[19]中華人民共和國專利局A61K31/135[12]發(fā)明專利說明書[21]ZL專利號93116246.7授權(quán)公告日1998年10月21日[57|摘要本發(fā)明揭示了實質(zhì)上不含(+)一異構(gòu)體的(-)-羥芐羥麻黃堿，即(一)-赤型-1-(P-羥苯基) -2-[2-(P-羥苯基)乙氨基]-1-丙醇或者其鹽。該化合物與(±)-羥芐羥麻黃堿以及(+)-羥芐羥麻黃堿比較，其子宮收縮抑制作用強，而且在毒性方面和這些相同，因此可以用作為安全性高的，先兆流基)-2-〔2-(P-羥苯基)乙氨基〕-1-丙醇或者其鹽。2.一種先兆早產(chǎn)及先兆流產(chǎn)治療劑，含有權(quán)利要求1中記載的化合物作為有效成分.3.一種月經(jīng)失調(diào)癥治療劑，含有權(quán)利要求1中記載的化合物作為有效成分。4.權(quán)利要求1記載的化合物作為制造治先兆早產(chǎn)及先兆流產(chǎn)病藥的應(yīng)用。5.權(quán)利要求1記載的化合物作為制造治月經(jīng)失調(diào)癥藥的應(yīng)(一)一羥芐羥麻黃堿本發(fā)明涉及在治療先兆早產(chǎn)和先兆流產(chǎn)，以及治療月經(jīng)失調(diào)癥方面有效的，新的旋光性羥芐羥麻黃堿化合物。已經(jīng)知道，以下面式(I)表示的羥芐羥麻黃堿(Ritodrine)乙氨基]-1-丙醇，對由于抑制子宮收縮，防止早產(chǎn)是有效的(參在羥芐羥麻黃堿的結(jié)構(gòu)中，在1位和2位有不對稱碳原子，所以預(yù)測在赤型體和蘇型體中分別存在(一)異構(gòu)體和(+)異構(gòu)體的二種異構(gòu)體。但是，羥芐羥麻黃堿是赤型體的外消旋體((±)體，方法尚末一般化，因而要得到旋光性的羥芐羥麻黃堿是不容易的。因此，在效力方面哪種異構(gòu)體更大，而且在與付作用有關(guān)方面尚不清楚，還未能進(jìn)行研究。由于羥芐羥麻黃堿有增加心率的付作用，因而研究異構(gòu)體的性質(zhì)，并探索其作為藥物的可能性，仍作為課題而2遺留下來。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種治療先兆早產(chǎn)及先兆流產(chǎn)以及治療月經(jīng)失調(diào)癥方面有用的，旋光性的羥芐羥麻黃堿化合物。本發(fā)明者們?yōu)楂@得純粹的各個異構(gòu)體而進(jìn)行了研究。在特公昭43-10139號中記載了外消旋體是用通常使用的方法，通過分步結(jié)晶可以分離，但沒有實施例，而且也沒有報導(dǎo)已被分離的情況。本發(fā)明者們通過選擇性結(jié)晶化法，以形成各種鹽而進(jìn)行分離的方法，為達(dá)到目的分別進(jìn)行了研究，但沒能解決。但是，對于用旋光體性柱型色層分離方法進(jìn)行研究結(jié)果，意外地發(fā)現(xiàn)，從許多光學(xué)柱型色譜中可以選擇一種，并用某種溶劑體系能夠得到互相不含另一種異構(gòu)體的狀態(tài)的二種異構(gòu)體。另外，本發(fā)明者們確立了立體選擇性地合成這些異構(gòu)體的方法。因此，根據(jù)本發(fā)明可以提供一種治療先兆早產(chǎn)及先兆流產(chǎn)以及治療月經(jīng)失調(diào)癥方面有用的，實質(zhì)上不含有(+)-異構(gòu)體的純粹的-[2-(P一羥苯基)乙氨基]-1-丙醇或者其鹽。根據(jù)本發(fā)明，還提供將(一)一羥芐羥麻黃堿為有效成分的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步提供以投給有效量的(一)一羥芐羥麻黃堿而治療先兆早產(chǎn)及先兆流產(chǎn)的方法，以及治療月經(jīng)失調(diào)癥的方法。圖1是表示對于白鼠子官的催產(chǎn)素收縮的(±)一羥芐羥麻黃堿、(+)一羥芐羥麻黃堿以及(一)一羥芐羥麻黃堿的濃度與抑制率(%)之間關(guān)系的曲線。圖2是表示對于活體內(nèi)子宮的催產(chǎn)素收縮的(±)一羥芐羥麻黃3堿、(+)一羥芐羥麻黃堿以及(一)一羥芐羥麻黃堿的濃度與對于圖3是表示對于活體內(nèi)子宮催產(chǎn)素收縮的(±)一羥芐羥麻黃堿、 (+)一羥芐羥麻黃堿以及(一)一羥芐羥麻黃堿的濃度和對于自動運動頻率的抑制率(96)之間關(guān)系的曲線。圖4是表示對于活體內(nèi)子宮催產(chǎn)素收縮的(±)一羥芐羥麻黃堿、(+)一羥芐羥麻黃堿以及(一)一羥芐羥麻黃堿的濃度和振幅之間關(guān)系的曲線。圖5是表示對于豚鼠氣管平滑肌的(±)一羥芐羥麻黃堿、之間關(guān)系的曲線。有時只記載為羥芐羥麻黃堿，將(一)羥芐羥麻黃堿記載為(一)-體或者有時記載(一)一異構(gòu)體，而將(+)一羥芐羥麻黃堿記載為(±)一羥芐羥麻黃堿由于其βz一刺激作用具有平滑肌松馳作用，由此用于先兆早產(chǎn)的治療。但是，在其作用強度中，(一)羥芐而言，用以摘除子宮肌的松馳催產(chǎn)素引起的收縮之506所需要的濃度(IC5o)進(jìn)行比較時，(一)一羥芐羥麻黃堿的強度大約為另外，用IC50比較，對于摘除氣管肌松馳作用時，(一)一羥4芐羥麻黃堿仍然為最強，其強度大約為(±)一羥芐羥麻黃堿的2~3倍。(+)一羥芐羥麻黃堿的作用在氣管肌中最弱，大約為(±)從以上的子宮收縮及氣管肌的松馳作用，可以認(rèn)為，對于平滑肌的松馳作用，(一)一體最強，具有(±)一體的2～3倍作用，而(十)一體的平滑松馳作用最弱，是(±)一體的1/15～1/40。從平滑肌松馳作用和致死毒性作用的量的比例看，可以認(rèn)為表現(xiàn)由以上結(jié)果可以認(rèn)為，如果作為先兆早產(chǎn)的治療藥考慮，對于(一)一羥芐羥麻黃堿，投給(±)一羥芐羥麻黃堿的一半以下的量時，可以確保其有效性，而毒性減半。由此觀點，(一)-羥芐羥麻黃堿可以用作付作用少的先兆早產(chǎn)的治療藥。根據(jù)本發(fā)明的(一)一羥芐羥麻黃堿，由(±)一羥芐羥麻黃堿通過特定的旋光性色譜柱和用特定的溶劑系而可分離出來。具體敘述旋光性色譜柱和溶劑系的話，作為旋光性色譜柱可以舉例為大賽珞克拉爾柱OJ(大賽爾化學(xué)工業(yè)制),大賽珞克拉爾柱AJ(大賽爾化學(xué)工業(yè)制)等。在本發(fā)明中使用的溶劑系，可以使用n-己烷，石油醚，二異丙醚，乙醚等醚系溶劑，異丙醇，乙醇等醇類溶劑，水等適當(dāng)?shù)母鞣N溶劑，根據(jù)需要可以添加二乙胺，三乙胺等胺類。5羥芐羥麻黃堿以鹽的狀態(tài)的情況下，通過用三乙胺等有機(jī)胺或者氫氧化鈉、碳酸氫鈉等無機(jī)堿進(jìn)行中和，以形成游離的羥芐羥麻黃堿之后，或者將其鹽的原樣直接用帶有旋光性柱的高速液相色譜(HPLC),也能夠分離成二種異構(gòu)體。(一)一羥芐羥麻黃堿的立體選擇性合成根據(jù)本發(fā)明的(一)一羥芐羥麻黃城，將由下面的通式(Ⅱ):(式中，R1表示適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基(例如.芐基，甲氧基甲墓，甲氧基乙基，甲基等)或者不受反應(yīng)影響的基)表示的化合物與(式中，R2表示適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基(例如，芐基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲基等)Z表示鹵素原子或者適當(dāng)?shù)拿撾x基(例如，苯磺酰氧基，甲基磺酰氧基等)表示的化合物，在不參與反應(yīng)的溶劑(例如，乙醚，四氫呋喃，二甲基甲酰胺等)中，在適當(dāng)?shù)膲A(例如，三乙胺，去保護(hù)基，進(jìn)而根據(jù)情況使之成為鹽(例如，鹽酸鹽)的方法就可以67(在上式中：R1表示與前面的記載的定義相同；R3表示氨基的保護(hù)基(例如，乙氧基羰基、苯磺?；?,X表示活性金屬化合物(例如，-MgBr、鋰等),Y表示鹵素原子，烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等))。工序(i)是T.F.bucklyⅢ等人的方法(J.Am.Chem,Sos,與旋光性丙氨酸，即式(V)的化合物，在不參與反應(yīng)的溶劑(例如，的反應(yīng)溫度中使之反應(yīng)1～8小時(最好是2—6小時)以得到旋光性的，式(VI)的化合物的工序。工序(ii)是，將式(VI)的化合物，用適當(dāng)?shù)倪€原劑(例如，氫化珊鈉、二甲基苯基硅烷，鉀選擇乘波(力り少厶十レク下ラ亻下)等),在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，甲醇，乙醇，四氫呋喃)中，-80~進(jìn)而工序(iii)是脫除式(Ⅱ)的化合物中保護(hù)基R3的工序，該脫保護(hù)通過在氫氧化鈉水-乙醇中進(jìn)行加熱，或者通過還原而可以實施。本發(fā)明的先兆早產(chǎn)及先兆流產(chǎn)的治療劑或者月經(jīng)失調(diào)癥治療劑，可以通過經(jīng)口服或者非經(jīng)口服投給，例如，肌肉注射，皮下注射，靜脈內(nèi)注射等。作為先兆早產(chǎn)及先兆流產(chǎn)治療劑而使用的情況下，根據(jù)投給對象的狀態(tài)等而不同，但經(jīng)口服投給時一般為2～10mg/日。非經(jīng)口服8投給的情況下也與經(jīng)口服投給的情況相同，但緊急時有時使用5~作為月經(jīng)失調(diào)癥的治療劑而使用的情況下也最好與作為先兆早產(chǎn)治療劑使用的情況相同的量投給。作為制劑，調(diào)制成注射劑時，可以使用藥品用的可溶解劑?？诜┑那闆r下，可以調(diào)制成片劑，膠囊劑等。下面根據(jù)實施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些。實施例11.2g溶解中12ml水中，并加入碳酸氫鈉31mg放置20分鐘。此后，加入36ml乙醇，過濾不溶物后，除去溶劑進(jìn)行干燥。用100ml乙醇萃取殘余物，餾出溶劑。然后將得的殘余物溶解在10ml乙醇中，并用米利波阿過濾器進(jìn)行過濾后，進(jìn)行減壓濃縮而得到游離的(±)一羥芐羥麻黃載。將得到的(±)一羥芐羥麻黃堿溶解在乙醇中使之成為50mg/ml,并用大賽路克拉爾巴克OJ柱(250mm×20mm1.D.,LotNo,45-21-20311),在溶劑系：己烷：異丙醇：二乙胺=70:30:0.1(V,VV),檢10ml/min,室溫條件下重復(fù)進(jìn)行色層分離，分別收集保持時間9將得到的(一)一羥芐羥麻黃堿，通過加入等摩爾的鹽酸而制成(一)-羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽，在與分離時相同的條件下，用大賽路克拉爾巴克OJ柱(250mm×0,46mm)進(jìn)行分析時，它是一種實施例2冷卻至70℃,并用4-甲氧基苯基溴化鎂溶ml)在1小時時間緩慢滴定后，在一70℃攪拌4小時，之后慢慢升水50ml。此后，加入5N鹽酸10ml,分液出乙酸乙酯層之后，進(jìn)行干燥，減壓濃縮。將所得的油狀物質(zhì)，用硅膠色譜法(n-己烷一j=7.2Hz,CH?),1.41(3H,d.J-4.13(2H,aJ=7將上述(a)中得到的丙醇衍生物(4.63g)溶解于10Dml拌2小時后，加入乙酸1ml,并減壓濃縮。用乙酸乙酯萃取殘渣物，水洗后進(jìn)行干燥，并減壓濃縮。將殘渣用硅膠色譜法(n--己烷-乙7.0Hz,CH3),3.64(1H,s.0z,CH2).4.將上述(b)的氨基保護(hù)體(1.50g)溶解在含有甲醇(30熱下回流11小時。將反應(yīng)液在減壓下濃縮之后，溶解于乙酸乙酯中，并水洗后進(jìn)行濃縮。將殘渣用n-己烷進(jìn)行結(jié)晶，得到了標(biāo)題化合物J-6.4Hz,CH3),2.83(1H,dq,J(814mg),在室溫下反應(yīng)24小時，進(jìn)而在50℃加熱8小時。將反應(yīng)液用乙酸乙酯和水萃取，并干燥乙酸乙酯層之后進(jìn)行濃縮。將殘余物用硅膠色譜法進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物380mg。8(17.19(2H,d,J=8.830ml中，并冷卻至-25℃之后，加入1N三溴化硼一二氯甲烷溶注入加水100ml。分離二氯甲烷層之后，將水層的pH值調(diào)節(jié)為6.5。將該水溶液吸附于HP20多孔樹脂中之后，用50%甲醇洗脫，然后一起進(jìn)行濃縮。將殘余物用硅膠色譜法(氯仿-甲醇(3:1(V.V,V))進(jìn)行情制，得到了標(biāo)題化合物的游離體。所得的游離體中加入水3ml和濃鹽酸0.6ml之后，通過冰凍干燥，得到鹽酸鹽113mg。所得的化合物其通過旋光性HPLC(克拉爾巴克OJ.色譜法保持的時間與(一)-羥芐羥麻黃堿一致。J-8.7Hz,Ar),7.06(2藥理試驗1對于摘出大鼠子宮肌標(biāo)本的作用對雌性Wistar系未經(jīng)生育非妊娠大鼠打昏頭后摘出子宮。將標(biāo)本和的營養(yǎng)液(Tyrode液)注滿的馬格內(nèi)斯管內(nèi)。借助于isotnictrans-ducer(等滲后的傳感器)測定收縮張力，并記錄在復(fù)合圖表上。當(dāng)摘出子宮的自動運動穩(wěn)定了時，投給催產(chǎn)素2×10-2μml,此M),并觀察收縮張力的變化。另外，對催產(chǎn)素收縮子宮的松弛作用戚鹽酸鹽，(+)一羥芐羥麻黃喊鹽酸鹽或者(一)一羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽引起的作用強度。M時也表示松弛作用，隨著濃度，其作用變強。(+)一體，在10-5M時才有作用，松弛催產(chǎn)素收縮的50%所需的深度(IC50),藥理試驗2對于活體內(nèi)子宮運動的作用用尿烷，α—氯醛糖麻醉雌性Wistar系未經(jīng)生育非妊娠大鼠，并在E中線切開復(fù)部后插入聚乙烯制的園筒。用自動定位器(七ルフ亻ン)懸垂子宮角的中央部，并通過等滲壓傳感器記錄等滲性子宮運動。當(dāng)子宮運動穩(wěn)定了的時候，持續(xù)從靜脈注入催產(chǎn)素50mu/Kg/分，以促進(jìn)運動。當(dāng)催產(chǎn)素引起的反應(yīng)穩(wěn)定之后，以靜脈投給(±)一羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽，(十)-羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽或察緊張度，自動運動的頻率，以及振福的變化。另外，對子宮運動的各參數(shù)的抑制作用是將以由于催產(chǎn)素促進(jìn)的狀態(tài)作為100%,來表示由于(±)一羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽，(十)一羥芐羥麻黃城鹽酸鹽，或者(一)羥芐羥麻黃堿鹽酸鹽而引起的作用強度。緊張度，自動運動的頻率以及振幅的變化分別示于如圖2,圖3以及圖4中。(±)隨著用量而變強。從任何參數(shù)來看，(一)一體與相當(dāng)(±)-體的 Kg以上時顯示作用。要抑制由于催產(chǎn)素而引起的子宮的緊張度亢進(jìn)藥理試驗3對于摘出豚鼠氣管肌標(biāo)本的作用將體重430～510g的Hartley系豚鼠用乙醚麻