[19]中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局[21]ZL專利號(hào)94192441.6[45]授權(quán)公告日2001年9月26日A61K31/435A61K31/4196A61P11/02A61P37/08[22]申請(qǐng)日1994.6.7[21]申請(qǐng)?zhí)?4192441.6[30]優(yōu)先權(quán)[87]國(guó)際公布W094/28880英1994.12.22[85]進(jìn)入國(guó)家階段日期1995.12.14[73]專利權(quán)人詹森藥業(yè)有限公司W(wǎng)O,A,88096561988.12.15權(quán)利要求書3頁(yè)說明書8頁(yè)附圖頁(yè)數(shù)0頁(yè)本發(fā)明涉及緩釋薄膜包衣片以及制備該片劑的方法，本發(fā)明的片劑含有作為有效成分的抗組織胺劑、抗過敏劑阿司咪唑和腎上腺素能藥、減充血藥鹽酸假麻黃知識(shí)產(chǎn)權(quán)出版社出版2.權(quán)利要求1所述的片劑，其中75%現(xiàn)有的鹽酸假麻黃堿是在片芯中，其余25%是在藥物包衣中。3.權(quán)利要求2所述的片劑，其中該片芯含有60mg-240mg鹽酸4.權(quán)利要求1所述的片劑，其中高粘滯的親水聚合物是粘滯度5.權(quán)利要求1所述的片劑，其中緩釋包衣含有乙基纖維素以及活性劑。8.權(quán)利要求1所述的片劑，其中封閉包衣含有親水聚合物和增9.權(quán)利要求1所述的片劑，它含有-180mg鹽酸假麻黃堿-9mg聚乙烯吡咯烷酮-1.35mg膠態(tài)二氧化硅-117mg羥丙基甲基纖維素2208,15.000mPa.s-4.5mg硬脂酸鎂-2mg羥丙基甲基纖維素2910,5mPa.s-70mg羥丙基甲基纖維素2910,5mPa.s-0.3mg吐溫80;以及-8mg羥丙基甲基纖維素2910,5mPa.s-2mg聚乙二醇10.制備權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)所述片劑的方法，其特征在于通過充分地混合鹽酸假麻黃堿和固體稀釋劑以及親水聚合物，同時(shí)混合該混合物直至均勻；壓制該混合物成片芯；在片芯上噴霧緩釋包衣；在包衣片芯上噴霧藥物包衣混懸液，該混懸液含有阿司咪唑、鹽酸假麻黃堿和親水聚合物；在藥物包衣片上噴霧封閉包衣溶液。阿司咪唑和假麻黃堿的緩釋薄膜包衣片本發(fā)明涉及含有作為抗組織胺劑、抗過敏劑的有效成分阿司咪唑 (astemizole)和含有作為腎上腺素能劑、減充血?jiǎng)┑挠行С煞蛀}酸假麻黃堿的緩釋薄膜包衣片，還涉及制備該片劑的方法。抗組織胺劑、抗過敏劑阿司咪唑，其制備方法和作用可從IS-4,219,559中了解。從DrugDev.Res,8(1-4),71-78,1986中可知道阿司咪唑在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，尤其是它可迅速分布到組織中并且其極限半衰期約為1天。假麻黃堿，尤其是其鹽酸鹽，已知是半衰期為數(shù)小時(shí)(通常為約6-8小時(shí))的減充血?jiǎng)?。因此通常以分次劑量b1mg應(yīng)用，每天3或4次，或者以緩釋制劑給藥，劑量通常為每有效的治療患有過敏性疾病(如過敏性鼻炎、全年性鼻炎等)的患者需要服用組合物，該組合物釋放抗組織胺劑和減充血?jiǎng)?，結(jié)果該兩種有效成分有效的血漿濃度一直保持到第二天，即直至下一次服藥本發(fā)明涉及一組合物，該組合物包括(i)極限半衰期為約24小時(shí)并迅速分布的阿司咪唑，因此它不需要特別的保護(hù)措施，以及(ii)鹽酸假麻黃堿，它具有太短的半衰期，以至于不能達(dá)到所希望的24小時(shí)有效血漿濃度，因此需要特別的技術(shù)措施進(jìn)行處理。尤其是本發(fā)明涉及含有下述成分的片劑(a)緩釋骨架片芯，它包括作為有效成分的鹽酸假麻黃礴、作為骨架基質(zhì)的高粘滯的親水聚合物、固體稀釋劑以及先有技術(shù)中已知的其他任選制劑附加劑如制粒劑、助流劑、片劑粘合劑、溶劑、抗結(jié)塊劑、防腐劑或潤(rùn)滑劑；(b)緩釋包衣(c)含有作為有效成分的阿司咪唑和鹽酸假麻黃堿、親水聚合物以及在先有技術(shù)中已知的其他任選制劑附加劑(如表面活性劑、增塑劑和潤(rùn)滑劑的藥物包衣);以及(d)封閉包衣。所述片劑在片芯中最好含有約75%現(xiàn)有的鹽酸假麻黃堿，從片芯中鹽酸假麻黃堿在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)釋放，剩余的25%加在藥物包衣中，它與抗組織胺藥阿司咪唑一起在消化后立即釋放和吸收。所述片劑在片芯中含有60mg-240mg鹽酸假麻黃堿，在藥物包衣中含有20mg-80mg鹽酸假麻黃堿以及5mg-20mg阿司咪唑。成年人服用的片劑在片芯中最好含有約180mg,在藥物包衣中含有約60mg鹽酸假麻黃堿以及約10mg阿司咪唑。具有較低體重的人應(yīng)用的片劑，例如兒童用片劑最好僅為成年人片重的一半，因此在片芯中含有約90mg鹽酸假麻黃堿，在藥物包衣中含有約30mg鹽酸假麻黃堿和約5mg阿司咪唑。片芯中高粘滯的親水聚合物應(yīng)該從其中逐漸地釋放有效成分，最好為零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)，合適的高粘滯的親水聚合物具有粘滯度范圍為約3.500mPa.s-約100.000mPa.s,尤其合適的范圍為約4.000mPa.s-約20.000mPa.s。所述聚合物的實(shí)例有羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素。對(duì)于有效成分鹽酸假麻黃堿，上述要求可以應(yīng)3用粘滯度約為15厘司(15.000mPa.s)的羥丙基甲基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素2208),或應(yīng)用有粘滯度約為4.000-6.000mPa.s的羥丙基纖維素聚合物達(dá)到、在片芯中需應(yīng)用的親水聚合物的數(shù)量依據(jù)其中鹽酸假麻黃堿的數(shù)量和聚合物的粘滯度而定。在鹽酸假麻黃堿的數(shù)量增如和，或鉆滯度減小時(shí)，需要更多的聚合物。按鹽酸假麻黃堿的重量，應(yīng)用的羥丙基甲基纖維素(15.000mPa.s)的數(shù)量可以在約片芯中固體稀釋劑可以選自可溶性稀釋劑例如蔗糖、乳糖、海藻塘、麥芽糖、甘露糖爵、山梨糖醇、淀粉(谷物淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉)、淀粉水解產(chǎn)物、微晶淀粉、預(yù)明膠化的淀粉，以及選自不可溶性稀釋劑例如磷酸氫二鈣或磷酸三鈣。最好的是乳糖，并且按應(yīng)用的鹽酸假麻黃堿的重量，它的用量在約在所述片芯中可以進(jìn)一步包括的任選制劑附加劑，可以提到的有例如具有混懸和分散特點(diǎn)的并且在本申請(qǐng)組合物中還有常用的片劑粘合和制拉作用的聚乙烯毗咯烷酮：溶劑，尤其在制備中應(yīng)用的溶劑，例如水和低級(jí)醇例如乙薛和異丙醇；助流劑如膠態(tài)二氧化硅；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂和/或棕桐酸鎂、硬脂酸：抗粘附劑如滑石和谷物淀粉。在本發(fā)明的片劑中，聚乙烯毗咯烷酮的用量可以為2%-6%,以為1.5%-4%(所有的百分比均是按片芯中所用的鹽酸假麻黃堿的重量進(jìn)行計(jì)算的)。包裹片芯的緩釋包衣應(yīng)設(shè)計(jì)為這樣的：它緩慢地進(jìn)行釋放內(nèi)容物，尤其是在藥物包衣中起始劑量的鹽酸假麻黃堿被釋放之前它不釋放片芯內(nèi)容物。通過從包衣中起始的、快速的釋放鹽酸假麻黃，接著從片芯釋放延緩的假麻黃破，結(jié)果在1小時(shí)之內(nèi)達(dá)到有效的假麻黃血漿濃度，并且保持約24小時(shí)。緩釋的包衣含有乙基纖維素和低黏滯度的羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素，例如羥丙基甲基纖維素2910 (沾滯度為5mPa.s),以及任選的增望料如聚乙二醇(例如PEG-400)。乙墓纖維素：羥丙基甲基纖維素：增塑劑的比例可以為約7:3:2衣的用量通常為約2%-約%,優(yōu)選為約2.5%-約2.75%。藥物包衣含有有效成分阿司咪唑(最好為微粉化的小粒子)以及鹽酸假麻黃堿，其用量為以上所述的，將其混懸于低粘滯度的親水聚合物如羥丙基甲基纖維素(例如粘滯度為5mPa.s的羥丙基甲基纖維素2910)和表面活性劑如脫水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物(例如吐溫20、吐溫40、吐溫60或吐溫8日)中。在藥物包衣中還可以應(yīng)用的任選制劑附加劑有增塑劑如聚乙二醇(例如PEG-400)以及先有技術(shù)中己知的其他制劑附加劑在藥物包衣中應(yīng)用的親水聚合物的用量應(yīng)該保持最小，以便限制片子的大小和制備成功。另一方面，它應(yīng)該充分有效地包裹有效成分阿司咪唑和鹽酸假麻黃堿，以便在緩釋片芯上緊接釋放。所述用量范圍為每mg阿司咪唑約6-約10mg,最好為每mg阿司咪唑約7mg(或總的藥物量：聚合物的用量令人滿意地為約1:1)。每mg阿司咪唑，增塑劑和表面活性劑的用量分別約為1mg-2mg和封閉包衣包括親水聚合物羥丙基甲基纖維素如羥丙基甲基纖維素2910(粘滯度為5mPa.s.)、增塑劑如聚乙二醇，其比例為4:15封閉包衣可以任選不透明的，例如與色料如二氧化鈦一起應(yīng)用。封閉包衣不僅防止經(jīng)磨損使藥物直接釋放而損失，而且還改進(jìn)了貯藏期(穩(wěn)定性),尤其改進(jìn)了片子的器官感覺的特點(diǎn)。優(yōu)選的片子約包括(a)在片芯中：-180mg鹽酸假麻黃堿-9mg聚乙烯毗咯烷酮-1.35mg膠態(tài)二氧化硅-117mg羥丙基甲基纖維素2208,15.00mPa.s-4.5mg硬脂酸鎂(b)在緩釋包衣中；-8mg乙基纖維素，20mPa.s-2mg羥丙基甲基纖維素2910,5mPa.s(c)在藥物包衣中：-60mg鹽酸假麻黃堿-10mg阿司咪唑，微細(xì)小粒-70mg羥丙基甲基纖維素2910,5mPa.s(d)在封閉包衣材料中：-8mg羥丙基甲基纖維素2910,5mPa.s-2mg聚乙二醇6本發(fā)明的片子可以方便地按下述方法制備。通過充分地混合鹽酸假麻黃堿和僵體稀釋劑以及親水聚合物，同時(shí)混合該混合物直至均勻；壓制該混合物成片芯；在片芯上噴霧緩釋包衣；在包衣片芯上噴霧藥物包衣混懸液，該混懸液含有阿司咪唑、鹽酸假麻黃堿和親水聚合物；在藥物包衣片上噴霧封閉包衣溶液。現(xiàn)對(duì)上述方法作進(jìn)一步說明如下：充分地混合鹽酸假麻黃堿和固體稀釋劑(最好是乳糖),制得片芯。將混合物加到流動(dòng)床制粒機(jī)(例如GlattWSG-30型)中，并進(jìn)一步地混合直至均勻。應(yīng)用噴霧空氣壓縮機(jī)組開到接近最大強(qiáng)度，將水、醇(如異丙醇)和制粒劑(如聚乙烯毗咯烷酮K90)組成的制粒液體噴到上述混合物上。干燥顆粒經(jīng)合適的篩網(wǎng)進(jìn)行過篩。親水聚合物(最好為羥丙基甲基纖維素2208,15.000mPa.s)和助流劑(膠態(tài)二氧化硅)也過篩，并與顆粒充分地混合。然后加入潤(rùn)滑劑，再使混合物充分地混合直至均勻。混合物壓制成白色的片子。緩釋包衣按下法制備：將乙基纖維素(20mPa.s)和羥丙基甲基纖維素2910(5mPa.s)慢慢地加到乙醇、二氯甲烷和增塑劑的溶液中，并攪拌直至溶解。片芯裝入包衣鍋(例如GlattGC-750型)中，并用空氣溫?zé)嶂钡匠隹诳諝鉁囟葹榧s35℃-40℃。用空氣壓縮進(jìn)行噴霧，將緩釋包衣溶液施于片芯上。完成之后使包衣的片芯經(jīng)干燥空氣干燥。通過慢慢地將親水聚合物、增塑劑和表面活性劑加到攪拌的和溫?zé)岬亩克兄频盟幬锇隆＿B續(xù)地加水和二種有效成分，并使該混懸液劑均勻。邊攪拌邊使該混合物冷至環(huán)境溫度。將已包衣的芹芯裝”入包衣鍋內(nèi)并用空氣溫?zé)嶂钡匠隹诳諝鉁囟葹榧s45℃-50℃。將藥物包衣混懸液噴霧到已包衣的片芯上，完成之后將包裹藥物的片劑經(jīng)干燥空氣干燥。將親水聚合物和增塑劑加到攪拌的和加熱的定量水中制得封閉包衣。再加入水，并使該溶液冷卻至環(huán)境溫度。將藥物包衣的片子裝入包衣鍋中并用空氣溫?zé)嶂敝脸隹诳諝鉁囟葹榧s45℃-50℃。將封閉包衣溶液噴霧到藥物包衣的片子上，完成之后，將制成的片子經(jīng)干燥空氣干燥。包衣片應(yīng)裝入不可滲透水蒸汽的容器如硬質(zhì)泡沫塑料墊應(yīng)用上述的工藝特點(diǎn)，可以得到制備阿司咪唑和鹽酸假麻黃堿緩釋的、薄膜包衣片劑的方便的、具有重現(xiàn)性的方法。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，按上述方法制得的片劑在消化中可產(chǎn)生即刻釋放阿司咪唑和藥物包衣中25%鹽酸假麻黃堿，接著從緩釋骨架片中鹽酸假麻黃堿為零級(jí)釋放。所述二種有效成分的有效血漿濃度可保持至少24小時(shí)。實(shí)施例a.制得片芯12.6Kg鹽酸假麻黃堿和9.986Kg乳糖在行星式混合器中混合。將混合物加到流動(dòng)床式制粒機(jī)中，再次混合，并在約0.35Mpa噴霧空氣壓力下噴霧315g聚乙烯毗略烷酮K90的2.031水和4.761異丙醇的溶液。顆粒經(jīng)干燥空氣進(jìn)一步干燥。干燥的顆粒經(jīng)振蕩篩過篩(篩網(wǎng)孔1mm)。在同樣條件下使8.19k?羥丙基甲基纖維素2208(15000mPa.s)和94.5kg膠態(tài)二氧化硅(Aerosi1⑧)過篩，并于行星式混合器與顆粒一起混合直至均勻。加入315g硬脂酸鎂，并且充分地混合。然后將顆粒于旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(KerschPH106)中壓成70,000片白色片劑，每片450mg。86.制備緩釋包衣溶液將11.01kg乙醇、7.315kg二氯甲烷和154gPEG400裝在不銹鋼容器中。邊攪拌邊慢慢地加入616g乙基纖維素(20mPa.s)和154g羥丙基甲基纖維素2910(5mPa.s)。c.制備藥物包衣混懸液將35.007kg水加熱至約70℃,邊攪拌邊慢慢地加入5.39kg羥丙基甲基纖維素291