肺泡蛋白沉積癥2025診療指南肺泡蛋白沉積癥（PulmonaryAlveolarProteinosis,PAP）是一種以肺泡腔內(nèi)大量脂蛋白樣物質(zhì)沉積為特征的罕見彌漫性肺疾病，可導(dǎo)致肺通氣/血流比例失調(diào)及彌散功能障礙。隨著對其發(fā)病機制的深入研究及診療技術(shù)的進步，2025年版診療指南在病理分型、診斷流程及治療策略上進行了系統(tǒng)性更新，旨在為臨床實踐提供更精準的指導(dǎo)。一、疾病分型與病理機制肺泡蛋白沉積癥根據(jù)病因可分為原發(fā)性、繼發(fā)性及先天性三型，各型發(fā)病機制存在顯著差異。原發(fā)性PAP占比約90%，核心機制為抗粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）自身抗體的產(chǎn)生。GM-CSF是調(diào)控肺泡巨噬細胞分化、激活及表面活性物質(zhì)清除的關(guān)鍵細胞因子，其抗體通過中和循環(huán)及肺泡局部的GM-CSF，導(dǎo)致肺泡巨噬細胞功能障礙，無法有效降解肺泡表面活性物質(zhì)（PS），最終引發(fā)PS異常蓄積。此型多見于20-50歲成人，男女比例約2:1，部分患者合并自身免疫性疾?。ㄈ缂谞钕偌膊?、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）或存在吸煙史。繼發(fā)性PAP約占5%-10%，與基礎(chǔ)疾病或外源性因素直接相關(guān)。常見誘因包括：①血液系統(tǒng)惡性腫瘤（如急性髓系白血病、淋巴瘤），可能與腫瘤細胞分泌抑制GM-CSF信號的因子有關(guān)；②感染（如分枝桿菌、肺孢子菌感染），病原體直接損傷肺泡巨噬細胞功能；③職業(yè)或環(huán)境暴露（如吸入二氧化硅、鋁塵、殺蟲劑等），通過毒性作用抑制巨噬細胞活性；④藥物或治療相關(guān)（如免疫檢查點抑制劑、放療），干擾GM-CSF通路或巨噬細胞功能。先天性PAP罕見（<1%），多為嬰幼兒發(fā)病，由GM-CSF受體β鏈（CSF2RB）基因突變或表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白（如SP-B、SP-C）編碼基因（SFTPB、SFTPC）突變引起，導(dǎo)致GM-CSF信號傳導(dǎo)障礙或表面活性物質(zhì)代謝異常。二、臨床表現(xiàn)與評估PAP的臨床表現(xiàn)呈異質(zhì)性，與疾病分型、病程及肺泡受累范圍密切相關(guān)。典型癥狀：多數(shù)患者以進行性呼吸困難起病，早期表現(xiàn)為活動后氣促，隨病情進展可發(fā)展至靜息狀態(tài)下呼吸困難；約60%-80%患者伴無痰或少量黏液痰的干咳，合并感染時可出現(xiàn)膿痰；部分患者有乏力（占70%）、胸痛（15%-20%）及體重下降（約30%）。特殊表現(xiàn)：繼發(fā)性PAP患者常同時存在原發(fā)病癥狀（如白血病的發(fā)熱、出血，淋巴瘤的淋巴結(jié)腫大）；先天性PAP嬰幼兒多在出生后數(shù)周至數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)呼吸窘迫、發(fā)紺，常伴生長發(fā)育遲緩。體征：早期可無明顯陽性體征，中晚期患者可見呼吸頻率增快、口唇發(fā)紺；雙肺聽診可聞及細濕啰音（Velcro啰音）或呼吸音減弱；合并肺動脈高壓時可出現(xiàn)P2亢進、下肢水腫。臨床評估要點：需詳細采集病史，重點關(guān)注職業(yè)暴露史（如采礦、化工）、吸煙史（吸煙可增加原發(fā)性PAP風險2-3倍）、自身免疫病及血液系統(tǒng)疾病史；病程評估需記錄癥狀進展速度（原發(fā)性PAP多呈慢性進展，繼發(fā)性PAP可能因原發(fā)病控制而波動）；功能狀態(tài)評估采用6分鐘步行試驗（6MWT）及改良醫(yī)學(xué)研究委員會（mMRC）呼吸困難量表，客觀評價活動耐量。三、診斷流程與關(guān)鍵技術(shù)（一）影像學(xué)檢查高分辨率CT（HRCT）是PAP的核心影像學(xué)工具，典型表現(xiàn)為“鋪路石征”（crazy-pavingsign），即網(wǎng)格狀高密度影（小葉間隔增厚）與磨玻璃影（肺泡內(nèi)沉積）疊加，呈地圖樣分布，主要累及中下肺野。約10%-15%患者可出現(xiàn)胸膜下spared區(qū)（未受累的正常肺組織），此特征有助于與間質(zhì)性肺炎鑒別。疾病進展期可見肺實變、牽拉性支氣管擴張；HRCT定量分析（如磨玻璃影占比）可用于療效評估。胸部X線敏感性較低，早期可表現(xiàn)為雙肺彌漫性小結(jié)節(jié)或斑片影，進展期呈蝶翼狀對稱分布的大片致密影，與肺水腫相似。（二）實驗室檢查1.血清生物標志物：血清GM-CSF抗體檢測是原發(fā)性PAP的特異性診斷指標，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）或免疫印跡法，陽性率>90%，滴度與病情活動度相關(guān)（滴度>1:1000提示中重度活動）。2.血氣分析：常表現(xiàn)為低氧血癥（PaO?降低），伴或不伴二氧化碳潴留（晚期可出現(xiàn)Ⅱ型呼吸衰竭），肺泡-動脈氧分壓差（A-aDO?）增大（>30mmHg）。3.肺功能：呈限制性通氣功能障礙（FVC降低），彌散功能顯著下降（DLCO/VA<50%預(yù)計值），殘氣量（RV）多正?；蜉p度降低。（三）支氣管鏡與肺泡灌洗支氣管肺泡灌洗（BAL）是確診PAP的關(guān)鍵手段。灌洗液特征性表現(xiàn)為乳白色、渾濁、靜置后分層（上層為脂肪層，下層為細胞沉淀）；光鏡下可見大量無定形嗜伊紅物質(zhì)（PAS染色陽性），巨噬細胞減少且胞質(zhì)內(nèi)可見空泡；電鏡下可見層狀體（表面活性物質(zhì)前體）及髓鞘小體。BAL液GM-CSF抗體檢測對原發(fā)性PAP的診斷敏感性與血清檢測一致，但需注意繼發(fā)性PAP患者BAL液中GM-CSF水平可能降低（因巨噬細胞攝取減少）。（四）肺活檢經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）或外科肺活檢（VATS）主要用于不典型病例的鑒別診斷。病理表現(xiàn)為肺泡腔內(nèi)充滿嗜伊紅無結(jié)構(gòu)物質(zhì)，肺泡間隔正常或輕度增厚，巨噬細胞數(shù)量減少；免疫組化顯示SP-A、SP-B陽性，CD68陽性巨噬細胞減少；電鏡下可見肺泡內(nèi)大量層狀體及髓鞘樣結(jié)構(gòu)。（五）鑒別診斷需與以下疾病鑒別：①卡氏肺孢子菌肺炎（PCP）：HRCT多為彌漫性磨玻璃影，BAL液吉姆薩染色可見包囊；②機化性肺炎（OP）：HRCT呈斑片影伴支氣管充氣征，病理見肺泡腔內(nèi)肉芽組織；③間質(zhì)性肺疾?。ㄈ缣匕l(fā)性肺纖維化）：HRCT以網(wǎng)格影、蜂窩肺為主，肺功能以DLCO下降為主但FVC降低更顯著；④心源性肺水腫：有心臟病史，B型鈉尿肽（BNP）升高，HRCT呈對稱蝶翼狀影但無鋪路石征。四、治療策略與個體化選擇（一）原發(fā)性PAP1.全肺灌洗（WholeLungLavage,WLL）：仍是一線治療，適用于中重度患者（DLCO<70%預(yù)計值、6MWT步行距離<350米或PaO?<70mmHg）。-操作要點：采用雙腔氣管插管，單肺通氣下對另一側(cè)肺進行灌洗；灌洗液為37℃生理鹽水，單次灌洗總量8-15L（分10-15次注入，每次500-1000ml），直至回收液澄清（與注入液顏色一致）。-療效：約80%患者癥狀顯著改善，肺功能（FVC、DLCO）提升20%-30%，HRCT磨玻璃影減少>50%；部分患者需重復(fù)灌洗（平均每2-3年1次）。-禁忌癥：嚴重心肺功能不全（如EF<30%、FEV1<1L）、大咯血、未控制的感染。-并發(fā)癥：常見低氧血癥（灌洗側(cè)肺萎陷導(dǎo)致）、低血壓（灌洗液吸收引起血容量變化），罕見氣胸（插管損傷）、ARDS（嚴重肺損傷）。2.GM-CSF替代治療：適用于WLL不耐受（如高齡、合并癥多）、灌洗后復(fù)發(fā)或無效患者。-皮下注射：重組人GM-CSF（如沙格司亭）10μg/kg/d，每周3次，療程12-24周；約40%-50%患者有效（癥狀改善、BAL液澄清、血清GM-CSF抗體滴度下降）。-霧化吸入：劑量250-500μg/d，每日1次，通過靶向肺泡局部遞送提高療效并減少全身不良反應(yīng)（如骨痛、發(fā)熱）；2024年一項Ⅲ期臨床試驗顯示，霧化組6個月時DLCO改善率達62%，優(yōu)于皮下注射組（48%）。3.生物靶向治療：針對抗GM-CSF抗體的新型療法正在快速發(fā)展。抗CD20單抗（利妥昔單抗）可通過清除產(chǎn)生抗體的B細胞，降低血清抗體滴度，適用于抗體高滴度（>1:5000）且常規(guī)治療無效者，推薦劑量375mg/m2每周1次，共4次；初步研究顯示，治療后6個月抗體滴度下降>50%的患者占65%，其中50%肺功能改善。（二）繼發(fā)性PAP治療核心為控制原發(fā)病并去除誘因：①血液系統(tǒng)腫瘤患者需積極化療（如AML患者達完全緩解后，約70%繼發(fā)性PAP可自行緩解）；②職業(yè)暴露者應(yīng)脫離污染環(huán)境（6個月內(nèi)脫離可使50%患者病情穩(wěn)定或改善）；③藥物相關(guān)者需停用可疑藥物（如帕博利珠單抗，多數(shù)患者停藥后3個月內(nèi)BAL液逐漸澄清）；④感染相關(guān)者需規(guī)范抗感染治療（如肺孢子菌肺炎予復(fù)方磺胺甲噁唑，療程21天）。對于原發(fā)病控制后仍有中重度癥狀（如PaO?<60mmHg）的患者，可考慮WLL（單次灌洗即可顯著改善）。（三）先天性PAP目前無根治性治療，以對癥支持為主：①呼吸支持：低氧血癥者予家庭氧療（目標SpO?≥92%），嚴重呼吸衰竭時考慮無創(chuàng)通氣或ECMO；②表面活性物質(zhì)替代：外源性牛肺表面活性劑（如固爾蘇）氣管內(nèi)滴注，可短期改善氧合（有效率約30%）；③基因治療：針對CSF2RB突變的臨床試驗（如腺相關(guān)病毒載體介導(dǎo)的基因遞送）處于Ⅰ期，初步顯示安全性良好，部分患兒BAL液沉積減少；④肺移植：終末期患者（如FVC<30%預(yù)計值、需長期機械通氣）可考慮，5年生存率約50%（與特發(fā)性肺纖維化相當）。五、長期管理與隨訪PAP患者需建立終身隨訪體系，重點監(jiān)測疾病活動度及治療相關(guān)并發(fā)癥。隨訪內(nèi)容：①癥狀評估：每3-6個月記錄mMRC評分、6MWT距離；②肺功能：每6個月檢測FVC、DLCO（變化>10%提示病情波動）；③影像學(xué)：每年1次HRCT（定量分析磨玻璃影體積變化）；④血清學(xué)：原發(fā)性PAP每6個月檢測GM-CSF抗體滴度（滴度升高>2倍提示復(fù)發(fā)風險）；⑤并發(fā)癥監(jiān)測：長期氧療患者需關(guān)注肺動脈高壓（每年超聲心動圖），WLL后需警惕肺不張（癥狀突發(fā)加重時行胸片）。急性加重處理：約20%患者可出現(xiàn)急性加重（多因合并感染、灌洗后肺損傷），表現(xiàn)為呼吸困難突然加重、氧需求增加。需立即行BAL明確病因（感染時BAL液細胞分類以中性粒細胞為主，細菌/真菌培養(yǎng)陽性），并予針對性抗感染治療；同時評估是否需緊急WLL（如PaO?<50mmHg且經(jīng)氧療無改善）。康復(fù)治療：所有患者均應(yīng)接受呼吸康復(fù)訓(xùn)練，包括縮唇呼吸、腹式呼吸練習(xí)（每日2次，每次15分鐘）及規(guī)律有氧運動（如步行、游泳，每周5次，每次30分鐘），可改善運動耐量并延緩肺功能下降。六、特殊人群管理兒童患者：先天性PAP占兒童病例的90%以上，需早期識別（出生后3個月內(nèi)出現(xiàn)呼吸窘迫），基因檢測（SFTPB、SFTPC、CSF2RB）為確診關(guān)鍵。治療以支持為主，避免不必要的有創(chuàng)操作（如WLL僅用于嚴重低氧且無其他治療選擇時）。妊娠患者：原發(fā)性PAP妊娠期間病情可能加重（因激素變化影響抗體產(chǎn)生），需每月監(jiān)測血氣及肺功能，嚴重低氧者可在孕中期行WLL（需多學(xué)科評估母嬰風險）；產(chǎn)后3個月內(nèi)需密切隨訪（約40%患者產(chǎn)后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)）。老年患者：>6