻滯，室性心動過速和室顫[17]。超劑量攝入地芬尼多會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)先被抑制-再興奮-而后再被抑制的三相模式改變，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)不斷地受到H1受體拮抗作用和抗膽堿能作用，最終引發(fā)了抽搐、意識障礙、呼吸功能衰竭癥狀的出現(xiàn)[17]。此外，地芬尼多的奎尼丁樣作用也可能會引發(fā)心肌壞死，導(dǎo)致心律失常。體內(nèi)過程攝入地芬尼多最常見途徑是口服，其次是直腸和腸胃外給藥[23]?？诜蛰^快，吸收半衰期為0.56小時[1]，血漿峰值濃度通常出現(xiàn)在口服后1.5~3小時，直腸給藥后2小時，肌肉注射后0.5小時，消除半衰期約為4小時[24]。生物利用度91.5%[6]。據(jù)報道，治療劑量（口服50mg）下外周血中地芬尼多濃度為0.32±0.16μg/mL（單劑量）和0.36±0.18μg/L（多次劑量）[15]。地芬尼多是一種堿性、脂溶性藥物，吸收迅速，但分布緩慢，分布相半衰期3.16小時[1][4]。地芬尼多的代謝尚待進(jìn)一步研究。1972年，kaiser等在人類的尿液中，檢出了N-(4,4-二苯基-4-羥丁基)-δ-氨基戊酸，并指出這是地芬尼多的主要代謝產(chǎn)物[25]。在人類尿液中也可檢出地芬尼多原體，口服14C標(biāo)記的地芬尼多2~3天后在尿中被檢測到[25]。地芬尼多攝入后在人體內(nèi)如何分布暫未可知，還需要進(jìn)一步的探索。王聲祥等[26]報道了一例過量攝入鹽酸地芬尼多致死的案件，該死者胃部組織地芬尼多濃度＞肝組織＞心血＞尿液。因為口服是主要的中毒途徑，因此胃部濃度通常相對高于其他器官的濃度，心臟到胃的解剖距離短，因此，心臟血液中的濃度高于在股血中，Zhang等報道的案例顯示肝組織＞心血＞股靜脈血[4]。參考文獻(xiàn)王子健,張洪志.戴芬逸多的藥理和臨床[J].中國藥學(xué)雜志,1983(03):20-24.JPDechêne,RDesrosiers.Controlofpostoperativenauseaandvomiting:Acomparativestudyofdiphenidol(vontrol)anddimenhydrinate(Gravol).[J].CanadianAnaesthetists'Societyjournal,1968,15(4):369-377.姜銘章,閆新,王開軍.8例眩暈停中毒分析[J].刑事技術(shù),2002(06):48-49.ZhangL,MaJH,LiSX,etal.Fataldiphenidolpoisoning:acasereportandaretrospectivestudyof16cases[J].Forensicscience,medicine,andpathology,2015,11(4):570-576.吳芬,郭真君,曾媛,等.鹽酸地芬尼多的研究進(jìn)展[J].中國藥師,2019,22(07):1323-1328.賀美蓮.單硝酸異山梨酯，地芬尼多和鹽酸氨溴索的生物等效性研究[D].山東:山東大學(xué),2019.KMurakami,NInoue,CFuchikami,etal.Blockadeofvoltage-gatedcalciumchannelCav1.2andα1-adrenoceptorsincreasesvertebralarterybloodflowinducedbytheantivertigoagentdifenidol[J].Europeanjournalofpharmacology,2012,689(1-3):165-171.HHayakawa,WJMandel.Electrophysiologiceffectsofdiphenidolinisolatedcardiactissue[J].TheJournalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics,1973,185(3):447-456.YMLeung,BTWu,YCChen,etal.Diphenidolinhibitedsodiumcurrentsandproducedspinalanesthesia[J].Neuropharmacology,2010,58(7):1147-1152.YWChen,JITzeng,KSLiu,etal.SystemicdiphenidolreducesneuropathicallodyniaandTNF-alphaoverexpressioninratsafterchronicconstrictioninjury[J].Neuroscienceletters,2013,552:62-65.WeiXW,QinCL,GuCL,etal.Anovelbionicinvitrobioelectronictonguebasedoncardiomyocytesandmicroelectrodearrayforbitterandumamidetection[J].Biosensors&bioelectronics,2019,145:111673.LVaroli,PAngeli,MBuccioni,etal.Synthesisandpharmacologicalprofileofaseriesof1-substituted-2-carbonylderivativesofDiphenidol:novelM4muscarinicreceptorantagonists[J].Medicinalchemistry(Shariqah(UnitedArabEmirates)),2008,4(2):121-128.WJMandel,HHayakawa,JKVyden,etal.Diphenidol:anewagentforthetreatmentofdigitalis-inducedarrhythmias[J].Electrophysiologicandhemodynamicstudies.TheAmericanjournalofcardiology,1972,30(1):67-73.AJWasserman,JHHorgan,Zul-Hassan,etal.Diphenidoltreatmentofarrhythmias.Chest,1975,67(4):422-424.王健康,董曉莉,喬建忠,等.地芬尼多在健康人體內(nèi)藥動學(xué)研究[J].中國藥學(xué)雜志,2