(19)國家知識產(chǎn)權(quán)局(10)申請公布號CN120208923A(21)申請?zhí)?02510371145.0(22)申請日2021.05.17(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)63/026,6372020.05.18US63/052,6992020.07.16US(62)分案原申請數(shù)據(jù)202180035091.02021.(71)申請人諾華股份有限公司(74)專利代理機(jī)構(gòu)北京市金杜律師事務(wù)所專利代理師邰紅鄭永勝A61K31/454(2006.01)A61P11/00(2006.01)A61P11/06(2006.01)A61P13/00(2006.01)A61P17/06(2006.01)A61P19/02(2006.01)A61P21/04(2006.01)A61P25/16(2006.01)A61P25/28(2006.01)A61P27/02(2006.01)A61P3/04(2006.01)A61P31/00(2006.01)A61P33/00(2006.01)A61P37/02(2006.01)A61P37/06(2006.01)A61P37/08(2006.01)A61P9/00(2006.01)A61P9/10(2006.01)權(quán)利要求書6頁說明書32頁附圖5頁(54)發(fā)明名稱LNP023的結(jié)晶形式(57)摘要式及其制備工藝。此外，本文描述了包含LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶水合物形式和至少一種藥學(xué)上可21.式(A)的化合物的結(jié)晶一水合物形式，其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,?輻射測量時，具有粉末X射線衍射圖，所述粉末X射線衍射圖包含在2-0角為(4.6±0.2)°、(9.2±0.2)°和(19.1±0.2)°處的峰。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶一水合物形式，其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Kα?,2輻射測量時，具有粉末X射線衍射圖，所述粉末X射線衍射圖包含在2-0角為(6.8±0.2)°或(24.6±0.2)°處的一個或兩個峰。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶一水合物形式，其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Kα?,2輻射測量時，具有粉末X射線衍射圖，所述粉末X射(20.7±0.2)°、(21.3±0.2)°、(22.2±0.2)°、(24.0±0.2)°、(24.6±0.2)°和(28.0±0.2)°處的至少五個峰。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的結(jié)晶一水合物形式，其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Kα?,2輻射測量時，具有粉末X射線衍射圖，所述粉末X射線衍射圖包含在2-0角為(4.6±0.2)°、(6.8±0.2)°、(9.2±0.2)°、(19.1±0.2)°和(24.6±5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，具有粉末X射線衍射圖，所述粉末X射線衍射圖包含在2-0角為(4.6±0.2)°、(6.8±0.2)°、(9.2±0.2)°、(12.2±0.2)°、(19.1±0.2)°和(24.6±0.2)°處的一個或兩個峰以及選自(10.0±0.2)°、(12.6±±0.2)°、(24.0±0.2)°和(28.0±0.2)°的至少一個另外的峰。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，具有粉末X射線衍射圖，所述粉末X射線衍射圖包含在2-θ角為(4.6±0.2)°、(6.8±0.2)°、(9.2±0.2)°、(12.2±7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，具有粉末X射線衍射圖，所述粉末X射線衍射圖包含在2-0角為(4.6±0.2)°、(6.8±0.2)°、(9.2±0.2)°、(12.2±38.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，具有粉末X射線衍射圖，所述粉末X射線衍射圖包含在2-0角為(4.6±0.2)°、(6.8±0.2)°、(9.2±0.2)°、(12.2±9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，具有粉末X射線衍射圖，所述粉末X射線衍射圖包含在2-0角為(4.6±0.2)°、(6.8±0.2)°、(9.2±0.2)°、(10.0±10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Kα?,2輻射測量時，具有粉末X射線衍射圖，11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Kα?,2輻射測量時，具有粉末X射線衍射圖，12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Kα?,2輻射測量時，具有粉末X射線衍射圖，13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Kα?,2輻射測量時，具有粉末X射線衍射圖，14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Kα?,2輻射測量時，具有粉末X射線衍射圖，15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Kα?,2輻射測量時，具有粉末X射線衍射圖，416.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有傅里葉變換紅外光譜，所述傅里葉變換紅外光譜包含在波數(shù)為(3452±2)cm?1、(2875±2)cm?1、(1692±2)cm?1、(1439±2)cm?1和(124317.根據(jù)權(quán)利要求16所述的結(jié)晶一水合物形式，其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有傅里葉變換紅外光譜，所述傅里葉變換紅外光譜包含在波數(shù)為(3452±4)cm?1、(3274±4)cm?1、(2933±4)cm?1、(2875±4)cm?1、(2732±4)cm?1、18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其特征在于當(dāng)以10K/min的加熱速率測量時，具有差示掃描量熱法曲線，所述差示掃描量熱法曲線包含在35℃至170℃范圍內(nèi)的吸熱事件。19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其特征在于當(dāng)以20K/min的速率從30℃加熱到300℃時，具有熱重量分析曲線，所述熱重量分析曲線顯示出在200℃至220℃的溫度下，基于所述結(jié)晶水合物形式的重量，不超過4.5w-%的質(zhì)量損失。20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其特征在于當(dāng)在0至95%范圍內(nèi)的相對濕度下并且在(25±1.0)℃的溫度下、用動態(tài)蒸氣吸附法測量時，顯示出基于0%RH下的所述結(jié)晶水合物形式的重量，不超過4.5w-%的質(zhì)量變化。21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其具有在形狀上基本等分的晶體習(xí)性。22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其具有在性狀上為柱狀的晶體習(xí)性。23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其中式(A)的化合物的結(jié)晶一水合物形式具有基于化合物的重量大于90w-%,和99w-%,并且還包括等于約100w-%的LNP023鹽酸鹽的特定固體形式的純度。24.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其中結(jié)晶一水合物形式的等分形狀顆粒具有高于約0.4、高于約0.45、約0.4至約0.7或約0.45至0.6的長寬比(a50)。25.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其中結(jié)晶一水合物形式的26.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其中結(jié)晶一水合物形式的27.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其中結(jié)晶一水合物形式的28.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其中結(jié)晶一水合物形式的等分形狀顆粒具有小于約0.8g/ml、小于約0.7g/ml、約0.4至約0.7g/ml、約0.50至約0.65g/5ml、或約0.55至約0.60g/ml的壓實(15kPa)體積密度。29.一種組合物，其包含前述權(quán)利要求中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式，其中所述組合物包含基于所述組合物的重量至多20重量%的權(quán)利要求1至28中任一項的結(jié)晶一水合物之外的物理形式的式(A)化合物。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述組合物包含基于所述組合物的重量至多10重量%的權(quán)利要求1至28中任一項的結(jié)晶一水合物之外的物理形式的式(A)化合物。31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述組合物包含基于所述組合物的重量至多5重量%的權(quán)利要求1至28中任一項的結(jié)晶一水合物之外的物理形式的式(A)化合物。32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述組合物包含基于所述組合物的重量至多2重量%的權(quán)利要求1至28中任一項的結(jié)晶一水合物之外的物理形式的式(A)化合物。33.根據(jù)權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述組合物包含基于所述組合物的重量至多1重量%的權(quán)利要求1至28中任一項的結(jié)晶一水合物之外的物理形式的式(A)化合物。34.根據(jù)權(quán)利要求29至33中任一項所述的組合物，其中所述式(A)化合物的其他物理形式特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，具有粉末X射線衍射圖，所述粉末X射線衍射圖包含在2-0角為(11.6±0.1)°、(15.3±35.根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式或根據(jù)權(quán)利要求30至34中任一項所述的組合物用于制備藥物組合物的用途。36.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式或根據(jù)權(quán)利要求30至34中任一項所述的組合物、以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其是口服固體劑型。38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其是膠囊。39.根據(jù)權(quán)利要求36至38中任一項所述的藥物組合物，其包含具有在約0.4至約0.7之間的長寬比的所述結(jié)晶一水合物形式。40.根據(jù)權(quán)利要求36至39中任一項所述的藥物組合物，其包含具有約10至約70μm的粒度分布X?0的所述結(jié)晶一水合物形式。41.根據(jù)權(quán)利要求36至40中任一項所述的藥物組合物，其包含具有約0.50至約0.65g/ml的壓實(15kPa)體積密度的所述結(jié)晶一水合物形式。42.根據(jù)權(quán)利要求36至41中任一項所述的藥物組合物，其中所述組合物包含以式(A)化合物的無水游離堿計算，劑量不超過約200mg的式(A43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中所述組合物包含以式(A)化合物的無水游44.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中所述組合物包含各自以式(A)化合物的無45.根據(jù)權(quán)利要求42所述的藥物組合物，其中所述組合物包含各自以式(A)化合物的無46.根據(jù)權(quán)利要求29-45任意一項所述的藥物組合物，其中藥物組合物包括基于組合物的重量至多20w-%(重量百分比)、至多15w-%、至多10w-%、至多9w-%、至多8w-%、至多7w-%、至多6w-%、至多5w-%、至多4w-60.5w-%、或至多0.1w-%、或80和100w-%之間的任何重量百分比的式(A)的任何其他固體形式。47.根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式、根據(jù)權(quán)利要求29至35所述的組合物、或根據(jù)權(quán)利要求36至46中任一項所述的藥物組合物在制備藥物中的用途。48.根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式、根據(jù)權(quán)利要求29至35所述的組合物、或根據(jù)權(quán)利要求36至46中任一項所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防選自以下的疾病或障礙：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)、C3G(C3腎征)、年齡相關(guān)性黃斑變性、地圖樣萎縮、格林-巴利綜合征、創(chuàng)傷性腦損傷、血液透析并發(fā)寡免疫血管炎、抗磷脂綜合征、腎小球腎炎、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體血管炎(ancavasculitis)、冷球蛋白血癥、非典型性溶血性尿毒綜合征(atypicalhemolyticuremic49.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式、根據(jù)權(quán)利要求29至35中任一項所述的組合物的工藝，所述工藝包括：(i)提供呈固體形式的式(A)的化合物；(ii)將步驟(i)中提供的式(A)的化合物懸浮在包含丙酮和水的第一溶劑中并加熱以(iii)冷卻在步驟(ii)中獲得的溶液并添加包含丙酮、乙酸乙酯或其組合的第二溶劑，以在母液中提供晶體；(iv)從所述母液中分離出步驟(iii)中獲得的晶體的至少一部分，以提供分離的晶體；(v)任選地洗滌步驟(iv)中獲得的分離的晶體；以及(vi)干燥步驟(iv)或(v)中獲得的分離的晶體。50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的工藝，所述工藝包括以下步驟作為步驟(iii)(a)冷卻步驟(ii)中獲得的溶液，隨后再次重新加熱所述溶液；(b)重復(fù)步驟(a)至少3次；以及(c)添加包含丙酮、乙酸乙酯或其組合的第二溶劑。51.根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式、根據(jù)權(quán)利要求29至35中任一項所述的組合物、或根據(jù)權(quán)利要求36至46中任一項所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防受試者的選自以下的疾病或障礙：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿后的腸系膜動脈再灌注、敗血癥、免疫復(fù)合物障礙、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)腎炎、溶血性貧物沉積病和MPGNII。52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的用途，其中所述藥物用于治療或預(yù)防選自以下的疾病或障7性腎病)、HUS(大腸桿菌誘導(dǎo)的溶血性尿毒綜合征)、年癥肌無力、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體血管炎(ancavasculitis)、MPGNII和aHUS(非典型性溶血性尿毒綜合征)。53.根據(jù)權(quán)利要求51所述的用途，其中以式(A)化合物的無水游離堿計算，以至多約400mg的每日劑量向所述受試者施用式(A)化合物的結(jié)晶一水合物形式。54.根據(jù)權(quán)利要求51所述的用途，其中以式(A)化合物的無水游離堿計算，以約10mg至約400mg的每日劑量向所述受試者施用式(A)化合物的結(jié)晶一水合物形式。55.根據(jù)權(quán)利要求51所述的用途，其中各自以式(A)化合物的無水游離堿計算，以約晶一水合物形式。56.根據(jù)權(quán)利要求51所述的用途，其中各自以式(A)化合物的無水游離堿計算，以10mg、25mg、50mg、100mg或200mg的每日劑量向所述受試者施用式(A)化合物的結(jié)晶一水合物形57.根據(jù)權(quán)利要求51至56中任一項所述的用途，其中每日兩次(b.i.d.)向所述受試者施用式(A)化合物的結(jié)晶一水合物形式。58.根據(jù)權(quán)利要求51至57中任一項所述的用途，其中以式(A)化合物的無水游離堿計算，以200mg的每日劑量每日兩次(b.i.d.)向所述受試者施用式(A)化合物的結(jié)晶一水合物形式。59.一種用于制備包含根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項所述的結(jié)晶一水合物形式、或根據(jù)權(quán)利要求29至35所述的組合物的工藝，所述工藝包括：(i)提供呈固體形式的式(A)的化合物；(ii)將步驟(i)中提供的式(A)的化合物懸浮在包含丙酮和水的第一溶劑中并加熱以(iii)冷卻在步驟(ii)中獲得的溶液并添加包含丙酮、乙酸乙酯或其組合的第二溶劑，以在母液中提供晶體；(iv)從所述母液中分離出步驟(iii)中獲得的晶體的至少一部分，以提供分離的晶體；(v)任選地洗滌步驟(iv)中獲得的分離的晶體；以及(vi)干燥步驟(iv)或(v)中獲得的分離的晶體。8[0001]本申請是申請日為2021年05月17日、申請?zhí)枮?02180035091.0、發(fā)明名稱為“LNP023的結(jié)晶形式”的發(fā)明專利申請的分案申請。技術(shù)領(lǐng)域[0002]本文描述了LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式及其制備工藝。本文還描述了包含LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。本文所述的藥物組合物可用于治療由補(bǔ)體激活介導(dǎo)的疾病或障礙。背景技術(shù)[0003]LNP023屬于補(bǔ)體途徑的因子B抑制劑類，并且通過抑制或阻遏由C3激活引起的補(bǔ)體系統(tǒng)的擴(kuò)增起作用，而與激活的初始機(jī)制無關(guān)。LNP023目前正處于開發(fā)之中，用于治療或預(yù)防陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)、C3腎小球病(C3G)、免疫球蛋白A腎病(IgAN)和膜性腎病(MN)。LNP023鹽酸鹽在化學(xué)上被指定為4-((2S,4S)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸鹽酸鹽，并且可以通過根據(jù)以下式(A)的化學(xué)結(jié)構(gòu)表示[0005]LNP023鹽酸鹽及其制備方法披露于WO2015/009616中，將其通過引用以其全文并入本文。在WO2015/009616的實例26d中，通過對所獲得的無定形材料進(jìn)行重結(jié)晶而獲得呈結(jié)晶固體的LNP023鹽酸鹽，并且其特征在于X射線粉末衍射。此結(jié)晶形式在本文中稱為形式[0006]活性藥物成分的不同固態(tài)形式通常具有不同的特性。固體形式的物理化學(xué)特性的差異可以對藥物組合物的改進(jìn)起關(guān)鍵作用，例如，由于活性藥物成分的固態(tài)形式的改進(jìn)，具有改進(jìn)的溶出曲線或改進(jìn)的穩(wěn)定性或保質(zhì)期的藥物配制品可變得容易獲得。而且，可以改進(jìn)配制和制造過程中對活性藥物成分的加工或處理。因此，活性藥物成分的新固態(tài)形式可以具有期望的加工特性。與先前已知的固體形式相比，它們更容易處理，更適合儲存，或允許更好的純化。[0007]WO2015/009616的LNP023HCl的結(jié)晶“形式A”具有使其不太適合大規(guī)模制造過程[0008]因此，需要提供固態(tài)形式的LNP023鹽酸鹽，其具有允許可靠地生產(chǎn)包含LNP023鹽酸鹽的安全且有效的藥物產(chǎn)品的物理化學(xué)特性。9發(fā)明內(nèi)容[0009]本披露提供了LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶水合物形式，其在下文中也稱為“形式HB”。LNP023鹽酸鹽的“形式HB”對于旨在用于口服固體劑型的原料藥具有良好的物理化學(xué)特性。制造過程。[0011]在一個實施例中，形式HB是在藥物加工和儲存過程中在物理和化學(xué)方面穩(wěn)定的地減少轉(zhuǎn)化為其他形式的可能性。形式A在一定條件下可以轉(zhuǎn)化為形式HB。使用化合物的熱力學(xué)穩(wěn)定形式受到高度贊賞，因為當(dāng)使用最穩(wěn)定的形式時，可以排除在原料藥的制造過程和儲存期間可能發(fā)生的從例如形式A到形式HB的轉(zhuǎn)化或多晶型轉(zhuǎn)化。這確保了可靠的生物利用度，并因此確保了藥物產(chǎn)品的一致功效。[0015]FTIR傅里葉變換紅外線[0016]ATR衰減全反射[0022]GC氣相色譜法[0023]KF卡爾費(fèi)休[0024]RH相對濕度[0025]RT室溫[0026]w-%重量百分比[0027]vol-%體積百分比[0029]在本披露的上下文中，除非另有明確說明，否則以下定義具有所指示的含義：[0031]如本文所用，術(shù)語“在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度下測量”是指在標(biāo)準(zhǔn)條件下的測量。典型地，標(biāo)準(zhǔn)條件意指在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度，即在室溫下。標(biāo)準(zhǔn)條件可以意指約22℃的溫度。鹽的特定結(jié)晶水合物形式，例如，一水合物形式。此形式在本文和權(quán)利要求中進(jìn)一步定義。[0033]如本文所用，當(dāng)描述LNP023鹽酸鹽的固體形式時，術(shù)語“形式A”是指如WO2015/009616中披露的LNP023鹽酸鹽的特定結(jié)晶形式。LNP023鹽酸鹽的形式A的特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,?輻射測量時，具有粉末X射線衍射圖，該粉末X射線衍射圖包含在2-0角為(11.6±0.1)°、(15.3±0.1)°、(16.5±0.1)°、(20.1±0.1)°和(23.3±0.1)°處的峰。[0034]根據(jù)WO2015/009616如下制備形式A(參見實例26d):[0035]向4-((2S,4S)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸(620mg,1.467mmol)在H?0/CH?CN(10/3mL)中的溶液中添加5MHCl水溶液(500μ(300mL)中。將懸浮液加熱至70℃。1.5h后，懸浮液變?yōu)槿芤?。然后伴隨攪拌將溶液冷卻至室溫持續(xù)大約5h,以提供固體。將所得固體通過過濾收集并在高真空下于50℃干燥，以得到呈結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物。HNMR(HCl鹽，400MHz,CD?OD)δ10.73(br.s.,1H),8.23(d,J=8.44Hz,2H),7.74(d,J=8.44Hz,2H),7.31-7.36(m,1H),6.77(s,1H)3.12Hz,1H),4.33(d,J=12.72Hz,1H),4.25(d,J=12.72Hz,1H),3.79-3.8(s,3H),3.51-3.67(m,4H),3.37-3.44(m,1H),2.51(s,3H),2.21-2.29(m,2H [0036]X射線粉末衍射圖如下描述在表1中。角度強(qiáng)度埃%[0039]如本文所用，關(guān)于粉末X射線衍射的術(shù)語“反射”意指X射線衍射圖中的峰，其在某些衍射角(布拉格角)由固體材料中原子的平行面散射的X射線的相長干涉引起，該固體材料在長程位置順序以順序的和重復(fù)的模式分布。這種固體材料被分類為結(jié)晶材料，而無定形材料被定義為固體材料，其缺乏長程有序且僅顯示短程有序，因此導(dǎo)致寬散射。根據(jù)文獻(xiàn)，長程有序例如延伸超過大約100個至1000個原子，而短程有序僅超過幾個原子(參見StructuralCharacterizationofMaterials[粉末衍射原理和材料的結(jié)構(gòu)表征],KluwerAcademicPublishers[克呂韋爾學(xué)術(shù)出版集團(tuán)],2003年，第3頁)。11[0040]關(guān)于粉末X射線衍射的術(shù)語“基本上相同”意指考慮峰位置的變異性和峰的相對強(qiáng)準(zhǔn)條件下的大多數(shù)X射線衍射儀上，通常出現(xiàn)在9.2°2-0處的峰例如可以出現(xiàn)在(9.2-0.2)°將理解，相對峰強(qiáng)度將示出裝置間變異性以及由于結(jié)晶度、優(yōu)選取向、粒度、樣品制備和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他因素而導(dǎo)致的變異性，并且應(yīng)該僅作為定性測量。[0041]關(guān)于紅外光譜法的術(shù)語“基本上相同”意指考慮峰位置的變異性和峰的相對強(qiáng)度。下的大多數(shù)紅外光譜儀上，1692cm?1處的峰例如可以出現(xiàn)在(1692-4)和(1692+4)cm1之間，例如在(1692-2)和(1692+2)cm?1之間。峰強(qiáng)度可以根據(jù)附圖得出，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，由于結(jié)晶度、樣品制備、測量方法和其他因素而導(dǎo)致的峰強(qiáng)度差異也可能出現(xiàn)在紅外光[0042]本文所述的LNP023鹽酸鹽的形式HB在本文中可以被稱為是通過“如附圖中所示”的圖形數(shù)據(jù)表征的。此類數(shù)據(jù)包括例如粉末X射線衍射和FTIR。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，當(dāng)以圖形形式呈現(xiàn)時，如儀器類型的變化、樣品定向性的響應(yīng)和變化、樣品濃度和樣品純度等因素可能導(dǎo)致此類數(shù)據(jù)的微小變化，例如與精確的峰位置和強(qiáng)度有關(guān)的變化。然而，本文附圖中的圖形數(shù)據(jù)與針對另一種或未知的固體形式而生成的圖形數(shù)據(jù)的比較以及兩組圖形數(shù)據(jù)涉及相同的晶體形式的確認(rèn)完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。[0043]如本文可互換使用的術(shù)語“固體形式”或“固態(tài)形式”是指化合物的任何結(jié)晶或無定形相。[0044]如本文所用，術(shù)語“無定形的”是指非結(jié)晶的化合物的固體形式。無定形化合物不具有長程有序，并且不顯示具有峰的確定性X射線衍射圖。[0045]如本文所用，術(shù)語“多晶型物”是指具有相同的化學(xué)組成但是形成晶體的分子、原子或離子的空間排列不同的結(jié)晶形式。[0046]如本文所用，術(shù)語“共晶體”是指在同一晶格中包含兩個或更多個不同的分子或離子化合物的結(jié)晶材料，該兩個或更多個不同的分子或離子化合物通過非離子和非共價鍵結(jié)合，其中這些單獨(dú)的分子或離子化合物中的至少兩個在室溫下是固體。[0047]如本文所用的術(shù)語“水合物”是指其中水配合在晶體結(jié)構(gòu)中或被其容納(例如，作為晶體結(jié)構(gòu)的一部分)或被截留在晶體中(水夾雜物)的結(jié)晶固體。因此，水能夠以化學(xué)計量的量或非化學(xué)計量的量存在。當(dāng)水以化學(xué)計量的量存在時，可以通過添加希臘數(shù)字前綴來指代水合物。例如，取決于水/化合物的化學(xué)計量性，水合物可被稱作半水合物或稱為一水合物。水含量可以例如通過卡爾費(fèi)休庫侖分析法(Karl-Fischer-Coulometry)測量。[0048]如本文所用的術(shù)語“脫水(dehydrating或dehydration)”描述了從宿主分子的晶體結(jié)構(gòu)中至少部分地除去水。[0049]如本文所用的術(shù)語“溶劑化物”是指一種或多種有機(jī)溶劑配合在晶體結(jié)構(gòu)中或被其容納(例如，作為晶體結(jié)構(gòu)的一部分)或被截留在晶體中(溶劑夾雜物)的結(jié)晶固體。因此，一種或多種有機(jī)溶劑能夠以化學(xué)計量的量或非化學(xué)計量的量存在。當(dāng)一種或多種有機(jī)溶劑以一個或多個化學(xué)計量的量存在時，可以通過添加希臘數(shù)字前綴來指代溶劑化物。例如，取決于一種或多種溶劑/化合物的化學(xué)計量性，溶劑化物可被稱作半溶劑化物或單溶劑化物。[0050]如本文所用，術(shù)語“同構(gòu)溶劑化物”是指具有相同的空間群(僅具有小的晶胞尺寸畸變)和相同類型的宿主分子的分子網(wǎng)絡(luò)的溶劑化物。如本文所定義的同構(gòu)溶劑化物的不同之處在于作為一個或多個客體分子存在的一種或多種有機(jī)溶劑的類型。[0051]如本文所用的術(shù)語“去溶劑化(desolvating或desolvation)”描述了從宿主分子的晶體結(jié)構(gòu)中至少部分地除去有機(jī)溶劑。[0052]如本文所用的術(shù)語“無水形式”或“無水物”是指其中沒有水配合在晶體結(jié)構(gòu)中或被其容納的結(jié)晶固體。無水形式可以仍含有殘余的水，該殘余的水不是晶體結(jié)構(gòu)的一部分，但可能吸附在晶體的表面上或吸收到晶體的無序區(qū)域中。典型地，無水形式含有基于該結(jié)晶形式的重量不超過3.0w-%,例如，不超過1.0w-%的水。[0053]當(dāng)談到結(jié)晶固體時，如本文所用的術(shù)語“非溶劑化”表示其中沒有有機(jī)溶劑配合在晶體結(jié)構(gòu)中或被其容納的結(jié)晶固體。非溶劑化形式可以仍含有殘余的有機(jī)溶劑，該殘余的有機(jī)溶劑不是晶體結(jié)構(gòu)的一部分，但可以吸附在晶體的表面上或吸收到晶體的無序區(qū)域中。在一個實施例中，非溶劑化形式含有不超過3.0w-%,例如，不超過1.0w-%。在一個實施例中，非溶劑化形式含有基于該結(jié)晶形式的重量不超過0.5w-%的有機(jī)溶劑。需劑量強(qiáng)度的藥物組合物的LNP023鹽酸鹽的初始量。[0057]如本文所用，關(guān)于LNP023鹽酸鹽的術(shù)語“治療有效量”涵蓋引起期望的治療或預(yù)防效果的LNP023鹽酸鹽的量。[0058]如本文所用，術(shù)語“非吸濕的”是指基于化合物的重量，在25℃、80%RH下的質(zhì)量增加(由于水吸收)小于0.2%。[0060]如本文所用，關(guān)于晶體形狀的術(shù)語“板”或“板狀”是指具有類似寬度和廣度的扁[0063]如本文可互換使用的關(guān)于晶體形狀的術(shù)語“柱樣”或“柱狀”是指比針樣晶體具有更大廣度和厚度的伸長、棱柱狀晶體。[0064]這樣的晶體習(xí)性定義與本領(lǐng)域中通常使用的定義一致，例如參見RolfHilfiker編輯的“PolymorphisminthePharmaceuticalIndustry[制藥工業(yè)中的多態(tài)性]”(Wiley范圍結(jié)合使用時，它通過擴(kuò)展以上示出的數(shù)值的上下邊界來修改該范圍。一般而言，術(shù)語“約”在本文中用于將數(shù)值在所述值之上和之下修改10%的變化。[0066]如本文所用，關(guān)于包含LNP023鹽酸鹽的特定固體形式的組合物的術(shù)語“基本上不含任何其他固體形式”意指，該組合物包括基于組合物的重量至多20w-%(重量百分比)、至多15w-%、至多10w-%、至多9w-%、至多8w-%、至多7w-%、至多6w-%、至多5w-%、至多間的任何重量百分比的LNP023鹽酸鹽的任何其他固體形式。括等于約100w-%的LNP023鹽酸鹽的特定固體形式的純度。其余的材料包含化合物的一種或多種其他形式、或反應(yīng)雜質(zhì)、或由其制備產(chǎn)生的加工雜質(zhì)。例如，LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式可以被認(rèn)為是基本上純的，因為其具有如通過本領(lǐng)域此時已知和普遍接受的手段所測量的大于90w-%的純度，其中其余的小于10w-%的材料包含LNP023鹽酸鹽的一種或多種其他所述的障礙的人患者(稱為患者)或正常受試者。[0069]如本文所用，術(shù)語“物理穩(wěn)定”意指當(dāng)經(jīng)受特定條件(例如，室溫環(huán)境濕度或40℃/12個月、18個月、24個月或更長時間)時，特定游離堿或鹽形式不會變?yōu)橐环N或多種不同的條件時，小于25%的化合物的形式變?yōu)橐环N或多種不同的物理形式。在一些實施例中，當(dāng)經(jīng)受特定條件時，小于約20%、小于約15%、小于約10%、小于約5%、小于約3%、小于約1%、小于約0.5%的特定化合物的形式變?yōu)樵撎囟ɑ衔锏囊环N或多種不同的物理形式。在一些實施例中，沒有可檢測量的化合物的特定形式變?yōu)樵摶衔锏囊环N或多種不同的物理形[0070]如本文所用，術(shù)語“化學(xué)穩(wěn)定”意指當(dāng)經(jīng)受特定條件(例如，室溫環(huán)境濕度或40℃/12個月、18個月、24個月或更長時間)時，特定化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不會變?yōu)榱硪环N化合物(例如，分解)。在一些實施例中，當(dāng)經(jīng)受特定條件時，小于25%的特定化合物的形式變?yōu)橐环N或多種其他化合物。在一些實施例中，當(dāng)經(jīng)受特定條件時，小于約20%、小于約15%、小于約10%、小于約5%、小于約3%、小于約1%、小于約0.5%的特定化合物的形式變?yōu)橐环N或多種其他化合物。在一些實施例中，沒有可檢測量的特定化合物的形式變?yōu)樵撎囟ɑ衔锏囊环N或多種不同的物理形式。[0071]如本文所用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的賦形劑”是指在給定劑量下不顯示出顯著的藥理活性、并且除活性藥物成分之外被添加至藥物組合物中的物質(zhì)。賦形劑可以起到媒介物、物質(zhì)。稀釋劑和填充劑還可以用作穩(wěn)定劑。[0073]如本文所用，術(shù)語“粘合劑”是指將活性藥物成分和藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合在一起以維持凝聚和離散部分的物質(zhì)。到固體藥物組合物中后，在施用后促進(jìn)活性藥物成分分解或崩解并允許其盡可能有效地釋放以使其迅速溶出的物質(zhì)。[0075]如本文所用，術(shù)語“潤滑劑”是指被添加到粉末共混物中以防止壓實的粉末塊在壓片或包封過程期間粘附到設(shè)備上的物質(zhì)。它們有助于片劑從模具中噴出并且可以改進(jìn)粉末流動性。[0076]如本文所用，術(shù)語“助流劑”是指用于片劑和膠囊配制品以便改進(jìn)在片劑壓縮期間的流動特性并且產(chǎn)生抗結(jié)塊作用的物質(zhì)。附圖說明[0077]圖1:說明了本文所述的LNP023鹽酸鹽的形式HB的代表性PXRD。x軸顯示散射角(以°2-0),y軸顯示散射的X射線束的強(qiáng)度(以檢測到的光子的計數(shù)/秒)。[0078]圖2:說明了本文所述的LNP023鹽酸鹽的形式HB的代表性PXRD(底部)與WO2015/了清晰起見，將形式A的粉末X射線衍射圖沿y軸移動以分離衍射且未標(biāo)記。[0079]圖3:說明了本文所述的LNP023鹽酸鹽的形式HB的代表性FTIR光譜。x軸顯示波數(shù)(以cm?1),y軸顯示相對強(qiáng)度(以百分比透射率)。[0080]圖4:說明了本文所述的LNP023鹽酸鹽的形式HB的代表性DSC曲線。x軸顯示溫度(以攝氏度(℃)),y軸顯示隨吸熱峰上升的熱流速(以瓦/克(W/g))。[0081]圖5:說明了本文所述的LNP023鹽酸鹽的形式HB的代表性TGA曲線。x軸顯示溫度(以攝氏度(℃)),y軸顯示樣品的質(zhì)量(損失)(以重量百分比(w-%))。[0082]圖6:說明了本文所述的LNP023鹽酸鹽的形式HB在0至95%相對濕度范圍內(nèi)的代表性DVS等溫線。x軸顯示在溫度為(25.0±1.0)℃下測量的相對濕度(以百分比(%)),y軸顯示在0%RH下關(guān)于樣品重量的平衡質(zhì)量變化(以重量百分比(w-%))。吸附循環(huán)用三角形標(biāo)[0083]圖7a和7b:說明了當(dāng)根據(jù)實例3制備時本文所述的LNP023鹽酸鹽的形式HB的掃描電子顯微鏡圖像(比例尺總尺寸：50微米)。具體實施方式[0084]結(jié)晶形式[0087]LNP023鹽酸鹽可以通過根據(jù)以下式(A)的化學(xué)結(jié)構(gòu)表示[0089]本文所述的LNP023鹽酸鹽的形式HB可以通過制藥工業(yè)領(lǐng)域中熟知的用于表征固通過前述分析方法之一或者通過將它們中的兩種或更多種組合來表征。特別地，本文所述的LNP023鹽酸鹽的形式HB可以通過以下實施例中的任何一個或通過組合以下實施例中的兩個或更多個來表征。[0090]PXRD實施例的示例：[0091]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，在2-0角為[0092]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，在2-0角為[0093]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，在2-0角為[0094]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，在2-0角為[0095]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，在2-0角為[0096]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，在2-0角為[0097]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，在2-0角為[0098]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，在2-0角為[0099]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,?輻射測量時，該LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB)可以通過在2-0角為(4.6±0.2)°、(6.8±0.2)°、(9.2±0.2)°、[0100]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，在2-0角為[0101]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，在2-0角為[0102]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，在2-0角為[0103]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，在2-0角為[0104]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，在2-0角為[0105]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，在2-0角為鑒定的PXRD峰，以及選自由以下組成的組的至少一個多個峰：(10.0±0.2)°、(12.6±[0106]在另一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,?輻射測量時，在以下2-00.1)°和(24.6±0.1)°;或±0.2)°和(24.6±0.2)°;或[0121]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka1,?輻射測量時，在2-0角為(4鑒定的PXRD峰，以及選自由以下組成的組的至少一個多個峰：(10.0±0.1)°、(12.6±[0122]本文所述的形式HB的PXRD可以清楚地與WO2015/009616的形式A的PXRD區(qū)分(還參見本文所述的圖2中顯示的PXRD疊加)。例如，形式HB顯示了在(4.6±0.1)和(9.2±0.1)°未顯示峰。[0123]在另一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，具有如在上述實施例之一中所述的PXRD,但不包含在2-0角為(11.6±0.2)°處的峰。[0124]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，具有如上所述的PXRD,但不包含在2-0角為(11.6±0.1)°2-0處的峰。[0125]在另一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Ka?,2輻射測量時，具有與本文所述的圖1中所示基本上相同的PXRD。[0126]由于形式HB的顆粒形態(tài)，峰的相對強(qiáng)度(例如，如圖1中所示和如表2中所列)可以經(jīng)受一定程度的變化。一般而言，許多結(jié)晶顆粒的形態(tài)往往會使樣品在樣品架中表現(xiàn)出一定程度的優(yōu)選取向。這對于針狀或板狀晶體特別明顯，因為尺寸減小會產(chǎn)生更細(xì)的針樣或小板樣晶體。樣品中的優(yōu)選取向影響各種峰的強(qiáng)度，因此與完全隨機(jī)樣品的預(yù)期相比，一些峰的強(qiáng)度更高，而另一些峰的強(qiáng)度更低。[0128]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于具有FTIR光譜，該光譜包含在以下波數(shù)處的峰：(3452±4)cm?1、(2875±4)cm?1和(1692±4)cm[0129]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有FTIR光譜，該光譜包含在以下[0130]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有FTIR光譜，該光譜包含在波數(shù)[0131]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有FTIR光譜，該光譜包含在波數(shù)為(3452±4)cm?1、(2875±4)cm?1、(1692±4)cm?1、(1439±4)cm?1、(1243±4)cm?1和(767±4)cm?1處的峰。[0132]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有FTIR光譜，該光譜包含在以下 1、(1243±4)cm?1和(767±4)cm1。[0133]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有FTIR光譜，該光譜包含在以下1、(1658±4)cm?1、(1439±4)cm?1、(1243±4)cm?1和(767±4)cm?1。[0134]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有FTIR光譜，該光譜包含在以下波數(shù)處的峰：(3452±4)cm?1、(2875±4)cm?1、(2732±4)cm?1、(1709±4)cm?1、(1692±4)cm1、(1658±4)cm?1、(1615±4)cm?1、(1439±4)cm?1、(1243±4)cm?1和(767±4[0135]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于具有FTIR光譜，該光譜包含在波數(shù)為(3452±4)cm?1、(2875±4)cm?1、(2732±4)cm?1、(1709±(1243±4)cm?1和(767±4)cm?[0136]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有FTIR光譜，該光譜包含在波數(shù)為(3452±4)cm?1、(2875±4)cm?1、(2732±4)cm?1、(1709±4)cm?1、(1692±4)cm1、(1658±[0137]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有FTIR光譜，該光譜包含在波數(shù)為(3452±4)cm?1、(2875±4)cm?1、(2732±4)cm?1、(1709±4)cm?1、(1692±4)cm1、(1658±(1243±4)cm?1和(767±4)cm?[0138]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有FTIR光譜，該光譜包含在波數(shù)為(3452±4)cm?1、(2875±4)cm?1、(2732±4)cm?1、[0139]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有FTIR光譜，該光譜包含在波數(shù)為(3452±4)cm?1、(2875±4)cm?1、(2732±4)cm?1、(1709±4)cm?1、(1692±4)cm1、(1658±[0140]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有FTIR光譜，該光譜包含在波數(shù)為(3452±4)cm?1、(2875±4)cm?1、(2732±4)cm?1、(1709±4)cm?1、(1692±4)cm1、(1658±(1439±4)cm1、(1425±4)cm1、(1384±4)cm1、(1243±4)cm1和(767±4)cm1處的峰。[0141]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有FTIR光譜，該光譜包含在波數(shù)為(3452±4)cm?1、(2875±4)cm?1、(2732±4)cm?1、(1709±4)cm?1、(1692±4)cm1、(1658±(1439±4)cm?1、(1425±4)cm?1、(1384±4)cm?1、(1243±4)cm?1、(1184±4)cm?1和(767±4)cm?1處的峰。[0142]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有FTIR光譜，該光譜包含在波數(shù)為(3452±4)cm?1、(2875±4)cm?1、(2732±4)cm?1、(1709±4)cm?1、(1692±4)cmcm?1和(767±4)cm?1處的峰。[0143]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有FTIR光譜，該光譜包含在波數(shù)為(3452±4)cm?1、(2875±4)cm?1、(2732±4)cm?1、(1709±4)cm?1、(1692±4)cmcm?1、(767±4)cm?1和(739±4)cm?1處的峰。[0144]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有FTIR光譜，該光譜包含在波數(shù)為(3452±4)cm?1、(3274±4)cm?1、(2875±4)cm?1、(2732±4)cm?1、(1709±4)cmcm?1、(1069±4)cm?1、(767±4)cm?1和(739±4)cm?1處的峰。[0145]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有FTIR光譜，該光譜包含在波數(shù)為(3452±4)cm?1、(3274±4)cm?1、(2933±4)cm?1、(2875±4)cm?1、(2732±4)cmcm?1、(1184±4)cm?1、(1069±4)cm?1、(767±4)cm?1和(739±4)cm?1處的峰。[0146]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有FTIR光譜，該光譜包含波數(shù)為cm?1和(767±4)cm?1處的峰，以及選自由以下組成的組的至少一個多個峰：(3274±4)cm?1、±4)cm?1和(739±4)cm?1。[0147]在另一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有FTIR光譜，該光譜包含在以下波數(shù)處的峰：[0148](3452±2)cm?1、(2875±2)cm?1和(1692±2)cm?1,或[0149](3452±2)cm?1、(2875±2)cm?1、(1692±2)cm?1和(1439±2)cm?1;或[0150](3452±2)cm?1、(2875±2)cm?1、(1692±2)cm?1、(1439±2)cm?1和(1243±2)cm?1;或CN120208923A(1243±2)cm?1和(767±2)cm?1;或(1658±2)cm?1、(1439±2)cm?1、(1243±2)cm?1和(767±2)cm?1;或(1658±2)cm?1、(1615±2)cm?1、(1439±2)cm?1、(1243±2)cm?1和(767±2)cm?1;或(1658±2)cm?1、(1615±2)cm?1、(1601±2)cm?1、(1439±2)cm?1、(1243±2)cm?1和(767±2)cm?1和(767±2)cm?1;或cm?1、(1243±2)cm?1和(767±2)cm?1;或cm?1、(1439±2)cm?1、(1243±2)cm?1和(767±2)cm?1;或cm?1、(1439±2)cm?1、(1425±2)cm?1、(1243±2)cm?1和(767±2)cm?1;或cm?1、(1439±2)cm?1、(1425±2)cm?1、(1384±2)cm?1、(1243±2)cm?1和(767±2)cm?1;或cm?1、(1439±2)cm?1、(1425±2)cm?1、(1384±2)cm?1、(1243±2)cm?1、(1184±2)cm?1和(767±2)cm1、(767±2)cm?1和(739±2)cm1;或±2)cm?1、(1069±2)cm?1、(767±2)cm?1和±2)cm?1、(1184±2)cm?1、(1069±2)cm?1、(76[0166]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有FTIR光譜，該光譜包含波數(shù)為cm?1和(767±2)cm?1處的峰，以及選自由以下組成的組的至少一個多個峰：(3274±2)cm?1、±2)cm?1和(739±2)cm?1。[0167]在又另一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用金剛石ATR晶胞測量時，具有與本文所述的圖3中所示基本上相同的FTIR光譜。[0169]在一個實施例中，LNP023鹽酸鹽(形式HB)可以通過具有與圖4中所示基本上相同的DSC曲線來表征。在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)以10K/min的加熱速率測量時，具有顯示寬吸熱事件的DSC曲線，該寬吸熱事件結(jié)束于約170℃,隨后在約200℃放熱分解。在一個實施例中，結(jié)束于約170℃的寬吸熱事件是當(dāng)以10K/min的加熱速率測量時在35℃至170℃范圍內(nèi)的吸熱事件。[0171]在一個實施例中，LNP023鹽酸鹽(形式HB)可以通過與圖5中所示基本上相同的熱重量分析(TGA)來表征。在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)以20K/min的速率從30℃加熱到300℃時，具有TGA曲線，該曲線顯示出由于水和殘余溶劑的損失不超過4.5w-%,在約220℃、例如在200℃至220℃的溫度下，基于結(jié)晶形式的重量，例如不超過4.3w-%、例如不超過4.0w-%、例如不超過3.8w-%、例如不超過3.4w-%的質(zhì)量損失。[0173]在一個實施例中，LNP023鹽酸鹽(形式HB)可以通過與圖6中所示基本上相同的DVS來表征。在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于當(dāng)在0至95%范圍內(nèi)的相對濕度下并且在(25±1.0)℃的溫度下、用DVS測量時，顯示出基于結(jié)晶形式的重量，不超過4.5w-%、例如不超過4.0w-%、例如不超過3.0w-%、例如不超過2.0w-%、例如不超過1.8w%、1.6w-%、1.5w-%或1.4w-%的質(zhì)量變化。[0175]在另一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于[0177]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其特征在于展[0178]在一個實施例中，本發(fā)明涉及LNP023鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式HB),其具有基本等[0179]所得顆粒的特征在于合適的長寬比。長寬比(<yA≤1)由最小與最大費(fèi)雷特直徑粒具有約0.4至約0.7(例如約0.45至0.6)的[0183]在另一個實施例中，形式HB的等分形狀顆粒具有小于約0.8g/ml(例如小于約約0.7g/ml(例如約0.50至約0.65g/ml,例如約0.55至約0.60g/ml)的壓實(15kPa)體積密形的。當(dāng)在20℃至30℃范圍內(nèi)的溫度、用具有0.15419nm的波長的Cu-Kα?,2輻射測量時，形式A。[0188]在一個實施例中，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含基于組合物的總重量至少[0194](iii)冷卻在步驟(ii)中獲得的溶液并添加包含丙酮、或乙酸乙酯或其[0200]可以將步驟(i)中提供的固體起始材料懸浮在包含丙酮和水的第一溶劑中。第一劑。懸浮液的LNP023鹽酸鹽濃度是例如在約0.07至0.30g/g的范圍內(nèi)，例如在約0.10至施例中，丙酮與水的比率(g/g)是例如60:40至90:10,例如65:45至85:15,例如75:25至80:者作為第二溶劑，則可將它們作為丙酮和乙酸乙酯的溶劑混合物添加或可將它們連續(xù)添是例如在約0.04至0.15g/g的范圍內(nèi)、例如在約0.05至0.10g/g的范圍內(nèi)、以及例如在約0.05至0.07g/g的范圍內(nèi)，例如該濃度為約0.06g/g。丙酮與乙酸乙酯的比率(g/g)是例如體。合適的有機(jī)溶劑包含但不限于丙酮和乙酸乙酯。[0202]然后可以將獲得的晶體干燥。干燥可以在約70℃或更低(例如，約60℃或更低，例如，約50℃)的溫度下進(jìn)行。干燥也可以在約室溫下進(jìn)行。干燥可4至16小時，例如，約6至10小時)范圍內(nèi)的時間段進(jìn)行。在一個實施例中小時的時間段進(jìn)行。干燥可以在環(huán)境壓力或減壓下進(jìn)行。在一個實施例中，干燥在約200mbar或更小，例如，在約150mbar或更小的壓力下進(jìn)行。在一個實施例中，干燥在約80mbar或更小的壓力下進(jìn)行。在一個實施例中，干燥例如在約50mbar或更小的真空下進(jìn)行。[0203]在一個實施例中，可以將某些結(jié)晶技術(shù)應(yīng)用于工藝以獲得具有改進(jìn)的產(chǎn)品可加工性的形式HB晶體。這些技術(shù)包括但不限于溫度循環(huán)或在延長的時間段(例如12至36h內(nèi))內(nèi)添加第二溶劑，例如，可以是溫度循環(huán)。溫度循環(huán)可以如下進(jìn)行：在步驟(iii)二溶劑之前，可將溶液冷卻至約0℃至25℃、例如約5℃至15℃范圍內(nèi)(例如10℃)的溫度，然后可以加熱至高達(dá)約30℃至45℃、例如約30℃至40℃范圍內(nèi)(例如35℃)的溫度。此溫度循[0204]在經(jīng)工程化后，即在應(yīng)用如上所述的某些結(jié)晶技術(shù)后，形式HB由具有明確定義的形態(tài)的晶體組成，所述形態(tài)導(dǎo)致優(yōu)異的粉末特性和可加工性，允許經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)制造工藝和設(shè)備來配制包含形式HB的藥物產(chǎn)品。在一個實施例中，與不能以這種方式進(jìn)行工程化的形式A性優(yōu)于形式A。因此，形式HB(特別是經(jīng)工程化后)將高物理化學(xué)穩(wěn)定性與優(yōu)異的粉末特性相結(jié)合。因此，它優(yōu)于形式A,并且是用于改進(jìn)的藥物組合物的標(biāo)準(zhǔn)制造的LNP023鹽酸鹽的理想固態(tài)形式。[0205]在一個實施例中，本發(fā)明涉及一種用于制備如上述方面及其相應(yīng)的實施例中任一項所定義的本文所述的LNP023鹽酸鹽的形式HB或包含其的組合物的工藝，該工藝包括上述程序的步驟(iii):[0206]a)冷卻步驟(ii)中獲得的溶液，隨后再次重新加熱該溶液；[0207]b)重復(fù)步驟(a)至少3次；以及[0208]c)添加包含丙酮、乙酸乙酯或其組合的第二溶劑。[0209]研磨的示例[0210]在將本文所述的LNP023鹽酸鹽的形式HB的顆粒填充到膠囊中或以其他方式進(jìn)一步加工之前，將它們例如研磨?？蛇M(jìn)行研磨以使顆粒易于直接填充到膠囊中，特別是無需另外的賦形劑。[0211]在一個實施例中，通過使用轉(zhuǎn)子沖擊研磨(rotorimpa鹽酸鹽的形式HB的粒度。轉(zhuǎn)子沖擊研磨可以通過使用不同的靜態(tài)和旋轉(zhuǎn)工具元件進(jìn)行，例如帶有靜態(tài)篩的旋翼打漿機(jī)、帶有靜態(tài)篩和沖擊元件的旋翼打漿機(jī)、帶有靜態(tài)銷盤的旋轉(zhuǎn)銷盤或帶有旋轉(zhuǎn)銷盤的旋轉(zhuǎn)銷盤。將待研磨的LNP023鹽酸鹽的形式HB通過適當(dāng)?shù)姆勰┹斔拖到y(tǒng)(例如，振動進(jìn)料機(jī)或雙螺旋進(jìn)料機(jī))輸送到轉(zhuǎn)子沖擊研磨機(jī)中，以充分控制相關(guān)的粉末進(jìn)料速率。粉末通過氣流進(jìn)一步輸送到?jīng)_擊工具元件，該氣流由轉(zhuǎn)子沖擊研磨機(jī)的旋轉(zhuǎn)元件或由與轉(zhuǎn)子沖擊研磨機(jī)相連的鼓風(fēng)機(jī)產(chǎn)生。LNP023鹽酸鹽顆粒的形式HB的粒度減小是通過對旋轉(zhuǎn)元件的沖擊、通過對靜態(tài)元件的沖擊或通過碰撞的形式HB顆粒之間的沖擊而發(fā)生的。對于LNP023鹽酸鹽物理特性的定制形式HB,適當(dāng)?shù)墓に噮?shù)(如轉(zhuǎn)子速度和進(jìn)料速率)與轉(zhuǎn)子沖擊研磨機(jī)的特定設(shè)備參數(shù)有關(guān)。在通過例如過濾器、旋風(fēng)分離器與輸送氣體分離后，將具有定制物理特性的研磨產(chǎn)品收集在產(chǎn)品容器中?？梢詫⒀心ギa(chǎn)品通過適當(dāng)?shù)募夹g(shù)(例如，擴(kuò)散共混機(jī))最終共混，以獲得所制造批次的適當(dāng)?shù)奈锢砭鶆蛐浴0212]轉(zhuǎn)子沖擊研磨可以例如通過使用帶有靜態(tài)銷盤工具的旋轉(zhuǎn)銷盤(在本領(lǐng)域中通常描述為針磨機(jī))的轉(zhuǎn)子沖擊研磨來進(jìn)行。轉(zhuǎn)子速度和進(jìn)料速率的標(biāo)度無關(guān)參數(shù)可以通過轉(zhuǎn)子端速和特定進(jìn)料速率來描述。特定設(shè)備標(biāo)度的轉(zhuǎn)子速度原則上通過參數(shù)轉(zhuǎn)子端速(針對標(biāo)度無關(guān)參數(shù))與相關(guān)設(shè)備標(biāo)度的銷盤直徑相關(guān)聯(lián)。特定設(shè)備標(biāo)度的進(jìn)料速率原則上通過參數(shù)特定進(jìn)料速率(針對標(biāo)度無關(guān)參數(shù))與相關(guān)設(shè)備標(biāo)度的銷表面積相關(guān)聯(lián)?？梢允褂棉D(zhuǎn)子沖擊研磨獲得具有定制物理特性的LNP023鹽酸鹽產(chǎn)品的形式HB,該轉(zhuǎn)子沖擊研磨具有以下標(biāo)度無關(guān)研磨參數(shù)：轉(zhuǎn)子端速為10至60m/s,而外部旋轉(zhuǎn)銷的直徑被認(rèn)為用于標(biāo)準(zhǔn)化，或特定進(jìn)料速率高達(dá)約4,000kg/(h·m2),而旋轉(zhuǎn)銷的圓柱銷表面積被認(rèn)為用于標(biāo)準(zhǔn)化。[0213]在標(biāo)度相關(guān)的實例中，LNP023鹽酸鹽的形式HB可以通過使用轉(zhuǎn)子沖擊研磨機(jī)(例如，奧格斯堡/德國的細(xì)川阿爾派公司(HosokawaAlpineAG)的型號100UPZ)和帶有靜態(tài)銷盤工具的旋轉(zhuǎn)銷盤(在公共領(lǐng)域中通常描述為針磨機(jī))來研磨?？赏ㄟ^操作轉(zhuǎn)子速度為1*800至10*500rpm,例如4'000至8'500rpm,例如轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速為6000rpm的工藝來獲得具有定制物理特性的產(chǎn)品。進(jìn)料速率為例如1至22kg/h,例如6至18kg/h,例如在15kg/h的進(jìn)料速率下。[0214]藥物組合物和用途[0216]在另一個方面，本發(fā)明涉及如上述方面及其相應(yīng)的實施例中任一項所定義的本文所述的LNP023鹽酸鹽的形式HB或包含LNP023鹽酸鹽的形式HB的組合物用于制備藥物組合物的用途。[0217]在又另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含如上述方面及其相應(yīng)的實施例中任一項所定義的LNP023鹽酸鹽的形式HB或含有LNP023鹽酸鹽的形式HB的組合物(例如，以預(yù)定量或治療有效量),以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。[0218]在一個實施例中，含有如上述方面及其相應(yīng)的實施例中任一項所定義的LNP023鹽酸鹽的形式HB的藥物組合物包含以無水LNP023游離堿計算，劑量高達(dá)約200mg的LNP023鹽酸鹽。[0219]在其一個實施例中，藥物組合物包含以無水LNP023游離堿計算，劑量為約10mg至[0220]在其一個實施例中，藥物組合物包含各自以無水LNP023游離堿計算，劑量為約[0221]在其一個實施例中，藥物組合物包含各自以無水LNP023游離堿計算，劑量為10mg、[0222]在一個實施例中，LNP023鹽酸鹽的形式HB的治療有效量選自由以下組成的組：1、式HB的治療有效量是100或200mg。在一個實施例中，LNP023鹽酸鹽的形式HB的治療有效量是50mg。在一個實施例中，LNP023鹽酸鹽的形式HB的治療有效量是10mg。[0223]可以包含在本文所述的藥物組合物中的至少一種藥