粉體技術(shù)在制藥工業(yè)中的應(yīng)用分析

在醫(yī)藥產(chǎn)品中固體藥物制劑約占70%?80%,含有固體藥物的劑型有散劑、顆粒劑、膠囊

劑、片劑、粉針、混懸劑等；涉及的單元操作有粉碎、分級、混合、制粒、干燥、壓片、包

裝、輸送、貯存等。多數(shù)固體制劑在制備過程中需要進行粒子加工以改善粉體性質(zhì)，從而滿

足產(chǎn)品質(zhì)量和粉體

操作的需求。

粉體技術(shù)在藥物制劑中的應(yīng)用起步較晚，使制劑過程中的粉體操作帶有一定的盲目性和經(jīng)驗

化，隨著現(xiàn)代科學(xué)的發(fā)展和GMP規(guī)范化的廣泛實施，粉體的理論和處理方法不斷地被引入

固體物料的各種單元操作中，使固體藥物制劑的研究、開發(fā)和生產(chǎn)從盲目性和經(jīng)驗?zāi)Ｊ阶呱?/p>

量化控制的科學(xué)化、現(xiàn)代化軌道，引起了藥學(xué)工作者的廣泛興趣和重視。1983年日本國成

立了粉體工程學(xué)會的下設(shè)組織“制劑與粒子設(shè)計部會”。1986年，英國材料處理委員提出“無

視技術(shù)和經(jīng)濟重要性的科學(xué)家和工程師才不接受粉體技術(shù)的教育，我國于1991年8月在

原國家醫(yī)藥管理局科教司的支持下，在沈陽藥學(xué)院舉辦了首屆“粉體工程及其在固體制劑中

的應(yīng)用”研討會，目的是在國內(nèi)普及粉體工程的最基本的理論和試驗方法，學(xué)習(xí)交流粉體工

程在固體制劑中應(yīng)用的經(jīng)驗和體會[1],使與會的工程技術(shù)人員、科技人員認識到粉體技術(shù)

在固體制劑中的重要作用。

1粉體的基本概念和性質(zhì)

1.1粉體的基本概念

粉體是指無數(shù)個固體粒子的集合體，粉體學(xué)是研究粉體的基本性質(zhì)及其應(yīng)用的科學(xué)。粒子是

粉體運動的最小單元，通常所說的"粉"、“?！倍紝儆诜垠w的范疇，通常將R00pm的粒子叫”,

>100pm的粒子叫“?！薄＝M成粉體的單元粒子可能是單體的結(jié)晶，稱為一級粒子；也可能

是多個單體粒子聚結(jié)在一起的粒子，稱為二級粒子。在制藥行業(yè)中，常用的粒子大小范圍為

從藥物原料粉的1pm到片劑的10mm。

1.2粉體的性質(zhì)

物態(tài)有3種，即固體、液體、氣體。液體與氣體具有流動性，而固體沒有流動性；但把固

體粉碎成顆粒的聚集體之后則具有與液體相類似的流動性，具有與氣體相類似的壓縮性，也

具有固體的抗形變能力，所以有人把粉體列為“第四種物態(tài)”來進行研究[2].粉體的基本性質(zhì)

有,：粒度及粒度分布、粒子的形態(tài)、比表面積、空隙率與密度、流動性與充填性、吸濕性等。

在粉體的處理過程中，第2期崔福德等：粉體技術(shù)在制藥工業(yè)中的應(yīng)用69即使是單一物

質(zhì)，如果組成粉體的各個單元粒子的形狀、大小、粘附性等不同，粉體整體的性質(zhì)將產(chǎn)生很

大的差異。因此很難將粉體的各種性質(zhì)如氣體、液體那樣用數(shù)學(xué)模式來描述或定義。但是粉

體技術(shù)也能為固體制劑的處方設(shè)計、生產(chǎn)過程以及質(zhì)量控制等諸方面提供重要的理論依據(jù)和

試驗方法。

2粉體性質(zhì)對制劑工藝的影響

2.1對混合均勻度的影響

固體藥物制劑產(chǎn)品往往由多種成分混合而成，如復(fù)方制劑或加入的藥用輔料等。

為了保證制劑中藥物含量的均勻性，需對各個成分進行粉碎、過篩使成一定粒度的粉末之后

進行混合。從粉體性質(zhì)的角度考慮，影響混合均勻度的因素有：a.粒子的大小：粉體的混合

雖然達不到像溶液的分子混合程度，但只要各組分的粒徑足夠小，且粒子間作用力足夠小時

就可達到較理想的均勻度；b.各組分間粒徑差與密度差：在混合過程中，粒徑較大的顆粒上

浮，粒徑較小的顆粒下漏；密度較大的顆粒下沉，密度較小的顆粒上浮。不僅給混合過程帶

來困難，而且已混合好的物料也能在輸送過程中再次分離.因此混合過程中應(yīng)盡量使混合物

料的密度和粒度相接近；c.粒子形態(tài)和表面狀態(tài)：形態(tài)不規(guī)則、表面不光滑的粒子混合時雖

不易混合均勻，但一旦混合后不易分離，易于保持均勻的混合狀態(tài)；但在混合物中混有表面

光滑的球狀顆粒時其流動性過強而易于分離出來；d.靜電性和表面能：混合過程往往在粉末

狀態(tài)下進行，如果空氣狀態(tài)比較干燥（如相對濕度小于40%）就容易產(chǎn)生靜電而聚集；粉

末狀態(tài)的表面能較大也易于聚集，使混合帶來較大的困難。這種情況發(fā)生時宜采用過篩混合

法，使聚集的粉末團在過篩過程中破碎，并加入潤滑劑或表面活性劑以防止粉末聚集。

2.2對固體制劑分劑量的影響

片劑、膠囊劑、沖劑等固體制劑在生產(chǎn)中為了快速而自動分劑量一般采用容積法，因此固體

物料的流動性、充填性對分劑量的準(zhǔn)確性產(chǎn)生重要影響。

2.2.1流動性影響

粉體的流動性與粒子大小、粒度分布、粒子形態(tài)、表面狀態(tài)、堆密度等有關(guān)，可用休止角［3、

內(nèi)部摩擦角［即、剪切粘著力［C］、久野一川北方程的參數(shù)［K、a、b］、流動指數(shù)綜合指數(shù)

［I］法等評價。常用的方法是測休止角，一般認為休止角a<30。時流動性很好，a>45°時流

動性差。但實際生產(chǎn)中a<40。就可滿足分劑量的生產(chǎn)要求。通常可以采用以下方法改善粉

體的流動：a.造粒：粉體過細，分散度和表面自山能很高，容易發(fā)生自發(fā)的附著和凝聚從而

影響其流動性，造粒后表面能小、不易聚集，可以改善流動性。一般情況下，粒徑小于100

pm時流動性差，大于200pm時流動性較好，如粉末狀乳糖，粒徑小于74Pm時，休止

角為60°、堆密度為0.34g-cm-3,流動性很差；但.制成粒徑在149?420Pm的顆粒后其

堆密度變?yōu)?.5g-cm-3、休止角為38。，大大改善了乳糖的流動性；b.增大顆粒密度：顆粒

自重大于粒子間粘著力時可以流動，粘著力大于顆粒自重時不易流動，顯然密度大的粒子

群其流動性好。如果采用不同造粒方法或不同種類、不同量的粘合劑，就可以改變物料的堆

密度，從而改善流動性。生產(chǎn)時堆密度大于0.4g-cm-3可滿足較好的流動性；c.加入助流

劑：滑石粉、微粉硅膠等粉末附著在顆粒表面可以大大改善物料的流動性，但不能加入過

多，過多反而降低流動性，常用范圍為0.1%?2%。優(yōu)質(zhì)微粉硅膠的粒徑極細，其比表面積

高達200m2勺1以上，用量僅為顆粒量的0.1%即可取得滿意的效果。另外，加入藥物或

輔料的細粉也可以產(chǎn)生助流劑的作用。

但是關(guān)于裝量均一性與粉體流動性之間的關(guān)系，有不同的看法。流動性差的粉體由于密度差

異，裝量差異會較大；流動性好的粉體不能充分振實，也能會導(dǎo)致較大的裝量差異；也有人

認為粉體的流動性與裝量差異無關(guān)。LindaA.Felton等網(wǎng)考察了微晶纖維素（MCC）和硅

酸化微晶纖維素（SMCC）填充硬膠囊的載藥量和裝量差異。結(jié)果表明，密度較大、流動性

好的SMCC載藥量大，裝量差異小，但發(fā)現(xiàn)流動性不同的幾種處方裝量差異并不顯著。

2.2.2充填性影響

粉體的充填性是粉體集合體的基本性質(zhì)，在膠囊、片劑的裝填過程中具有重要的意義。物料

顆粒的大小、形狀、粒度分布、堆密度及空隙率等可直觀地反映出其充填性。當(dāng)顆粒的粒度

分布很寬時，由于大、小粒子易發(fā)生分離現(xiàn)象而使堆密度產(chǎn)生差異，充填不均勻，容易造成

分劑量的差異：

如果粒度過大，易產(chǎn)生嚴重的重量偏差，因此在流動性滿足生產(chǎn)的條件下粒度越小充填量越

均勻。另外，粉體的充填性與粉體的流動性直接相關(guān)。在粉體的充填過程中，粉體顆粒的排

列方式、

振動與否、以及是否加入助流劑等均影響到粉體的充填狀態(tài)。

2.3對壓縮成形性的影響

壓縮成形性表示粉體在壓力下減少體積、緊密結(jié)合形成一定形狀的能力。壓縮成形性的評價

方法很多，如壓痕硬度、徑向抗張強度、軸向強度、彎曲強度、破碎功等，也有在粉末的壓

縮過程中測定應(yīng)力緩和值、粘結(jié)指數(shù)、脆碎指數(shù)、可壓性參數(shù)等，其中最常用而簡便的方法

是測定其徑向破碎力——硬度，與單位面積的破碎力——抗張強度。

2.3.1壓縮成形機理

物料的壓縮成形性是一個復(fù)雜問題，許多國內(nèi)外學(xué)者在不斷地研究和探索壓縮成形機理。目

前主要有以下一些觀點：a.壓縮后粒子間距離很近，從而產(chǎn)生粒子間力，例如范德華力、靜

電引力等相互吸引而使成形；b.壓縮后粒子產(chǎn)生塑性變形，從而粒子間的接觸面積增大，粒

子間力也增大；c.粒子受壓變形后粒子相互嵌合而產(chǎn)生機械結(jié)合力；d.在壓縮過程中產(chǎn)生熱，

熔點較低的物料部分地熔融，隨后再固化而在粒子間形成“固體橋”而成形；e.壓縮過程中，

配方中的水溶性成分在粒子的接觸點處結(jié)晶析出而形成“固體橋”，使物料成形并保持一定強

度；f.粒子受壓破碎而產(chǎn)生新的表面，新生表面具有較大的表面自由能而導(dǎo)致粒子聚集成形。

其實在粒子的壓縮成形過程中，并不是只存在上述一種機理，有可能兩種或幾種機理在同時

發(fā)揮作用。

2.3.2裂片問題及解決方法

在片劑壓縮成形過程中，由于粉體性質(zhì)方血的原因可能導(dǎo)致某些問題，如粘沖、色斑、麻點

及裂片等。其中裂片（包括頂裂和腰裂）是個令人頭疼的“常見病”，如果物料中細粉太多，

壓縮時空氣不能排出，在解除壓力后空氣體積易發(fā)生膨脹而致裂片。目前引起人們重視的壓

力分布學(xué)說認為：壓片時由于顆粒與顆粒、顆粒與沖模壁間的摩擦力造成片劑內(nèi)部傳遞的各

部位的壓力分布不均勻而在片劑內(nèi)部產(chǎn)生“內(nèi)應(yīng)力”，應(yīng)力集中部位容易裂片。

另外，壓力分布還與藥物性質(zhì)有關(guān)。

多數(shù)藥物為粘彈性物質(zhì)，壓縮時既發(fā)生塑性變形，又有一定程度的彈性變形，當(dāng)外力解除后，

彈性內(nèi)應(yīng)力趨向松弛和恢復(fù)顆粒的原來形狀，并使片劑的體積增大而致裂片。近年來不少研

究者用粘彈性理論和方法研究粉體的壓縮成形性。反映物料粘彈性的參數(shù)很多，其中彈性復(fù)

原率是較易測得的常用而簡便的方法。彈性復(fù)原率（ER）是將片劑從?？字型瞥龊髲椥耘?/p>

脹引起的體積增加值和片劑在最大壓力下的體積之比。

藥物片劑的彈性復(fù)原率在2%?10%,如果藥物的彈性復(fù)原率較大，硬度低，則易于裂片，

可加入可壓性好的輔料以改善壓縮成形性。也可在生產(chǎn)過程中從工藝上改善壓力分布、防止

裂片：a.旋轉(zhuǎn)壓片機的上沖和下沖同時加壓，因而使片劑內(nèi)部的壓力分布較均勻，減弱應(yīng)力

集中，相對于單沖壓片機不易出現(xiàn)裂片；b.壓片過程中加入適當(dāng)?shù)臐櫥瑒?，可使壓力分布?/p>

勻，而且下沖推出片劑時阻力降低也可防止裂片；c.壓片過程中減慢壓縮速度或進行兩次壓

縮，即預(yù)壓和主壓。

2.3.3改善壓縮成形性的方法

壓片過程的三大要素是a.流動性好：使流動、充填等粉體操作順利進行，減小片重差異；

b.壓縮成形性好：不出現(xiàn)裂片等不良現(xiàn)象；c.潤滑性好：片劑不粘沖，得到完整、光潔的

片劑。多數(shù)藥物在壓縮前需進行造粒，一方面是滿足工藝過程的需要，即改善物料的流動性、

充填性以保證劑量的均勻性。另一方面可大大改善壓縮成形性，即粘合劑均勻分布于粒子表

面改變粒子間的結(jié)合力，改變物料的粘彈性。另外，物料中適量的含水量有利于成形；處方

中加入的助流劑，如微粉硅膠，可以改善可壓性；潤滑劑，如硬脂酸鎂，雖然降低片劑的強

度，但也可以減少裂片。

簡化工藝過程是GMP規(guī)范化管理的重要措施之一。粉末直接壓片雖然工藝過程簡單，但由

于粉末壓片容易裂片，而且粉末的流動性差、片重差異嚴重等原因使該工藝的應(yīng)用受到了限

制，但近年來隨著功能性新型輔料的開發(fā)與現(xiàn)代化設(shè)備的應(yīng)用使粉末直接壓片成了藥劑學(xué)研

究的熱點之一?？疾旆垠w性質(zhì)并對壓縮成形、裂片等參數(shù)進行分析可有效地選擇輔料、設(shè)計

處方，微晶纖維素、可壓性淀粉是可用于粉末直接壓片的典型代表。

3粉體性質(zhì)對制劑質(zhì)量的影響

固體制劑的質(zhì)量控制方面，重量差異、混合均勻度、片劑的強度等多與粉體操作有關(guān)，而崩

解、溶出度和生物利用度則與藥物處方中各種物料的粉體性質(zhì)有關(guān)。

3.1對固體制劑崩解度的影響

固體制劑的最終命運是崩解、釋藥和被人體吸收，其中崩解是藥物溶出及發(fā)揮療效的首要條

件，而崩解的前提則是藥物制劑必須能被水溶液所潤濕。因此水滲入片劑內(nèi)部的速度與程度

對崩解起到?jīng)Q定性作用，而這又與片劑的孔隙徑、孔隙數(shù)目以及毛細管壁的潤濕性等有關(guān)。

片劑的孔隙率不但與物料性質(zhì)有關(guān)，即易產(chǎn)生塑性變形的物質(zhì)壓片后孔隙率小難以崩解，彈

性變形的物料壓縮后孔隙率較大易于崩解；還與壓縮過程有關(guān)，在一定壓力范圍內(nèi)，壓力越

大，壓縮時間越長，片劑的孔隙率越小，越難以崩解。物料的潤濕性很差，將很難使水通過

毛細管滲入到片劑內(nèi)部，則片劑難以崩解。常用于潤滑劑的硬脂酸鎂具有較強的疏水性，用

量不當(dāng)會嚴影響片劑的崩解度，必要時可加入表面活性劑以改善片劑的潤濕性，促進水的滲

入而加快崩解速度和溶出度。如用阿拉伯膠作粘合劑，噴霧干燥，可提高水楊酸的溶出度；

磺胺藥物加泊洛沙姆可顯著增加溶出度：脂溶性藥物同乳糖混合，也可提高藥物的溶出度

⑷。

3.2對溶出度的影響

藥物的溶出度與藥物的溶解度有關(guān)外，還與物料的比表面積有關(guān)，一定溫度下固體的溶解度

和溶解速度與其比表面積成正比。而比表面積主要與藥物粉末的粗細、粒子形態(tài)以及表面狀

態(tài)有關(guān)，對片劑和膠囊劑來說與崩解后的粒子狀態(tài)有關(guān)。因此藥物粒度大小可以直接影響藥

物溶解度、溶解速度，進而影響到臨床療效。例如微粉化醋酸快諾酮比未微粉化的溶出速率

要快很多，在臨床上微粉化的醋酸快諾酮包衣片比未微粉化的包衣片活性幾乎大5倍［5］。

對難溶性藥物或溶出速率很慢的藥物來說，藥物的溶出過程往往成為吸收的限速過程。藥物

的粒徑降低時其比表面積增大，藥物與介質(zhì)的有效接觸面積增加，將提高藥物的溶出度和溶

出速度，因此降低粒徑是提高難溶性藥物生物利用度的行之有效的方法?；尹S霉素是一種溶

解度很小的藥物，超微粉化與一般微粉化的灰黃霉素制劑相比較治療真菌感染，其血藥濃度

高且用藥劑量小。國內(nèi)藥廠生產(chǎn)的微粉化灰黃霉素制劑比未微粉化的制劑劑量可減少

50%［5］,《中華人民共和國藥典》規(guī)定灰黃霉素的顆粒長度在5pm以下的粒子不得少于

85%o地高辛膠囊的生物利用度研究結(jié)果表明，藥物粉末平均粒徑為20Pm的膠囊的AUC

是80|jm的6倍［6］。

但很多藥物是多晶型的，在粉體處理過程中可能會導(dǎo)致晶型改變，溶解度、穩(wěn)定性、療效等

都可能受到影響，應(yīng)多加注意。

3.3對生物利用度和療效的影響

臨床上，藥物不論以何種形式給藥，藥物粒徑的大小都會影響藥物從劑型中的釋放，進而影

響到療效。如前所述，在改善藥物崩解和溶出的同時，藥物的吸收增加，生物利用度和療效

均可得到較好的提高。對氣霧劑而言，霧化后藥物粒子的大小是藥效的主要決定因素。氣霧

劑混懸液中粒徑在pm以上的粒子存在時限很短，無法達到有效的局部治療效果；但若粒

子太小則不能沉積于呼吸道，易于通過呼氣排出。所以一般認為，起局部作用的氣霧劑粒子

范圍以3?10pm為宜；欲發(fā)揮全身作用，則粒子宜在1?45|jm。Florence等人口研究

了3種不同粒度的雙香豆素膠囊抑制正常凝血酶原的活性作用時間面積和血藥濃度-時間面

積之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)粒度、溶解速度與療效三者之間有一定的關(guān)系：即粒度小，溶解速度快,

療效好。Liversidge等［8］研究了非錯體類抗炎藥蔡普生的不同粒徑對大鼠胃腸道的刺激性

及吸收的影響。結(jié)果表明，將蔡普生的粒徑從20pm減小到270nm時，避免了大粒子在

黏膜粘附而導(dǎo)致的局部藥物濃度過高，可以顯著地降低藥物對胃腸道的刺激并能有效的提高

藥物的療效。

4粉體技術(shù)與制劑現(xiàn)代化

近年來，隨著粉體技術(shù)在制藥工業(yè)上的應(yīng)用II益廣泛和制劑現(xiàn)代化的發(fā)展，粉體技術(shù)有了新

的突破和應(yīng)用，如中藥的超細粉體技術(shù)、納米技術(shù)等。

4.1超細粉體技術(shù)

超細粉體技術(shù)［9?11］又稱超微粉碎技術(shù)、細胞級微粉碎技術(shù)，是近年國際上發(fā)展起來的一

項物料加工高新技術(shù)。該技術(shù)是一種純物理過程，它能將動、植物藥材從傳統(tǒng)粉碎工藝得到

的中位粒徑150?200目的粉末（75pm以下），提高到中位粒徑為5?10pm以下，已

逐漸在中藥制劑中得到廣泛的應(yīng)用。

通過超細粉體技術(shù)加工出的藥材超細粉體，粒徑〈10pm,藥材的細胞破壁率295%。因細

度極細及均質(zhì)情況，其體內(nèi)吸收過程發(fā)生了改變［10］，各組分會以均勻配比被人體吸收，有

效成分的吸收速度加快，吸收時間延長，吸收率和吸收量均得到了充分的提高。而用常規(guī)粉

碎方式由于粉碎粒度較大，混合均勻度偏低，不同性狀的藥物成分會因其細度、細胞溶脹速

率、從細胞壁的遷出速度、B值及對腸壁吸附性的差異而在不同時間被人體吸收，其吸收

量值也會不一，山此可能會影響復(fù)方藥物的療效。而且，由于在超細粉碎過程中存在“固體

乳化”作用，復(fù)方中藥藥粉中含有的油性及揮發(fā)性成分可以在進入胃中不久即分散均勻，在

小腸中與其它水溶性成分可達到同步吸收。這與以常規(guī)粉碎方式進行的未破壁藥材的吸收和

療效會大相徑庭。

孫曉燕等［12］考察了不同粉碎技術(shù)對當(dāng)歸極其制劑溶HI速率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸超細粉溶

出時間比普通粉縮短了近1/3,且溶出量也明顯高于普通粉；而且超細粉制成的微丸在溶出

度和溶出速率方面均優(yōu)于普通粉制成的微丸。蘇瑞強等［13,14］分別進行了超微粉碎技術(shù)提

高六味地黃丸和愈風(fēng)寧心片溶出度的研究，結(jié)果均證明超微粉碎技術(shù)可提高制劑的溶出度。

另外，通過超微粉碎技術(shù)制得的藥物粉末不添加任何輔料即可直接造粒，因為藥材中的纖維

達到超細程度，具有藥用輔料中成形劑的作用，所以易于成形。

4.2納米粉體技術(shù)

納米技術(shù)［15,16］是20世紀80年代末期剛剛誕生并正在崛起的新科技，它的基本涵義是

在納米尺寸（10-9?10-7m）范圍內(nèi)認識和改造自然，通過直接操作和安排原子、分子，創(chuàng)

造新物質(zhì)。國際上公認0.1?100nm為納米尺度空間，在藥劑學(xué)領(lǐng)域一般將納米粒的尺寸

界定在1?1000nm。藥劑學(xué)中的納米藥物基本可以分為兩類：納米載體系統(tǒng)和納米晶體藥

物。納米載體系統(tǒng)是指通過某些物理化學(xué)方法間接制得的藥物一聚合物載體系統(tǒng)（即納米

粒），如納米脂質(zhì)體、聚合物納米囊、納米球等。納米晶體藥物則是指通過納米粉體技術(shù)直

接將原料藥物加工成納米級別（即納米粉），這實際上是微粉化技術(shù)、超細粉技術(shù)的再發(fā)展。

將藥物加工成納米?？梢蕴岣唠y溶性藥物的溶出度和溶解度，還可以增加粘附性、形成亞穩(wěn)

晶型或無定形以及消除粒子大小差異產(chǎn)生的過飽和現(xiàn)象等，從而能夠提高藥物的生物利用度

和臨床療效。在表面活性劑和水等存在的條件下可以直接將藥物粉碎成納米混懸劑，適合于

口服、注射等途徑給藥以提高吸收或靶向性，特別適合于大劑量的難溶性藥物的口服吸收和

注射給藥；也可以通過適宜的方法回收得到固體納米藥物，再加工成各種劑型，如活性鈣的

納米化，可大大提高吸