《原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎診斷和治療中國專家共識2017》

解讀

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎(PrimaryangiitisoftheCentralNervousSystem,PACNS;PrimaryCentralNervousSystemVasculitis,PCNSV):是主要局限于腦實質(zhì)、脊髓和軟腦膜的中小血管的罕見重度免疫炎性疾病。1922年，Harbitz首次報道了一種原因不明的血管炎；1959年，Cravioto和Feigin將其稱為孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎，并作為一種獨立疾病首次被提出；1988年，Calabrese和Mallek系統(tǒng)報道了8例該類疾病病例，將其統(tǒng)一命名為PACNS，并系統(tǒng)地提出初步臨床診斷標準；2009年，Birnbaum和Hellmann對既往報道進行綜述，并提出補充診斷標準；2011年，Hajj-Ali等依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學檢查及腦組織病理活檢結果提出分類標準。1流行病學發(fā)病率及患病率不明,推算其發(fā)病率為2.4/106；女性患者稍多；可發(fā)生于任何年齡,40-60歲多發(fā),兒童偶見。2臨床表現(xiàn)頭痛認知障礙持續(xù)性局灶神經(jīng)功能缺損或腦卒中的相關表現(xiàn)2.1頭痛最常見癥狀，可見于PACNS患者的50%-60%；可能與血管炎本身、軟腦膜炎性反應、顱內(nèi)壓增高、腦出血或梗死等血管事件有關；頭痛的形式程度不一，常表現(xiàn)為亞急性、隱襲起病，少數(shù)可呈急性起病，進行性加重。2.2腦血管事件可見于30%-50%的PACNS患者，呈急性起病；表現(xiàn)為多次發(fā)作的、累及不同供血區(qū)的多發(fā)梗死，或TIA，也可合并腦出血；可出現(xiàn)局灶神經(jīng)功能缺損癥狀、包括錐體外系癥狀，惡心嘔吐、眩暈、構音不清等。2.3腦病表現(xiàn)主要包括癲癇發(fā)作、精神癥狀、意識或認知功能障礙、遺忘綜合征等。2.4脊髓病表現(xiàn)后背疼痛、進行性截癱、累及肢體及骶尾部的麻木感、尿便障礙等。3輔助檢查3.1實驗室檢查

3.1.1血清學檢查：血清學檢查的主要目的在于排除潛在的相關疾病。少數(shù)PACNS可ESR、CRP輕度升高。若ESR、CRP升高明顯或同時伴有ANCA、ACLA、狼瘡抗凝物、血清補體、冷沉淀球蛋白等急性期反應物明顯升高，應考慮累及全身的感染或炎性反應過程、相關結締組織病等繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎。3.1.2CSF：CSF表現(xiàn)不具有特異性，但可用于排除感染和惡性病變PACNS患者通常無顱內(nèi)壓升高的征象，多表現(xiàn)為無菌性腦膜炎，患者中約90%“CSF的淋巴細胞數(shù)和蛋白水平可見輕或中度升高，活檢陽性者升高更明顯，偶爾可見寡克隆區(qū)帶陽性、IgG鞘內(nèi)合成率增高。3.2影像學檢查血管管腔檢查：DSA、MRA、CTA、TCD；血管管腔和管壁檢查：高分辨磁共振成像（HR-MRI）及黑血序列（BB-MRI），辨析血管腔內(nèi)部結構；腦實質(zhì)檢查：MRI、CT、SPECT、PET。3.2.1CT1/3-2/3頭顱CT檢查可顯示不同程度的異常低密度信號影，約12%伴顱內(nèi)出血；可表現(xiàn)為為腦實質(zhì)、蛛網(wǎng)膜下腔、腦室高密度影；也可見深部白質(zhì)鈣化。3.2.3顱內(nèi)血管檢查受累血管管徑小于2mm時，腦血管造影常為陰性；大血管受累時，常表現(xiàn)為雙側大腦半球多發(fā)的血管節(jié)段性狹窄和狹窄后的擴張，呈串珠樣；向心或偏心性管腔狹窄，邊緣銳利的多發(fā)性閉塞；脊髓或腦血管的多發(fā)微動脈瘤；MRA檢查所使用的場強多為1.5T或3.0T，其空間分辨率遠低于DSA，僅能用于大中血管的評價；在高場強（>7.0T）分辨率可達到120μm，可用于評價更小的血管；灰度超聲空間分辨率約0.1mm，可探及大、中血管改變，彩色多普勒超聲可提供血流信息，可用于探測顱外動脈進行鑒別診斷。3.3組織活檢3.3.1組織病理分型肉芽腫性血管炎淋巴細胞性血管炎壞死性血管炎β淀粉樣蛋白相關性腦血管炎（Aβ-relatedangitisABRA）肉芽腫性血管炎最常見的病理類型，主要特征是以血管為中心的單核細胞浸潤伴肉芽腫形成，肉芽腫可見于管壁全層，主要以淋巴細胞、噬細胞和漿細胞浸潤為主，也可見朗格漢斯細胞和巨細胞浸潤；淋巴細胞性血管炎次常見的病理類型，突出表現(xiàn)為血管周圍大量淋巴細胞及少量漿細胞浸潤，后期可出現(xiàn)血管壁的扭曲和破壞，腦實質(zhì)內(nèi)炎性反應并不明顯；壞死性血管炎病情較重，預后較差，主要累及小肌性動脈，表現(xiàn)為血管壁急性炎性反應，透壁樣血管壞死和內(nèi)彈力層破壞，多伴有蛛網(wǎng)膜下腔出血；ABRA占活檢陽性PACNS的1/4，常為軟腦膜、皮層小血管周圍巨細胞、淋巴細胞浸潤性炎性反應，淀粉樣蛋白沉積，可伴肉芽腫形成，也可見局灶出血、纖維素樣壞死、栓塞及再通。3.3.2病理診斷標準淋巴細胞炎性反應：腦實質(zhì)、軟硬膜血管周圍,層以上淋巴細胞浸潤；管壁改變，管壁模糊不清，內(nèi)皮細胞明顯可見；缺血改變噬神經(jīng)細胞現(xiàn)象腦水腫除外其他診斷123456確診23456可能3.3.3取材及注意事項位于非優(yōu)勢側的強化病灶為理想的活檢部位,若病灶均為明確的神經(jīng)功能區(qū)%可選擇非病灶區(qū)替代進行活檢；$應選取病灶的中心部位,最好包括軟硬腦膜或脊膜；缺乏腦實質(zhì)病灶時，最好選非優(yōu)勢半球額顳葉取材，并應含有軟硬腦膜及皮層。4診斷標準臨床標準病史或臨床檢查提示有神經(jīng)功能缺損，通過多方面評價后仍不能用其他病變解釋；影像學和組織學標準由影像和/或病理證實的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎性過程；排除標準無任何證據(jù)顯示有系統(tǒng)性血管炎，或有任何證據(jù)顯示血管炎為繼發(fā)性。2009年Birnhaum和Hellmann補充診斷標準確診的PACNS:活檢確診的PACNS(金標準)很可能的PACNS:A缺乏活檢資料;B血管造影、MRI、CT表現(xiàn)符合PACNS表現(xiàn)。5臨床分型造影陽性型（中、大血管受累型）造影陰性型（小血管受累型）脊髓型5.1DSA陽性型5.1.1根據(jù)受累血管大小近端血管受累型頸內(nèi)動脈、椎動脈、基底動脈、大腦前中后動脈近端；遠端血管受累型顱內(nèi)動脈及次級分枝或更小血管；更常見雙側受累，持續(xù)性神經(jīng)功能缺損或腦卒中，TIA，視野缺損等。5.1.2根據(jù)臨床表現(xiàn)分亞型腦梗死型最常見的類型，可見于任何年齡，尤其多見于年輕人，多累及雙側大腦半球多血管不同供血區(qū)，MRI可見T2、DWI高信號，可通過磁共振灌注成像增加敏感度；顱內(nèi)出血型亞急性起病，多見于女性，腦實質(zhì)出血較SAH更常見，MRI可見顱內(nèi)及腦膜強化病灶，DSA表現(xiàn)多符合血管炎改變且可表現(xiàn)為雙側多發(fā)大、中、小血管受累(病理表現(xiàn)多提示壞死性血管炎），對激素、免疫抑制劑反應好，病情穩(wěn)定后需要維持治療的比例低于非出血型快速進展型預后最差,致死率高,較其他類型更常見下肢癱瘓或四肢癱瘓；造影多見雙側多發(fā)大血管受累，可見雙側皮層及皮層下多發(fā)梗死；活檢陽性者表現(xiàn)為壞死性血管炎或肉芽腫型；一經(jīng)診斷應當立刻靜脈甲潑尼龍沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺進行強化治療。5.2DSA陰性型5.2.1肉芽腫性活檢可見小血管肉芽腫性血管炎此型表現(xiàn)為隱襲起病的頭痛、彌漫性或局灶性神經(jīng)功能受損，90%伴無菌性腦膜炎；造影偶見血管壁破壞引起的多發(fā)動脈瘤形成，隨自身修復可自行消失；MRI常表現(xiàn)為顱內(nèi)單發(fā)或多發(fā)的占位病灶，常被誤診為顱內(nèi)腫瘤；8%患者MRI可見軟腦膜強化；有腦膜強化的患者常急性起病，與無腦膜強化患者相比，發(fā)病較晚，認知功能障礙更常見，治療反應及預后相對較好。5.2.2淋巴細胞性主要見于兒童患者；可與肉芽腫性有相似的臨床、影像及腦脊液表現(xiàn)；腦活檢可見血管壁多克隆性淋巴細胞浸潤，大部分以T細胞為主，少數(shù)以B細胞為主；MRI可見腦室周圍沿血管走行的線狀強化，部分可見團塊樣病灶；此型發(fā)病較早，平均發(fā)病年齡37歲；癲癇發(fā)作較為多見，激素、免疫抑制劑聯(lián)用效果較好，但復發(fā)率較高；復發(fā)及難治性患者可試用利妥昔單抗進行治療。5.2.3ABRA約占活檢陽性患者的1/4；其中70%患者的APEO基因型為?4/?4，部分可檢測到Aβ1-42蛋白抗體陽性；此型發(fā)病較晚，常在70歲以后；多表現(xiàn)為急性起病的認知行為異常、局灶性神經(jīng)功能缺損、癲癇及罕見類型的頭痛；CSF蛋白升高較明顯；頭顱MRI常見腦膜強化、腦葉出血，梗死少見，29%出現(xiàn)團塊樣病灶，SWI相可見皮層與皮層下交界區(qū)的微出血；雖然大部分ABRA的血管炎對激素治療有一定反應，但由于其淀粉樣血管病變對免疫抑制治療無效，故該型預后不良。5.3脊髓型此型約占PACNS的5%；脊髓受累可發(fā)生在腦部受累之前、之后，也可與之同時發(fā)生；單獨脊髓受累罕見，脊髓受累以胸段常見；亞急性起病%表現(xiàn)為下肢進行性無力、遠端麻木，尿便障礙；脊髓病變患者常預后不良。6鑒別診斷DSA陽性可逆性腦血管收縮綜合征早發(fā)顱內(nèi)動脈粥樣硬化纖維性肌發(fā)育不良煙霧病和煙霧綜合征血管內(nèi)淋巴瘤及淋巴細胞增殖性疾病放射性血管病MRI陽性腦腫瘤（如血管內(nèi)淋巴瘤、腦膠質(zhì)瘤病）遺傳?。ㄈ鏑ADASIL）可逆后部白質(zhì)腦病Susac綜合征慢性高血壓（腦微出血）脫髓鞘疾?。∕S、ADEM）系統(tǒng)免疫或感染性血管炎結締組織病：神經(jīng)白塞病、硬皮病、結節(jié)性多動脈炎、干燥綜合征、抗心磷脂抗體綜合征、韋格納肉芽腫、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等感染：病毒、細菌、梅毒螺旋體、弓形體等感染其他：高同型半胱氨酸血癥、血小板性紫癜、卟啉病多發(fā)腦栓塞動脈粥樣硬化性栓塞、心源性栓塞亞急性細菌性心內(nèi)膜炎無菌性血栓性心內(nèi)膜炎左房黏液瘤，其他心臟腫瘤抗心磷脂抗體綜合征，其他高凝狀態(tài)7治療7.1一線治療：急性期可予甲潑尼龍沖擊治療，1g/d靜脈點滴3-5d，或潑尼松按體質(zhì)量1mg/(kg.d)，最大劑量（80mg/d）口服治療1周若反應較好，可以潑尼松口服逐漸減量序貫治療；序貫治療期限為2-3個月(如減量過程中癥狀加重，可將劑量提高至之前有效的最低劑量，待癥狀穩(wěn)定后再次嘗試減量；診療過程中應注意預防感染、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥。對于病情較重的患者，可加用環(huán)磷酰胺按體質(zhì)量,2mg/(kg.d)口服或每個月1g/m2,體表面積靜脈使用，用藥期間每2周檢查1次全血細胞計數(shù)，并注意預防卡氏肺孢子菌肺炎感染；維持3-6個月穩(wěn)定緩解后可換用低毒性免疫抑制劑如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯繼續(xù)6-12個月的維持治療；由于甲氨蝶呤毒性較高，不建議用于治療PACNS；啟動治療4個月后應進行療效評價，如無緩解，應考慮終止一線治療并改用其他治療方案。7.2二線治療二線治療藥物包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等毒性較低的免疫抑制劑；造影陰性、活檢陽性、MRI可見腦膜明顯強化的小血管受累型PACNS預后較好，可選用該類藥物進行治療；嗎替麥考酚酯可用于PACNS的初發(fā)、再發(fā)治療及維持治療，也適用于難治性或兒童型PACNS可在維持治療期發(fā)揮激素減量效應；與環(huán)磷酰胺相比，緩解率較高，不良反應及毒性作用較小，主要為白細胞減低。用法：嗎替麥考酚酯誘導緩解及維持緩解均為1-2g/d；硫唑嘌呤也常用于激素減量過程中免疫抑制治療，用法：2-3mg/(kg.d)，（Ⅳ級推薦），9-12個月可見癥狀改善。7.3三線治療三線治療藥物主要是腫瘤壞死因子α拮抗劑（anti-TNF-α）或利妥昔單抗等生物制劑；出現(xiàn)以下情況可考慮使用：

①一線、二線治療均無效或不耐受，（C級推薦）②神經(jīng)功能缺損持續(xù)不緩解或繼續(xù)進展并由