中國法布雷病超聲心動圖規(guī)范化篩查指南(2024版)次出現(xiàn)體征或癥狀到明確診斷的平均時間為15年3,因此，在高危鍵環(huán)節(jié)。早期法布雷病心臟受累，已經(jīng)成為法布雷病篩查中不可或缺的工具5。臟受累早期篩查提供了超聲心動圖特征和鑒別診斷等方面的具體建議，旨在進一步推動法布雷病的超聲心動圖規(guī)范化檢查和早期識別。國知網(wǎng)(CNKI)及萬方數(shù)據(jù)庫中近20年相關(guān)文獻，主要檢索詞為法布以及從中外指南和綜述/薈萃分析所附參考文獻繼續(xù)擴展檢索及篩選，形成指南文獻庫。之后由執(zhí)筆專家形成初稿，專家組成員在第一次指南啟動會上就相關(guān)問題進行討論，≥75%同意表示獲得一致意見，未獲得一致意見的問題進入第二輪討論。經(jīng)過多輪討論和修改，最終在全體專家成員一致同意下，形成本指南。其中，本指南對檢查方法推薦類別(classofrecommendation,I類指征(CORI):指已證實和(或)一致公認有益、有用和有效的操作或治療。Ⅱ類指征(CORⅡ):指有用和(或)有效的證據(jù)尚有矛盾或存在不同觀點的操作或治療。Ia類指征(CORIa):有關(guān)證據(jù)/觀點傾向于有用和(或)有效，應(yīng)用這些操作或治療是合理的。Ib類指征(CORIb):有關(guān)證據(jù)/觀點尚不能被充分證明有用和(或)有效，可考慮應(yīng)用。Ⅲ類指征(CORIII):指已證實和(或)一致公認無用和(或)無效，并對一些病例可能有害的操作或治療，不推薦使用。對證據(jù)來源水平(LevelofEvidence,LOE)表達如下：證據(jù)水平A(LOEA):資料來源于多項隨機臨床試驗或薈萃分析。證據(jù)水平B(LOEB):資料來源于單項隨機臨床試驗或多項非隨機對照研究。證據(jù)水平C(LOEC):僅為專家共識意見和(或)小型臨床試驗、法布雷病又稱“Anderson-Fabrydisease”(AFD),由英國Anderson和德國Fabry分別于1898年首次報道，因此而得名。法布雷病是一種罕見的X連鎖遺傳溶酶體貯積癥，是由位于基因突變導致其編碼的α半乳糖苷酶A(a三己糖?；手?globotriaosylceramide,G酰基GL-3(globotriaosylsphingosine,lyso-GL-3)在心臟、腎臟、起相應(yīng)的多臟器病變甚至引發(fā)危及生命的并發(fā)癥6?；疾÷试?/117000~1/40000之間7,但這一數(shù)據(jù)可能存在低估，因為新生兒篩查數(shù)據(jù)顯示法布雷病發(fā)病率高達1/8800~1/12508。眼等多臟器受累，并隨病程進展而逐漸加重9。法布雷病根據(jù)臨床表加重，兒童期主要臨床表現(xiàn)為周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累(肢端疼痛及少汗/是在疾病早期和女性患者。而與常規(guī)超聲心動圖相比，組織多普勒成像、斑點跟蹤成像的應(yīng)變和應(yīng)變率分析可以更早識別法布雷病所致的心臟功能障礙。4.2.2組織多普勒與二維超聲心動圖相比，組織多普勒特征表現(xiàn)為心肌收縮和舒張速度降低(圖5B~D),這一改變在左心室肥厚發(fā)生前即可檢測到，且勒速度異常甚至是其首發(fā)表現(xiàn)43。所有GLA基因突變陽性的法布雷病患者不論是否伴有左心室肥即e')、舒張晚期(Aa)運動速度均顯著降低(<10cm/s),Ea/Aa降低，E/e'升高。有左心室肥厚者比無左心室肥厚者組織多普勒測量的心肌功能障礙更明顯45]。此外，法布雷病患者等容收縮時間(isovolumiccontractiontime,IVCT)顯著縮短(≤105ms),有左心室肥厚者等容松弛時間(isovolumicrelaxati等4報道IVCT≤105ms的敏感性為100%,特異性為91%,是判斷法布雷病患者心臟受累較好的指標，而IVRT>60ms的敏感性較低(27.8%),特異性為96.6%。組織多普勒測量二尖瓣環(huán)間隔處e'<10cm/s和IVCT≤105ms有助于法布雷病心肌肥厚與其他原因所致心肌肥厚的鑒別。4.2.3斑點追蹤超聲心動圖斑點追蹤顯像測量的縱向應(yīng)變(longitudinalstrain,LS)在識別法布雷病心肌早期功能改變方面優(yōu)于常規(guī)超聲心動圖指標，且比組法布雷病患者斑點追蹤顯像特征性表現(xiàn)為縱向應(yīng)變降低，尤以左心室下外側(cè)壁基底段最為明顯(圖6)47]。該區(qū)域與心臟磁共振(CMR)中釓對比劑延遲強化心肌區(qū)域一致48,這是由于法布雷病患者心肌纖維化主要發(fā)生于左心室下外側(cè)壁基底段。部分法布雷病患者出現(xiàn)左心室整體縱向應(yīng)變(LVGLS)減低，這通常是由于左心室下外側(cè)壁基底段的局部縱向應(yīng)變減低所致49。左心室下外側(cè)壁基底段縱向應(yīng)變降低是法布雷病心臟受累較為敏感和特異的指標，Militaru等50報道左心室下外側(cè)壁基底段縱向應(yīng)變≥-13%診斷法布雷病的敏感性為93%,特異性為50%。2/GLS=-7.圖6法布雷病患者左心室心肌縱向應(yīng)變斑點追蹤超聲心動圖顯示左心室縱向應(yīng)變減低，尤以下外側(cè)壁基底段為著(LVGLS:左心室整LAT:左心室側(cè)壁；POST:左心室后壁；INF:左心室下壁；PStrain:收縮期峰值應(yīng)變)4.2.4右心室功能對于絕大多數(shù)法布雷病患者(92%),常規(guī)超聲心動圖測量的右心(RVFWS)降低(圖7)51-52。法布雷病心臟受累超聲心動圖篩查要點見表1。(B圖)顯示左心室縱向應(yīng)變(LVGLS)減低，尤IVS基底段及中間段、左心室前壁(ANT)基底段、下壁(INF)基底段及中間段為著5.2心臟淀粉樣變性心臟淀粉樣變性是一種由體內(nèi)異常折疊蛋白分子構(gòu)成的不可溶性淀粉樣蛋白纖維在心肌聚集，導致心臟形態(tài)和功能異常的限制型心肌病58。超聲心動圖特征包括左心室向心性肥厚，心肌通常呈明顯的“顆粒狀閃光”外觀，左室腔大小正常，心房擴張、心包積液和左室舒張功能受損(圖9)59。LVEF正常多可延續(xù)到疾病后期60。心臟淀粉表現(xiàn)為收縮期縱向應(yīng)變在心尖節(jié)段保持相對正常，而在左心室中間段性診斷的金標準。圖9心臟淀粉樣變性患者超聲心動圖和左心室縱向應(yīng)變A:胸骨旁左室長軸切面顯示左心室對稱性肥厚，心肌呈“顆粒狀”回聲，室間隔(IVS)厚度為18mm,左心室后壁(PW)厚度為15mm;B:斑點追蹤超聲心動圖顯示左心室中間段和基底段縱向應(yīng)變顯著降低，心尖段輕度減低，呈相對心尖保留現(xiàn)象，即“草莓征”,左心室整體長軸應(yīng)變(LVGLS)減低，平均測值為-7.8%5.3高血壓患者有長期高血壓病史，左心室通常呈向心性肥厚63,超聲顯示經(jīng)嚴格血壓控制6~12個月后，左心室肥厚程度可減輕。A81INF5水水圖10高血壓患者超聲心動圖心尖切面和左心室心肌縱向應(yīng)變心尖切面顯示左心室向心性對稱性肥厚，室間隔15mm,左心室側(cè)壁135.4主動脈瓣狹窄和先天性主動脈瓣下隔膜狹窄中度及以上主動脈瓣狹窄常合并心肌肥厚，通常為左心室對稱性肥厚，少數(shù)為非對稱性肥厚，一般左心室心肌厚度≤15mm?5。先天性主動脈瓣下隔膜狹窄也常合并左心室向心性肥厚，超聲心動圖和5.5慢性腎功能衰竭大部分尿毒癥期或透析患者均伴有心臟損傷，主要表現(xiàn)為左心擴大、左心室對稱性肥厚、心包積液、瓣膜鈣化與反流、舒張功能明顯下降、收縮功能減低67。尿毒癥患者常合并心包受損，以纖維蛋白性心包炎為主，超聲表現(xiàn)為心包膜厚度增加，回聲增強并伴有少量或中等量心包積液。腎活檢病理檢查有助于鑒別診斷68。(lysosome-associatedmembraneglycoprotein2,LAMP2)的基因變于20歲前發(fā)病，癥狀更重，而女性多于成年期發(fā)病。臨床表現(xiàn)具有典型的三聯(lián)征表型，即心肌肥厚伴遺傳性預激綜合征、骨骼肌病(肌無力)和智力發(fā)育遲緩。左心室肥厚嚴重，室壁厚度常達30mm以上，男性主要表現(xiàn)為左心室對稱性肥厚，而女性多表現(xiàn)為非對稱性肥厚。心肌或骨骼肌活檢典型病理特征為細胞內(nèi)特征性自噬空泡改變，免疫組化提示LAMP2缺乏。血清肌酸激酶明顯升高?；驒z測及肌肉特征性病理改變有助于鑒別。中部的非對稱性肥厚，進展期以室間隔增厚為著5.8畸形綜合征畸形綜合征是一類因絲裂原活化蛋白激酶途徑基因變異引起的Friedreich's共濟失調(diào)是一種常染色體隱性遺傳性神經(jīng)退行性5.10線粒體疾病線粒體疾病是因線粒體DNA或核DNA缺陷，引起細胞氧化磷酸化受累最為常見。心臟受累以心肌肥厚最常見76,隨疾病進展出現(xiàn)心臟斷77。5.11血色病血色病是一類由過多鐵質(zhì)沉積在組織器官而引起不同程度的基5.12藥物因素5.13生理性肥厚6.1法布雷病高危人群現(xiàn)不明原因左心室肥厚時，如合并法布雷病臨床表現(xiàn)警示征(表2),心臟外警示征點，多分布于“坐浴區(qū)”角膜渦狀渾濁出汗障礙：多表現(xiàn)為少汗或無汗胃肱道癥狀：愿心、厘吐、豐特異性腹痛、便秘、腹瀉聽力減退(進行性或突發(fā)性),耳鳴，眩暈心醫(yī)警示征心電圖超聲心動圖心里磁共振實驗室檢查年輕患者出現(xiàn)短PR間期成人患者出殘房室傳導阻滯心動過緩心臟變時性功能不全乳頭肌肥大左心室下外側(cè)壁基底段絨向應(yīng)變減低初始TI值降藍(注意受纖維化影響區(qū)域“假正?；?巔部或整體T2高信號NT-proBNP升高6.2法布雷病篩查診斷流程對疑似法布雷病患者的推薦診斷流程見圖11。法布雷病的診斷診斷的重要手段，但僅約80%患者可檢測到致病基因突變或良性基因突變，對意義未明的基因變異(variantsofunknownsignificance,VUS)解讀需結(jié)合底物及衍生物水平、病理等綜合判斷。血漿GL-3、內(nèi)充滿嗜鋨性“髓樣小體”,小體呈圓形或卵圓形，小體內(nèi)部呈類似征。超聲心動圖發(fā)現(xiàn)成人不超聲心動圖發(fā)現(xiàn)成人不明原因的左心室肥厚法布雷病超聲心動圖警示征：·左心室瓣膜增厚伴輕、中度反流·左心室下外側(cè)壁基底段縱向應(yīng)變減低男性立(a-GalA)活性檢測a正常意義未明的基因心臟磁共振Lyso-GL3檢測活檢c若行基因檢測，應(yīng)包括GLA基因檢測致病性突變無實質(zhì)影響的變異法布雷病可疑性小GLA基因檢測b正常減低女性圖11法布雷病診斷流程圖(Lyso-GL3:脫乙酰基三己糖?；手?。a:外周血白細胞、血漿、干制片法；b:外周血、干血紙片、頭發(fā)毛囊等組織；c:心內(nèi)膜心肌活檢，或其他受累器官活檢，如腎臟或皮膚)七隨訪成年法布雷病患者應(yīng)在初次診斷時即進行詳盡的臨床評估，并進行終生隨訪，以早期識別心臟受累情況。在兒童法布雷病患者中，由于其心臟疾病進展緩慢且心臟癥狀表現(xiàn)較為罕見，可每2~3年進行1次心臟評估。對于20歲以上的男性患者和30歲以上的女性患者，建議每年進行1次心電圖和超聲心動圖檢查，每2年1次或有證據(jù)表明疾病進展時進行釓增強心臟磁共振檢查。對于伴有心肌病或心動過緩的法布雷病患者，應(yīng)至少每年檢查1次心肌肌鈣蛋白T、心肌肌鈣蛋白I、N末端腦利鈉肽前體水平9。法布