康替唑胺治療結(jié)核病專家共識(shí)輯委員會(huì)和中國防癆協(xié)會(huì)共同組織全國相關(guān)領(lǐng)域的專家進(jìn)行了深入現(xiàn)有的抗結(jié)核治療指南共識(shí)中缺乏關(guān)于康替唑胺抗結(jié)核治療的適應(yīng)tuberculosis,MDR/RR-TB)的治療成功率有所提升，但仍僅為68%,合治療方案；其中，噁唑烷酮類藥物在耐藥結(jié)核病(D已被世界衛(wèi)生組織《結(jié)核病綜合指南：耐藥結(jié)核病治療2022年更新南也將利奈唑胺列為長療程方案A組藥物。然而，長期應(yīng)用利奈唑胺仍存在顯著的安全性和耐受性問題。研究顯示，利奈唑胺是BPaL(M)方案中導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良事件及進(jìn)行藥物調(diào)整的主要原因；在所有長療程方案A~C組藥物中，利奈唑胺的藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高。這些不良事件主要包括貧血、周圍神經(jīng)病變、視神經(jīng)病變、血小板減少、乳酸中毒等。盡管降低利奈唑胺劑量可以減少骨髓抑制的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的影響并不顯著。因此，迫切需要尋找替代療法以提高臨床治療的安全性與耐受性?？堤孢虬肥俏覈灾餮邪l(fā)的新一代噁唑烷酮類藥物，已被批準(zhǔn)用于治療由金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌和停乳鏈球菌或咽峽炎鏈球菌等細(xì)菌引起的復(fù)雜性皮膚和軟組織感染。隨著康替唑胺在結(jié)核病治療臨床探索性應(yīng)用的日益廣泛及臨床研究的不斷拓展，臨床醫(yī)生對(duì)其臨床應(yīng)用的指南或規(guī)范需求愈發(fā)迫切。為解決實(shí)際工作中的問題和困惑，《中國防癆雜志》編輯委員會(huì)和中國防癆協(xié)會(huì)組織全國相關(guān)領(lǐng)域的專家進(jìn)行了深入研討，并制定了《康替唑胺治療結(jié)核病專家共識(shí)》,期望本共識(shí)能為國內(nèi)同行提供有益參考，共同推動(dòng)康替唑胺在臨床實(shí)踐中的合理應(yīng)用。本共識(shí)采用世界衛(wèi)生組織推薦分級(jí)的評(píng)估、制定與評(píng)價(jià)(gradesofrecommendationsassessment,developmentevaluation,GRADE)方法，對(duì)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量和證據(jù)推薦強(qiáng)度進(jìn)行GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)定義如下：(1)高質(zhì)量(A):真實(shí)值接近估計(jì)值，未來研究基本不可能改變?cè)u(píng)價(jià)結(jié)果的可信度；(2)中等質(zhì)量(B):對(duì)估計(jì)值有中等程度的確信度，真實(shí)值可能接近估計(jì)值，未來研究有可能改變現(xiàn)有評(píng)價(jià)結(jié)果的可信度；(3)低質(zhì)量(C):對(duì)估計(jì)值的確信度有限，真實(shí)值很可能與估計(jì)值不同，未來研究很可能改變現(xiàn)有評(píng)估的可信度；(4)極低質(zhì)量(D):對(duì)估計(jì)值基本不能確信，真實(shí)值很可能與估計(jì)值完全不同。GRADE證據(jù)推薦強(qiáng)度分級(jí)定義如下：(1)強(qiáng)烈推薦(1級(jí)):指確信干預(yù)措施利大于弊或者弊大于利，前者為支持某項(xiàng)干預(yù)措施的強(qiáng)推薦，后者為反對(duì)使用某項(xiàng)干預(yù)措施的強(qiáng)推薦；(2)有條件推薦(2級(jí)):指利弊不確定或利弊相當(dāng)，包括支持使用某項(xiàng)干預(yù)措施的弱推薦、反對(duì)使用某項(xiàng)干預(yù)措施的弱推薦?？堤孢虬犯攀鲆弧⒒瘜W(xué)結(jié)構(gòu)及抗結(jié)核分枝桿菌機(jī)制康替唑胺為一種全合成的新型噁唑烷酮類抗菌藥，化學(xué)名稱為：(S)-5-(異噁唑-3-氨基)-3-{2,3,5-三氯-4-[4-二氫吡啶-1(2H)-基]苯基}-噁唑烷-2-酮，分子式為C??H??F?N?O?,相對(duì)分子質(zhì)量為408.33?？堤孢虬返目咕鷻C(jī)制與其他噁唑烷酮類抗菌藥物相似，通過與細(xì)菌50S核糖體亞基的23S核糖體RNA(rRNA)競爭性結(jié)合，干擾蛋白質(zhì)合成，從而抑制細(xì)菌生長。然而，由于人類線粒體中的rRNA與細(xì)菌的23SrRNA具有顯著同源性，這類針對(duì)細(xì)菌23SrRNA的藥物可能會(huì)對(duì)人類線粒體產(chǎn)生影響，從而增加骨髓抑制、外周神經(jīng)和視神經(jīng)病變風(fēng)環(huán)絲氨酸(cycloserine,Cs)及氯法齊明(clofazimine,Cfz)。值得一在細(xì)胞內(nèi)生長，在24h時(shí)1×MIC即可展現(xiàn)出明顯的胞內(nèi)抗菌活在感染結(jié)核分枝桿菌的BALB/c小鼠模型中，康替唑胺100mg/kg(1療組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)BALB/c小鼠模型實(shí)驗(yàn)顯達(dá)喹啉+普托馬尼+康替唑胺組小鼠肺部結(jié)核分枝桿菌平均菌落形成單位最低，提示其與貝達(dá)喹啉等藥物聯(lián)用可能組成較好抗結(jié)核活性的有效治療方案。三、藥代動(dòng)力學(xué)康替唑胺隨餐口服，800mg/次、1次/12h,穩(wěn)態(tài)后，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(Tmax)約為2.5h。由于食物可促進(jìn)康替唑胺的吸收，因此，建議康替唑胺應(yīng)隨餐或進(jìn)餐后30min內(nèi)口服。康替唑胺與人血漿蛋白結(jié)合率約為90%,無濃度依賴性。口服給藥后，康替唑胺在健康受試者體內(nèi)分布廣泛，平均表觀分布容積約為0.61L/kg?？堤孢虬放R床前藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，康替唑胺口服給藥吸收后，藥物主要分布在消化道、肺和腎等。在人體內(nèi)，約95%的康替唑胺由黃素單加氧化剩余不足5%的原形藥物經(jīng)尿和糞便排泄。由于尚未見通過該代謝機(jī)制代謝或抑制/誘導(dǎo)FM05活性的其他已上市藥物，因此，康替唑胺發(fā)生藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)低。老年患者、輕中度肝功能不全或輕度腎功能不全患者的康替唑胺體內(nèi)暴露量(以血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC計(jì)算)與健康受試者相似，因此無需調(diào)整劑量。對(duì)于中重度腎功能不全患者，因康替唑胺原形藥物經(jīng)尿的累積排泄量不足給藥量的2%,預(yù)測不同程度的腎功能損傷患者均可獲得相似的康替唑胺血漿暴露量，因此，無需調(diào)整劑量?？堤孢虬分委熃Y(jié)核病的臨床實(shí)踐進(jìn)展及臨床適應(yīng)證一、早期殺菌活性(earlybactericidalactivity,EBA)兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),康替唑胺組的0~14d痰培養(yǎng)報(bào)好的EBA。一項(xiàng)回顧性研究納入因利奈唑胺(600mg,1次/d或2次/d)治療不耐受而接受含康替唑胺抗結(jié)核方案的患者25例，其中68%(17/25)的患者被診斷為RR-TB或MDR-TB。這些患者共報(bào)告了30例次不良事件(adverseevent,AE),約26.7%(8/30)的AE嚴(yán)重程度為3級(jí)(嚴(yán)重)。在轉(zhuǎn)向使用含康替唑胺(400~800mg,1次/12h)的抗結(jié)核治療方案至少1個(gè)月后，所有患者均觀察到臨床改善，84%的患者的痰菌涂片唑胺可能作為在出現(xiàn)利奈唑胺不良反應(yīng)后替換利奈唑胺與其他抗結(jié)的全新口服方案(貝達(dá)喹啉、德拉馬尼、康替唑胺)治療1例準(zhǔn)廣泛耐藥肺結(jié)核的病例?；颊叻?周后檢測顯示，康替唑胺血藥濃度水平較高(40.0μg/ml)。在抗結(jié)核治療1個(gè)月后痰菌陰轉(zhuǎn)且持續(xù)陰性，胸部CT檢查示病灶明顯縮??；患者根據(jù)我國指南停藥后3個(gè)月復(fù)查痰Wang和Ma報(bào)告應(yīng)用康替唑胺治療3例特殊臨床情況的結(jié)核病患者(病例1為結(jié)核病合并骨髓抑制綜合征，病例2為耐藥結(jié)核病合并肝硬化、貧血，病例3為耐藥結(jié)核病合并肝移植，利奈唑胺治療后出現(xiàn)嚴(yán)重貧血),經(jīng)康替唑胺(200~400mg,1次/12h)治療后，3例患者癥狀明顯改善，未見不良反應(yīng)。Li等報(bào)告1例急性淋巴細(xì)胞白血病患者(在異基因造血干細(xì)胞移植后罹患肺結(jié)核),在使用含利奈唑胺(600mg,1次/12h)方案治療過程中，患者出現(xiàn)牙齦出血和血小板減少等不良反應(yīng)，后替換康替唑胺(800mg,1次/12h)治療7個(gè)多月，未出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)和周圍神經(jīng)病變癥狀。Fu等報(bào)道了1例既往有慢性乙型肝炎、感染HIV且未經(jīng)治療的50歲男性患者，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查限，限于個(gè)案報(bào)告。Guo等嘗試在1例診斷為結(jié)核性腦膜腦炎的32胺(800mg,1次/12h)治療，患者在接受轉(zhuǎn)。在開始服用康替唑胺治療后的第7周和第11周(服藥后7h),9.64mg/L、0.54mg/L和9.36mg/L、1.15mg/L,CSF與血清的濃度比分別為0.056和0.123。CSF中檢測到的康替唑胺濃度高于其對(duì)Xu等報(bào)告了1例69歲女性使用康替唑胺成功治療利奈唑胺(600mg,1次/d)不耐受的結(jié)核性腦膜炎患者，改用康替唑胺(400mg,1次/12h)治療近8個(gè)月后，患者的腦膜炎癥狀、指標(biāo)及利奈唑胺相關(guān)不良反案報(bào)告。Kang等[26]報(bào)告了1例康替唑胺治療結(jié)核性胸膜炎的87歲血小板減少，之后治療方案改為康替唑胺(400mg,1次/12h)聯(lián)合Cs,血小板恢復(fù)正常，持續(xù)治療結(jié)核性胸膜炎4周，展現(xiàn)出良好的安等報(bào)告1例患有慢性移植腎功能障礙合并肺結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎和結(jié)腔積液3個(gè)月后消失，且治療期間無不良反應(yīng)發(fā)生?？堤孢虬分委煼瓮扑]意見1:推薦康替唑胺作為成人結(jié)核病，尤其是耐藥結(jié)核病(MDR/RR-TB、準(zhǔn)廣泛耐藥結(jié)核病、廣泛耐藥結(jié)核病),包括肺結(jié)核及肺外結(jié)核等初始治療方案不能組成有效和足夠的抗結(jié)核治療方案的推薦意見2:對(duì)于使用利奈唑胺可能導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率升高情推薦意見3:當(dāng)患者原治療方案加用/換用利奈唑胺抗結(jié)核治療目前已發(fā)表的含康替唑胺抗結(jié)核治療方案治療老年肺結(jié)核的病例報(bào)告均顯示患者臨床癥狀改善，未發(fā)現(xiàn)與康替唑胺相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。雖然在抗結(jié)核治療領(lǐng)域老年患者應(yīng)用康替唑胺的臨床報(bào)告較少，但一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，康替唑胺與利奈唑胺治療70歲以上重癥院內(nèi)獲得性肺炎老年患者的臨床療效相當(dāng)，但康替唑胺引起的血小板下降發(fā)生率明顯低于利奈唑胺。上述證據(jù)提示，康替唑胺治療老年肺結(jié)核患者可能安全有效。Shi等報(bào)告了1例患有結(jié)核性胸膜炎合并紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥的4歲男性患兒，曾因利奈唑胺治療其他感染而出現(xiàn)過嚴(yán)重骨髓抑制病史。使用含康替唑胺(200mg,1次/12h)抗結(jié)核方案治療超過1年，患兒病情好轉(zhuǎn)，肝腎功能保持正常，未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。該結(jié)果提示，在兒童患者中，長期使用康替唑胺治療結(jié)核病推薦意見4:基于現(xiàn)有老年患者的抗結(jié)核個(gè)案報(bào)告及康替唑胺I~Ⅲ期臨床研究和上市后在老年人群中使用的安全性數(shù)據(jù)，推薦康替唑胺可用于老年結(jié)核病患者的抗結(jié)核治療(1C)。推薦意見5:康替唑胺尚未完成在兒童患者(18歲以下)中進(jìn)行臨床有效性與安全性評(píng)價(jià)，僅有相關(guān)病例報(bào)道，故臨床醫(yī)生在考慮應(yīng)用康替唑胺組成抗結(jié)核治療方案時(shí)，需根據(jù)患兒實(shí)際情況，預(yù)判獲益與風(fēng)險(xiǎn)后謹(jǐn)慎考慮使用(1A)?？堤孢虬房菇Y(jié)核治療的劑量與療程康替唑胺治療革蘭陽性菌的推薦劑量為隨餐或餐后30min內(nèi)給藥800mg(1次/12h),但治療肺結(jié)核的劑量和療程尚無統(tǒng)一意見。似，且康替唑胺的安全性及耐受性良好。亦有部分病例報(bào)告用400mg(1次/12h)的劑量，也顯示了較好的抗結(jié)核效果和有關(guān)康替唑胺抗結(jié)核治療劑量推薦還有待臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究和驗(yàn)的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)特性，建議康替唑胺的劑量、用法及化療方案推薦意見6:康替唑胺用于成人患者推薦劑量為：800mg,1次不良反應(yīng)、肝腎功能或其他不良反應(yīng)等影響的情況下，可考慮400mg(1次/12h)的調(diào)整后用藥劑量(2C)。推薦意見7:基于現(xiàn)有證據(jù)，年齡對(duì)康替唑胺藥代動(dòng)力學(xué)無明顯劑量為：800mg,1次/12h,隨餐或進(jìn)餐后30min內(nèi)口服(1B)。推薦意見8:基于有限的證據(jù)，康替唑胺在兒童患者應(yīng)用時(shí)，其劑量應(yīng)根據(jù)體質(zhì)量換算。各年齡體質(zhì)量推薦劑量參考如下：(1)體質(zhì)量≥50kg,12周歲≤年齡<18周歲：給予800mg,1次/12h;(2)35kg≤體質(zhì)量<50kg,6周歲≤年齡<18周歲：給予600mg,1次/12h;(3)20kg≤體質(zhì)量<35kg,6周歲≤年齡<12周歲：給予400mg,1推薦意見9:輕至中度肝功能不全、腎功能不全患者無需調(diào)整康推薦意見10:在結(jié)核病治療中，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者治療中的實(shí)際情況(合并癥、不良反應(yīng)、藥物相互作用等),調(diào)整康替唑胺用藥胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹部不適)和生化檢查異常(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)如治療過程中出現(xiàn)較重的胃腸道反應(yīng)，可考慮暫停用藥。偶見的不良耳鳴、鼻前庭炎等。目前僅有康替唑胺連續(xù)28d應(yīng)用的臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)，個(gè)案報(bào)道最長應(yīng)用時(shí)間為9個(gè)月?？堤孢虬泛屠芜虬废嚓P(guān)不良反應(yīng)對(duì)比見表1。血小板減少圍神經(jīng)問診和檢測常見不良事件為惡心嘔吐、腹痛腹瀉，部分胃腸道反應(yīng)大部分為輕度至中度，且大多呈一過性推薦意見11:康替唑胺抗結(jié)核治療療程尚不明確，長期使用安監(jiān)測不良反應(yīng)(1B)。推薦意見12:康替唑胺常見不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、尿酸升高，少見心律失常、骨髓抑制和周圍神經(jīng)炎等；胃腸道反應(yīng)大部分為輕度到中度，大多呈一過性，大部分無需藥物治療，可自行恢復(fù)(1A)?？堤孢虬放R床應(yīng)用注意事項(xiàng)1.用藥前需告知患者康替唑胺的不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)。2.禁忌證：康替唑胺禁用于已知對(duì)康替唑胺或其他噁唑烷酮類藥物或康替唑胺片其他成分過敏的患者。3.在制定含康替唑胺抗結(jié)核治療方案時(shí)，應(yīng)由專家組討論，聯(lián)合應(yīng)用其他抗結(jié)核藥組成方案。4.康替唑胺用于抗結(jié)核治療時(shí)，用藥應(yīng)當(dāng)在結(jié)核病?？漆t(yī)生指導(dǎo)5.雖然在已完成的臨床試驗(yàn)中，接受康替唑胺片治療的受試者未出現(xiàn)骨髓抑制或發(fā)生骨髓抑制的趨勢(shì)，但考慮到已上市的其他噁唑烷酮類藥物發(fā)生骨髓抑制和周圍神經(jīng)病變不良反應(yīng)，建議接受康替唑胺片治療超過28d時(shí)，應(yīng)關(guān)注全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化和是否發(fā)生周圍神經(jīng)病變。6.盡管在已完