2025年大學(xué)《分子科學(xué)與工程》專業(yè)題庫——分子設(shè)計藥物開發(fā)實踐探究考試時間：______分鐘總分：______分姓名：______一、選擇題（每小題2分，共30分。下列每小題給出的四個選項中，只有一項是符合題目要求的。請將正確選項的前字母填在答題紙上。）1.在藥物設(shè)計中，利用已知活性化合物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（SAR）來預(yù)測或設(shè)計新活性化合物的方法屬于？A.基于知識的藥物設(shè)計B.定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）C.分子對接D.虛擬篩選2.藥效團(tuán)模型（Pharmacophore）的核心思想是？A.預(yù)測化合物的ADME性質(zhì)B.識別藥物作用的靶點分子C.描述藥物分子中與靶點相互作用的關(guān)鍵化學(xué)基團(tuán)及其空間排布D.通過實驗篩選具有活性的化合物集合3.分子對接技術(shù)主要應(yīng)用于哪個環(huán)節(jié)？A.藥物靶點結(jié)構(gòu)解析B.新藥臨床前藥理研究C.評估候選藥物分子與靶點受體的結(jié)合能力和親和力D.藥物合成路線設(shè)計4.下列哪一項通常不被視為藥物分子設(shè)計中的“先導(dǎo)化合物”（LeadCompound）？A.具有初步藥理活性的天然產(chǎn)物衍生物B.通過高通量篩選（HTS）發(fā)現(xiàn)的具有活性但選擇性差的化合物C.基于結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（SAR）優(yōu)化得到的高活性候選藥物D.靶點蛋白的三維結(jié)構(gòu)5.藥物開發(fā)過程中，藥代動力學(xué)（ADME）研究的主要目的是？A.確定藥物的療效劑量B.評估藥物在體內(nèi)的吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）和排泄（Excretion）特性C.研究藥物的毒副作用D.確定藥物的作用機制6.基于片段的藥物設(shè)計（Fragment-BasedDrugDesign,FBDD）與基于整藥的藥物設(shè)計相比，其主要優(yōu)勢可能在于？A.更快地獲得高親和力結(jié)合B.更容易獲得晶體結(jié)構(gòu)C.能夠探索更廣泛的化學(xué)空間D.更適用于治療多種靶點7.在藥物設(shè)計中，利用計算機模擬藥物分子與靶點結(jié)合的相互作用能，以指導(dǎo)分子優(yōu)化，這種方法最常涉及？A.QSAR分析B.分子動力學(xué)模擬C.分子對接D.藥物代謝動力學(xué)模擬8.多靶點藥物設(shè)計旨在同時作用于多個相關(guān)靶點，其潛在優(yōu)勢可能包括？A.提高藥物的專一性B.增加藥物的成藥性C.改善藥物的藥代動力學(xué)特性D.產(chǎn)生協(xié)同治療效果或降低副作用9.藥物靶點識別和驗證是藥物開發(fā)的早期關(guān)鍵步驟，其目的是？A.發(fā)現(xiàn)新的藥物分子B.確定藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程C.找到與疾病相關(guān)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)或基因，并證明其作為藥物干預(yù)的可行性D.評估藥物的毒副作用10.常用的藥物設(shè)計軟件平臺如Schrodinger、MOE等，主要提供了哪些功能？A.分子構(gòu)建、能量計算、分子對接、QSAR建模、虛擬篩選等B.藥物合成路線規(guī)劃C.臨床試驗數(shù)據(jù)分析D.藥物市場預(yù)測11.生物信息學(xué)在藥物設(shè)計中扮演著重要角色，其應(yīng)用不包括？A.靶點識別與基因表達(dá)分析B.蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測與模擬C.藥物作用機制研究D.藥物專利檢索與法律咨詢12.影響藥物成藥性（Drug-likeness）的關(guān)鍵參數(shù)通常包括？A.分子量、溶解度、脂水分配系數(shù)（LogP）、氫鍵供體/受體數(shù)量、rotatablebonds數(shù)量等B.藥物的市場銷售價格C.藥物的研發(fā)成本D.藥物的專利保護(hù)期限13.在藥物開發(fā)實踐中，從虛擬篩選得到的候選化合物到最終臨床前候選藥物，通常需要經(jīng)歷？A.大規(guī)模的隨機臨床試驗B.化合物合成、優(yōu)化、體外活性測試、ADME研究等C.藥物專利申請D.生產(chǎn)工藝放大14.所謂的“結(jié)構(gòu)生物學(xué)”在藥物設(shè)計中提供的關(guān)鍵信息主要是？A.藥物的市場趨勢分析B.藥物靶點（如蛋白質(zhì)）的高分辨率三維結(jié)構(gòu)信息C.藥物的成本核算D.藥物在體內(nèi)的代謝途徑15.人工智能（AI）在藥物設(shè)計領(lǐng)域的應(yīng)用日益廣泛，其優(yōu)勢可能在于？A.大數(shù)據(jù)分析與模式識別B.自動化分子生成與優(yōu)化C.加速虛擬篩選和ADME預(yù)測D.以上都是二、填空題（每空2分，共20分。請將答案填在答題紙上。）1.藥物分子設(shè)計中，通過分析一系列已知活性化合物的結(jié)構(gòu)變化與其生物活性變化之間的關(guān)系，建立數(shù)學(xué)模型來預(yù)測新化合物活性的方法稱為________。2.描述藥物分子與靶點相互作用所需的最小化學(xué)基團(tuán)及其空間排列的假想模型，稱為________。3.利用計算機算法，將藥物分子（配體）與靶點分子（受體）的幾何形狀進(jìn)行匹配，預(yù)測它們結(jié)合的可能性及結(jié)合模式的技術(shù)，稱為________。4.在藥物研發(fā)流程中，從發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點開始，到驗證其與疾病的相關(guān)性，是________階段的關(guān)鍵任務(wù)。5.衡量藥物分子親脂性常用參數(shù)LogP，其定義為藥物分子在油相和水相中的分配比例的對數(shù)值，也稱為________。6.分子對接后，評估配體與受體結(jié)合穩(wěn)定性的常用指標(biāo)之一是計算得到的________。7.基于已知活性分子的結(jié)構(gòu)特征，利用計算機自動生成大量新型化合物的過程，稱為________。8.藥物開發(fā)過程中，除了活性，還需要考慮藥物的吸收、分布、代謝、排泄和毒副作用等因素，這些統(tǒng)稱為________。9.通過構(gòu)建和分析蛋白質(zhì)序列、結(jié)構(gòu)或功能家族的進(jìn)化關(guān)系，來推斷藥物靶點特性或發(fā)現(xiàn)新靶點的生物信息學(xué)方法，稱為________。10.近年來，將藥物設(shè)計與材料科學(xué)結(jié)合，發(fā)展出可用于藥物遞送或組織修復(fù)的新型藥物形式，體現(xiàn)了分子設(shè)計在________領(lǐng)域的拓展。三、簡答題（每小題5分，共20分。請將答案填在答題紙上。）1.簡述基于片段的藥物設(shè)計（FBDD）的基本思路及其主要特點。2.簡要說明QSAR模型在藥物分子設(shè)計中發(fā)揮的作用及其局限性。3.列舉并簡要說明分子對接技術(shù)在藥物設(shè)計中有哪些主要應(yīng)用。4.在藥物開發(fā)的早期階段，進(jìn)行靶點識別和驗證的重要性體現(xiàn)在哪些方面？四、計算與分析題（每小題10分，共20分。請將答案填在答題紙上。）1.假設(shè)你正在設(shè)計一個針對某個酶靶點的小分子抑制劑?，F(xiàn)有三個候選分子A、B、C，通過分子對接計算得到其與靶點結(jié)合的估算自由能（ΔGbind）分別為-8.5kcal/mol,-6.2kcal/mol,-10.1kcal/mol。請分析這三個分子結(jié)合能力的相對強弱，并簡要說明結(jié)合能數(shù)據(jù)在指導(dǎo)后續(xù)分子優(yōu)化中可能的作用。2.某藥物分子X具有以下結(jié)構(gòu)特征：分子量500Da，LogP=2.5，含有3個氫鍵供體和2個氫鍵受體。根據(jù)你對藥物成藥性規(guī)則的理解，初步評價該分子X的成藥性潛力和可能存在的成藥性風(fēng)險，并簡要說明理由。五、論述/設(shè)計題（15分。請將答案填在答題紙上。）假設(shè)你關(guān)注一種與某神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)靶點（已知其三維結(jié)構(gòu)），該靶點的一個關(guān)鍵結(jié)合口袋對現(xiàn)有藥物分子的親和力較低。請結(jié)合你所學(xué)的藥物設(shè)計知識，提出一個至少包含兩種不同策略的藥物設(shè)計方案，旨在提高新設(shè)計分子與該靶點結(jié)合的親和力，并簡要說明每種策略的思路和預(yù)期效果。試卷答案一、選擇題1.B2.C3.C4.D5.B6.C7.C8.D9.C10.A11.D12.A13.B14.B15.D二、填空題1.定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）2.藥效團(tuán)（Pharmacophore）3.分子對接（MolecularDocking）4.靶點識別與驗證（TargetIdentificationandValidation）5.脂水分配系數(shù)（PartitionCoefficient）6.結(jié)合能（BindingEnergy）/估算自由能（EstimatedFreeEnergy）7.化學(xué)空間探索（ChemicalSpaceExploration）/虛擬篩選（VirtualScreening）8.藥代動力學(xué)（ADME）/成藥性（Drug-likeness）9.系統(tǒng)發(fā)育分析（PhylogeneticAnalysis）10.生物醫(yī)學(xué)工程（BiomedicalEngineering）/治療學(xué)（Therapeutics）三、簡答題1.答案：FBDD的基本思路是：首先篩選獲得一系列與靶點結(jié)合較弱但能產(chǎn)生初步相互作用的分子片段（通常<500Da），然后通過實驗（如表面等離子共振SPR、微透析等）或計算（如分子對接）驗證片段的相互作用，最后通過連接、拼接、化學(xué)修飾等手段將多個片段組裝成具有更高活性的候選化合物。主要特點包括：從小的化學(xué)單元出發(fā)，利用較強的結(jié)合事件；結(jié)合位點通常較小且易于改造；能夠探索更廣闊的化學(xué)空間，克服傳統(tǒng)方法對大分子的依賴。解析思路：考查對FBDD定義、流程和特點的理解。要求學(xué)生能清晰描述其從片段篩選到候選化合物生成的核心過程，并能歸納其與基于大分子的傳統(tǒng)藥物設(shè)計方法相比的獨特之處。2.答案：QSAR在藥物分子設(shè)計中的作用是：基于一系列已知活性化合物的結(jié)構(gòu)-活性數(shù)據(jù)，建立數(shù)學(xué)模型，用以預(yù)測未知化合物分子的生物活性，指導(dǎo)新藥的合成與優(yōu)化，提高研發(fā)效率。局限性包括：模型的預(yù)測能力依賴于訓(xùn)練數(shù)據(jù)的質(zhì)量和數(shù)量；模型的外推性可能有限，對于與訓(xùn)練集差異較大的化合物預(yù)測效果可能不佳；QSAR模型主要預(yù)測活性，難以完全預(yù)測ADME和毒副作用；模型構(gòu)建和解釋需要專業(yè)知識。解析思路：考查對QSAR功能和局限性的掌握。要求學(xué)生說明QSAR的核心功能（預(yù)測活性、指導(dǎo)設(shè)計），并能夠列舉其常見的局限性，如數(shù)據(jù)依賴性、外推性、預(yù)測范圍（主要活性，非ADME/毒理）以及模型構(gòu)建的復(fù)雜性。3.答案：分子對接技術(shù)在藥物設(shè)計中的主要應(yīng)用包括：①虛擬篩選（VirtualScreening）：在大型化合物庫中快速篩選出與靶點結(jié)合親和力預(yù)測較好的候選分子，以縮小后續(xù)合成和實驗研究的范圍。②理解結(jié)合模式（UnderstandingBindingMode）：預(yù)測藥物分子與靶點結(jié)合的幾何構(gòu)象和關(guān)鍵相互作用（氫鍵、疏水作用等），有助于理解藥物的作用機制。③指導(dǎo)分子優(yōu)化（GuidingMolecularOptimization）：基于對接結(jié)果，分析結(jié)合位點的熱點殘基和潛在改進(jìn)區(qū)域，為藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化提供線索。④設(shè)計先導(dǎo)化合物（LeadOptimization）：結(jié)合片段對接或基于知識的對接，可以輔助設(shè)計具有更高親和力的新分子。解析思路：考查對分子對接核心應(yīng)用場景的熟悉程度。要求學(xué)生能列舉出分子對接在篩選、機制理解、結(jié)構(gòu)優(yōu)化和先導(dǎo)設(shè)計等關(guān)鍵環(huán)節(jié)的具體作用。4.答案：靶點識別和驗證在藥物開發(fā)早期階段至關(guān)重要，其重要性體現(xiàn)在：①決定研發(fā)方向：錯誤或無效的靶點選擇會導(dǎo)致后續(xù)大量資源浪費。驗證靶點與疾病的相關(guān)性是藥物研發(fā)的基石。②提高研發(fā)成功率：驗證靶點的可成藥性（如存在可結(jié)合的口袋、可調(diào)節(jié)的功能等），有助于提高項目成功率。③規(guī)避知識產(chǎn)權(quán)風(fēng)險：驗證靶點未被過度開發(fā)，可以減少與現(xiàn)有藥物或?qū)＠臎_突。④為后續(xù)研究提供基礎(chǔ)：確認(rèn)靶點后，才能進(jìn)行有效的藥物設(shè)計、合成和活性評價。解析思路：考查對靶點識別與驗證階段意義的理解。要求學(xué)生能從研發(fā)決策、成功率、風(fēng)險規(guī)避、后續(xù)研究基礎(chǔ)等多個角度闡述其重要性。四、計算與分析題1.答案：分子C的結(jié)合能（-10.1kcal/mol）最低，因此其與靶點結(jié)合能力最強；分子B的結(jié)合能最高（-6.2kcal/mol），結(jié)合能力最弱。結(jié)合能數(shù)據(jù)可用于指導(dǎo)后續(xù)優(yōu)化：結(jié)合能越低的分子通常代表更穩(wěn)定的結(jié)合，可以作為優(yōu)化的起點；分析結(jié)合能差異較大的分子結(jié)構(gòu)差異，有助于找出影響結(jié)合的關(guān)鍵相互作用位點或化學(xué)基團(tuán)，為結(jié)構(gòu)改造提供方向。解析思路：考查對分子對接計算結(jié)果（結(jié)合能）的解讀能力。要求學(xué)生能比較結(jié)合能的大小并判斷結(jié)合強度順序，并能理解結(jié)合能數(shù)據(jù)在指示優(yōu)化方向方面的初步作用。2.答案：該分子X具有一定的成藥性潛力，但也存在一些成藥性風(fēng)險。潛力：分子量（500Da）處于合理范圍（通常<500-800Da）；LogP=2.5，表明其具有一定的脂溶性，有利于跨膜轉(zhuǎn)運；含有3個氫鍵供體和2個氫鍵受體，意味著與靶點或其他生物大分子形成氫鍵的能力較強，有助于提高結(jié)合親和力。風(fēng)險：LogP值為2.5，可能略高，可能增加肝臟首過效應(yīng)或引起膽汁排泄問題；缺乏氫鍵受體可能限制與靶點以外的相互作用，降低藥物與靶點的特異性；缺乏旋轉(zhuǎn)鍵（題干未提，但通常成藥性考慮因素）可能限制了結(jié)構(gòu)的多樣性。需要進(jìn)一步評估其溶解度、代謝穩(wěn)定性、毒性等。解析思路：考查對藥物成藥性規(guī)則的理解和應(yīng)用能力。要求學(xué)生能根據(jù)給定的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)參數(shù)（分子量、LogP、氫鍵供受體數(shù)量），結(jié)合成藥性經(jīng)驗規(guī)則，進(jìn)行初步的成藥性潛力和風(fēng)險評價，并能夠指出需要進(jìn)一步關(guān)注的問題。五、論述/設(shè)計題答案：針對該神經(jīng)退行性疾病相關(guān)蛋白質(zhì)靶點的一個關(guān)鍵結(jié)合口袋，為提高新設(shè)計分子結(jié)合親和力，可提出以下兩種策略：策略一：基于結(jié)構(gòu)信息的直接優(yōu)化（類似片段對接/基于知識的對接思路）*思路：利用已知的靶點結(jié)合口袋三維結(jié)構(gòu)信息。首先，精細(xì)分析結(jié)合口袋的形狀、大小、氨基酸殘基類型及其潛在的氫鍵供體/受體位點、疏水區(qū)域。然后，設(shè)計并合成能夠精確匹配這些特征的新分子。例如，在關(guān)鍵疏水殘基周圍設(shè)計疏水片段或基團(tuán)；在形成氫鍵的位點設(shè)計相應(yīng)的氫鍵