2025年大學(xué)《生物統(tǒng)計(jì)學(xué)》專業(yè)題庫——生物統(tǒng)計(jì)學(xué)在基因組變異研究中的應(yīng)用考試時(shí)間：______分鐘總分：______分姓名：______一、選擇題（請將正確選項(xiàng)的代表字母填在題后的括號(hào)內(nèi)。每小題2分，共10分）1.在人類基因組中，單核苷酸多態(tài)性（SNP）主要是指什么類型的變異？A.DNA序列中插入或刪除單個(gè)堿基B.DNA序列中單個(gè)堿基的變異C.染色體數(shù)目的增加或減少D.基因表達(dá)量的變化2.進(jìn)行群體遺傳學(xué)分析時(shí)，檢驗(yàn)樣本是否符合Hardy-Weinberg平衡的目的是什么？A.確定樣本量是否足夠大B.評估樣本中是否存在選擇壓力C.判斷樣本是否來自隨機(jī)mating的無限大群體，無遷入遷出D.計(jì)算樣本的遺傳多樣性指數(shù)3.連鎖不平衡（LD）是指什么？A.等位基因頻率在不同群體中存在差異B.遺傳標(biāo)記在染色體上的物理距離遠(yuǎn)小于其遺傳距離C.兩個(gè)或多個(gè)遺傳標(biāo)記在遺傳過程中傾向于一起傳遞D.等位基因頻率符合Hardy-Weinberg平衡4.在全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）中，選擇統(tǒng)計(jì)顯著性閾值（如P<5x10^-8）的主要考慮因素是什么？A.基因組的大小B.研究樣本的量C.控制多重檢驗(yàn)校正后的假陽性率D.遺傳標(biāo)記與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度5.對于二倍體生物的常染色體上的一個(gè)位點(diǎn)上，如果觀察到的基因型頻率為AA=0.36，Aa=0.48，aa=0.16，那么該位點(diǎn)是否符合Hardy-Weinberg平衡？A.是，符合平衡B.否，因?yàn)锳等位基因頻率與a等位基因頻率之比不為1C.否，因?yàn)橛^察頻率與預(yù)期頻率存在差異D.無法判斷，需要知道群體大小二、填空題（請將答案填在橫線上。每空2分，共20分）6.生物信息學(xué)工具（如PLINK,GATK）在進(jìn)行基因組數(shù)據(jù)分析時(shí)，其輸出的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)（如P值、效應(yīng)量）往往依賴于哪些基本統(tǒng)計(jì)原理？請至少列舉兩個(gè)。__________________________________________________________________________________________________________________7.在進(jìn)行GWAS時(shí)，如果忽視群體結(jié)構(gòu)，可能會(huì)導(dǎo)致什么類型的假陽性關(guān)聯(lián)？_________________________________________________________8.描述一個(gè)二倍體群體中某個(gè)等位基因頻率的統(tǒng)計(jì)量是________。描述一個(gè)二倍體群體中某個(gè)基因型頻率的統(tǒng)計(jì)量是________。9.假設(shè)在一個(gè)隨機(jī)mating的群體中，等位基因A的頻率為p，等位基因a的頻率為q（p+q=1），那么根據(jù)Hardy-Weinberg定律，雜合子Aa的預(yù)期頻率為________。10.檢測基因組范圍內(nèi)大量遺傳標(biāo)記的群體結(jié)構(gòu)或分層，常用的統(tǒng)計(jì)方法是________。三、簡答題（請簡要回答下列問題。每題5分，共20分）11.簡述進(jìn)行連鎖不平衡分析的生物學(xué)意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)原理。12.與傳統(tǒng)的基于群體頻率的統(tǒng)計(jì)方法相比，檢測拷貝數(shù)變異（CNV）通常面臨哪些獨(dú)特的統(tǒng)計(jì)學(xué)挑戰(zhàn)？13.解釋什么是孟德爾隨機(jī)化（MR）及其在基因組變異研究中的應(yīng)用目的。14.在設(shè)計(jì)一項(xiàng)研究，探究某個(gè)候選基因位點(diǎn)的SNP與某種復(fù)雜疾病的關(guān)系時(shí)，需要考慮哪些主要的統(tǒng)計(jì)學(xué)問題和設(shè)計(jì)要點(diǎn)？四、計(jì)算題（請根據(jù)要求進(jìn)行計(jì)算。每題8分，共16分）15.假設(shè)在一個(gè)符合Hardy-Weinberg平衡的二倍體群體中，檢測到一個(gè)隱性遺傳?。ㄓ蒩a基因型導(dǎo)致），如果aa基因型的頻率為q^2=0.01（即1%），請計(jì)算：(1)顯性等位基因A的頻率p和隱性等位基因a的頻率q。(2)雜合子Aa的預(yù)期頻率。16.在一項(xiàng)GWAS研究中，某個(gè)SNP位點(diǎn)與疾病Y的關(guān)聯(lián)分析產(chǎn)生了以下結(jié)果：該SNP的效應(yīng)估計(jì)值為0.5，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.1。請計(jì)算該SNP與疾病Y關(guān)聯(lián)的P值，并解釋其統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（假設(shè)服從正態(tài)分布）。如果該研究共納入了50000名個(gè)體，請問在未進(jìn)行任何校正時(shí)，該關(guān)聯(lián)結(jié)果的P值是否會(huì)達(dá)到通常的顯著性閾值（如P<0.05）？五、論述題（請結(jié)合所學(xué)知識(shí)，深入分析和闡述下列問題。共14分）17.試論述生物統(tǒng)計(jì)學(xué)在解讀全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）結(jié)果時(shí)所扮演的關(guān)鍵角色。請從變異檢測、關(guān)聯(lián)推斷、多重檢驗(yàn)校正、結(jié)果解釋等多個(gè)方面進(jìn)行闡述。試卷答案一、選擇題1.B2.C3.C4.C5.A二、填空題6.假設(shè)檢驗(yàn)、中心極限定理、條件獨(dú)立性7.假陽性關(guān)聯(lián)（或I類錯(cuò)誤）8.等位基因頻率；基因型頻率9.2pq10.結(jié)構(gòu)變異檢測工具（如PC1-PC10分量分析）、主成分分析（PCA）三、簡答題11.生物學(xué)意義：LD分析有助于識(shí)別遺傳標(biāo)記所在的區(qū)域可能包含與表型或疾病相關(guān)的功能基因或位點(diǎn)，為后續(xù)的基因定位、功能驗(yàn)證和基因精細(xì)作圖提供方向。LD也反映了標(biāo)記與功能變異（如SNP）之間的連鎖，有助于推斷功能變異的位置。統(tǒng)計(jì)學(xué)原理：LD通常通過計(jì)算遺傳標(biāo)記之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度來衡量，常用指標(biāo)是D'（衡量連鎖不平衡的程度，范圍0-1）或r^2（衡量關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度，范圍0-1）。其計(jì)算基于連鎖平衡的假設(shè)，比較實(shí)際觀測到的雙等位基因基因型（或單倍型）頻率與在獨(dú)立分配（Hardy-Weinberg平衡且互不影響）情況下預(yù)期的頻率之間的差異。如果觀測頻率顯著偏離預(yù)期，則認(rèn)為存在連鎖不平衡。12.挑戰(zhàn)1：CNV的檢測通常依賴于檢測算法，這些算法可能存在閾值依賴性，導(dǎo)致檢測到的CNV大小和頻率依賴于分析參數(shù)，結(jié)果不穩(wěn)定。挑戰(zhàn)2：CNV的遺傳模型復(fù)雜，可能涉及多基因座協(xié)同作用或環(huán)境交互，難以建立簡單的統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。挑戰(zhàn)3：CNV的頻率在不同群體中可能存在顯著差異，且與群體結(jié)構(gòu)關(guān)聯(lián)緊密，容易導(dǎo)致GWAS假陽性結(jié)果。挑戰(zhàn)4：基因組中的背景遺傳變異（如SNP）可能與CNV的分布相關(guān)，需要復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)方法來分離背景效應(yīng)和CNV本身的效應(yīng)。13.孟德爾隨機(jī)化（MR）：指一個(gè)基因型通過遺傳方式傳遞給后代，并在配子形成過程中獨(dú)立分離，其頻率遵循孟德爾遺傳規(guī)律。MR的基本思想是，如果某個(gè)遺傳變異（工具變量）與某個(gè)生活方式或表型（如血壓）獨(dú)立遺傳，并且該變異確實(shí)影響該表型，那么通過測量這個(gè)遺傳變異，可以間接推斷該生活方式或表型的效應(yīng)，從而推斷暴露因素（生活方式）與疾病結(jié)果之間的因果關(guān)系。應(yīng)用目的：主要用于利用遺傳變異作為工具變量，在存在混雜因素（如生活方式不易測量或控制）或反向因果關(guān)系的情況下，探究暴露因素與疾病結(jié)果之間的因果關(guān)系或關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。MR可以提供對傳統(tǒng)觀察性研究結(jié)果的內(nèi)部有效性檢驗(yàn)，并可能得到更接近因果效應(yīng)的估計(jì)。14.統(tǒng)計(jì)學(xué)問題和設(shè)計(jì)要點(diǎn)：*研究設(shè)計(jì)：采用病例-對照設(shè)計(jì)還是隊(duì)列研究？樣本量是否足夠大以檢測到預(yù)期的效應(yīng)大??？*遺傳標(biāo)記選擇：選擇與目標(biāo)基因位點(diǎn)緊密連鎖且遺傳穩(wěn)定的標(biāo)記作為代表，確保所選標(biāo)記能有效捕捉目標(biāo)基因位點(diǎn)的變異信息。*質(zhì)量控制：對基因組DNA質(zhì)量、基因分型準(zhǔn)確性、數(shù)據(jù)完整性進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制。*遺傳關(guān)聯(lián)分析：選擇合適的統(tǒng)計(jì)模型（如加性模型、顯性模型、隱性模型）進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，考慮群體分層和多重檢驗(yàn)問題。*混雜因素控制：考慮潛在的混雜因素（如年齡、性別、種族、地域）及其與遺傳標(biāo)記和疾病的關(guān)系，并在統(tǒng)計(jì)分析中進(jìn)行調(diào)整。*效應(yīng)評估：不僅關(guān)注關(guān)聯(lián)的顯著性（P值），還要評估關(guān)聯(lián)的效應(yīng)大?。ㄈ绫戎当萇R、回歸系數(shù)β）及其置信區(qū)間。四、計(jì)算題15.(1)p=1-q=1-sqrt(0.01)=1-0.1=0.9；q=sqrt(0.01)=0.1。(2)Aa的預(yù)期頻率=2pq=2*0.9*0.1=0.18。16.(1)P值=(效應(yīng)值/標(biāo)準(zhǔn)誤)^2=(0.5/0.1)^2=5^2=25。該P(yáng)值為25，表明在統(tǒng)計(jì)上非常顯著（遠(yuǎn)超常見的P<0.05閾值），但其數(shù)值本身并未給出概率。根據(jù)正態(tài)分布假設(shè)，效應(yīng)值大于0.5的可能性極低。(2)未校正多重檢驗(yàn)時(shí)，單個(gè)SNP達(dá)到P<0.05的閾值意味著其出現(xiàn)是偶然的概率小于5%。由于研究納入了50000個(gè)SNP（假設(shè)），即使所有SNP都是真陰性（無關(guān)聯(lián)），按泊松分布或正態(tài)近似，預(yù)期也會(huì)有大約sqrt(50000*0.05)≈111個(gè)SNP會(huì)隨機(jī)達(dá)到P<0.05的閾值。因此，P=25的關(guān)聯(lián)結(jié)果在未校正時(shí)極不可能僅僅是隨機(jī)產(chǎn)生的，提示可能存在真實(shí)的關(guān)聯(lián)。但必須強(qiáng)調(diào)，P=25本身已非常顯著，校正與否主要影響是否達(dá)到某些更嚴(yán)格的閾值（如P<5x10^-8）。五、論述題生物統(tǒng)計(jì)學(xué)在全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）結(jié)果的解讀中扮演著核心和不可或缺的角色。首先，在變異檢測層面，統(tǒng)計(jì)學(xué)提供了檢測基因組中大量遺傳標(biāo)記（如SNP）是否與疾病或性狀關(guān)聯(lián)的方法。這通常涉及計(jì)算每個(gè)標(biāo)記與表型之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度（如P值），并基于假設(shè)檢驗(yàn)原理進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷，判斷觀察到的關(guān)聯(lián)是否超出了隨機(jī)變異的預(yù)期范圍。其次，在關(guān)聯(lián)推斷層面，需要根據(jù)遺傳標(biāo)記的分布特征（如頻率）和連鎖不平衡（LD）結(jié)構(gòu)，選擇合適的統(tǒng)計(jì)模型（如加性模型、顯性模型、隱性模型）來評估不同等位基因或基因型對表型的影響程度，并計(jì)算效應(yīng)估計(jì)值及其置信區(qū)間，以量化關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度和不確定性。第三，GWAS涉及海量的遺傳標(biāo)記，必然產(chǎn)生大量統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果，因此多重檢驗(yàn)校正是GWAS結(jié)果解讀中絕對關(guān)鍵的步驟。統(tǒng)計(jì)學(xué)提供了多種校正方法（如Bonferroni校正、FDR控制），旨在控制家族wise錯(cuò)誤率或假發(fā)現(xiàn)率，確保報(bào)告的顯著關(guān)聯(lián)結(jié)果是可信的，避免將隨機(jī)噪音誤判為真實(shí)的生物學(xué)效應(yīng)。最后，