(19)國家知識產權局(12)發(fā)明專利2088號6幢4層(72)發(fā)明人吳江張偉高昂韓騰飛周寶萍張碟CO7C403/14(2006.01)審查員林子婷一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制本發(fā)明提供了一種基于視黃酸合成其衍生21.一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制備方法，其特征在于：以視黃酸為原料，與N配位硅酸反應生成硅酸配合物中間體后，經鈀催化生成視黃醛；其中，整個反應過程均在不高于40℃的溫度下進行；硅酸配合物中間體經鈀催化生成視黃醛的反應過程中還需添加膦配體；所述N配位硅酸選自如下結構所示的化合物：所述鈀催化選自醋酸鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈀、二氯化鈀；所述膦配體選自：o2.如權利要求1所述的一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制備方法，其特征在于：視黃酸與N配位硅酸的反應在不高于10℃的條件下進行。3.如權利要求1所述的一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制備方法，其特征在于：硅酸配合物中間體經鈀催化生成視黃醛的反應在不低于10℃的條件下進行。3技術領域[0001]本發(fā)明涉及化妝品領域，具體地，涉及一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制備方法。背景技術[0002]抗衰老一直是護膚品生產商研究的熱點課題，迄今為止市場上普遍認為衰老的機變皮膚結構的果酸之外，就是有多個學術研究認可的維生素A(類視黃醇)最為有效。[0003]類視黃醇是維生素A家族中的有機小分子油性化合物，包括VA醇(視黃醇),VA醛(視黃醛),視黃醇乙酸酯(RetinylAcetate)和視黃醇棕櫚酸酯(RetinylβAlmitate)等在內的視黃醇的衍生物，亦有羥基頻那酮視黃酸酯(HPR)等新型類視黃醇。簡單來說，最終這些類視黃醇都是通過體內的酶代謝形成視黃酸(RetinoicAcid)從而發(fā)揮作用的。在體內，胞分裂和分化，達到刺激角質形成細胞增殖、促進表皮層角化細胞代謝剝脫、減少真皮層膠原蛋白的降解、刺激成纖維細胞產生更多的膠原和透明質酸等效果。然而，視黃醛的制備工藝并不理想。[0004]具體來說，早在1987年，R.J.P.Corriu,G.F.Lanneau,M.Per了使用硅氫化合物一鍋法從羧酸制備相應的醛。然而該反應需要很高的溫度，至少需要110℃以上(TetrahedronLetters,Vol.28,No.34,pp3941-3944,1987)。然而對于視黃類化合物來講，110℃的高溫足矣使其完全變質，所以該方法并不能應用于視黃醛的制備。[0005]在2015年，TetsuakiFujihara等人報道了鈀催化的從羧酸酐到相應的醛的反應(Tetrahedron71(2015)4570-4574)。該反應報道的機理中可能是通過與Corriu論文里所述一樣的中間體過程。然而該反應的反應溫度仍然較高達到50度，仍然不適應視黃類化合物的生產。[0006]此外，業(yè)內還曾提出在C13化合物B-芷香酮的側鏈上進行，增加碳原子數的反應的方法(例如Bu.Soc.Chim.Fr.132,696(1995)),以及在C10化合物檸檬醛的側鏈上進行增加碳原子數的反應的方法(ChemLett.1201(1975))。但是這些方法所需要的原料β-芷香酮和檸檬醛在市場上是非常昂貴的，且需要多個步驟來制備。因此，這些方法在工業(yè)生產上常常不令人滿意。[0007]綜上所述，現(xiàn)階段大規(guī)模生產視黃醛仍然存在很多技術短板，需要進一步研發(fā)。發(fā)明內容[0008]本發(fā)明旨在克服上述缺陷，著眼于視黃類化合物對溫度不穩(wěn)定的問題，提出了一種反應溫度低，且能基于相對不昂貴的原料，并能一鍋法通過現(xiàn)場生成中間體并對中間體進行后續(xù)反應，從而得到視黃醛的方案。[0009]本發(fā)明提供的一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制備方法：以視黃酸為原4料，與N配位硅酸反應生成硅酸配合物中間體后，經鈀催化生成視黃醛；[0010]其中，整個反應過程均在不高于40℃的溫度下進行。[0011]上述的N配位硅酸選自如下結構所示的化合物：[0013]在上述一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制備方法中，還具有這樣的特點：即、視黃酸與N配位硅酸的反應在不高于10℃的條件下進行。[0014]在上述一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制備方法中，還具有這樣的特點：即、硅酸配合物中間體為如下結構所示的化合物：Ar為芳基。[0016]在上述一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制備方法中，還具有這樣的特點：即、硅酸配合物中間體經鈀催化生成視黃醛的反應在不低于10℃的條件下進行。[0017]在上述一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制備方法中，還具有這樣的特點：即、硅酸配合物中間體經鈀催化生成視黃醛的反應過程中還需添加膦配體。[0018]在上述一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制備方法中，還具有這樣的特點：5[0020]此外，本發(fā)明還提供了一種視黃酸硅酸配合物中間體，具有這樣的特點：即、為如下結構所示的化合物：Ar為芳基。[0022]其由視黃酸與N配位硅酸反應生成；附圖說明[0025]圖1、本實施例1提供[0026]圖2、本實施例1提供的視具體實施方式[0028]本發(fā)明能夠實施多種變更且能夠具有各種實施例，因而要在附圖中例示各特定實施例并對其進行說明。但這并不是要將本發(fā)明限定在特定的實施方式，而應當理解為包括落入本發(fā)明的思想以及技術范圍的所有變更、等同物乃至替代物。[0029]本實施例提供了視黃醛和VA硅酸配合物中間體的制備方法，在不高于10℃的條件下以視黃酸為原料，與N配位硅酸反應(視黃酸：N配位硅酸=1:1-1.5)生成VA硅酸配合物中間體，其后，該VA硅酸配合物中間體在不低于10℃、不高于40℃的溫度下，經鈀催化劑的摩爾比為10-30:1)催化生成視黃醛。[0030]上述的N配位硅酸選自如下結構所示的化合物：6[0032]優(yōu)選自如下結構所示的化合物：[0034]在制備視黃醛的過程中，硅酸配合物中間體經鈀催化生成視黃醛的反應過程中還需添加膦配體(視黃酸與膦配體的摩爾比為10-30:1),膦配體可選自：[0035],R選自環(huán)烷基、芳基。該環(huán)烷基一般為碳原子數不大于10的有取代基或無取代基的環(huán)烷基、芳基一般為取代或非取代的苯基、荼基、蒽基等；上述的環(huán)烷基或芳基上的取代基可以為烷基、烷氧基等基團。[0036]優(yōu)選自如下結構所示的化合物：7[0043]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol),Si-H物種A323.4mg(1.1mmol),四氫呋喃30mL。0攝氏度，氮氣保護下攪拌30分鐘。之后加入醋酸鈀11.23醛236mg,收率83%,純度98.1%。15.1,11.5Hz,1H),6.34(dd,J=15.7,11.1Hz,2H),6.21-6.11(m,2H),5.96(d,J=8.2Hz,1H),2.32(d,J=1.1Hz,3H),(m,2H),1.55(s,1H),1.50-1.42(m,2H),1.02(s,6H)。134.48,132.45,130.39,129.63,129.37,128.93,[0047]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol),Si-H物種B304.7mg(1.1mmol),四氫呋喃30mL。0攝氏度，氮氣保護下攪拌30分鐘。之后加入醋酸鈀11.23醛127mg,收率45%,純度91.4%。[0049]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol),Si-H物種C289.2mg(1.1mmol),四氫呋喃30mL。0攝氏度，氮氣保護下攪拌30分鐘。之后加入醋酸鈀11.238醛148mg,收率52%,純度90.1%。[0051]在100mL圓底燒瓶中加入攪(1.1mmol),四氫呋喃30mL。0攝氏度，氮氣保護下攪拌30分鐘。之后加入醋酸鈀11.23[0053]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg((1.1mmol),四氫呋喃30mL。0攝氏度，氮氣保護下攪拌30分鐘。之后加入醋酸鈀11.23[0055]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg((1.1mmol),四氫呋喃30mL。0攝氏度，氮氣保護下攪拌30分鐘。之后加入醋酸鈀11.23[0057]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(酮)鈀28.3mg(5%mol),磷配體A38.81mg(6%mol)。于20攝氏度，氮氣氛圍下攪拌12小[0059]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg([0061]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol),Si-H物(1.1mmol),四氫呋喃30mL。0攝氏度，氮氣保護下攪拌30分鐘。之后加入醋酸鈀11.239[0063]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol(1.1mmol),四氫呋喃30mL。0攝氏度，氮氣保護下攪拌30分鐘。之后加入醋酸鈀11.23醛96mg,收率34%,純度51.4%。[0065]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol),Si-H物種A323.4mg(1.1mmol),四氫呋喃30mL。0攝氏度，氮氣保護下攪拌30分鐘。之后加入醋酸鈀11.23[0067]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol),Si-H物種A323.4mg收率30%,純度52.9%。[0069]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol),Si-H物種A(1.1mmol),二氯甲烷30mL。0攝氏度，氮氣保護下攪拌30分鐘。之后加入醋酸鈀11.23酸乙酯50mL,分層后得到上層乙酸乙酯相。低溫旋干后進行柱層析分離，得到視黃醛186mg,收率65%,純度96.2%。[0073]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol測未發(fā)現(xiàn)明顯產物視黃醛，但呈現(xiàn)未知副產物(視黃醛位置附近出現(xiàn)多條深淺不一的色帶)。繼續(xù)升溫至80℃繼續(xù)反應30min,HPLC檢測未發(fā)現(xiàn)產物視黃醛，出現(xiàn)多種未知的副產[0074]實施例16:(不添加Si-H物種)應1小時，疑似存在痕量的產物，但出現(xiàn)了大量未知副產物。繼續(xù)升溫至100℃繼續(xù)反應30min,視黃醛疑似消失，出現(xiàn)多種未知的副產物，推測為溫度過高導致的原料或產物分解。[0076]以上雖然以實施例為中心進行了說明，但這只是例示而已，并不限定本發(fā)明，本領域普通技術人員清楚，在不逸出本實施例的本質特性的范圍內能夠進行以上并未例示的各種變形和應用。例如，實施例中所具體示出的各構成要素能夠經變形而實施。而且，與這種變形和應用相關的各種不同點應當解釋為包括在所附的權利要求書中所規(guī)定的本發(fā)明的范圍。1/3頁8編黑的雪鸮高滿需二鴻單與8制朗蘭88=第28需需出等與等等將8編黑的雪鸮高滿需二鴻單與8