[19]中華人民共和國國家知識產(chǎn)權局[45]授權公告日2007年1月3日[11]授權公告號CN1293038C地址200040上海市北京西路1320號共同專利權人浙江康裕制藥有限公司[72]發(fā)明人黃成軍周后元[56]參考文獻[74]專利代理機構中原信達知識產(chǎn)權代理有限責任公司權利要求書1頁說明書6頁(1R,2S)-(一)-麻黃堿或其鹽酸鹽的本發(fā)明以[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2胺基苯丙酮與其他有機酸形成的鹽為原料，與金屬硼氫化物或金屬硼氫化物與路易斯酸組成的混合物在還原的過程中不消旋，還原產(chǎn)物中麻黃堿占絕對優(yōu)勢，金屬硼氫化物的利用率較高。 21.(1R,2S)-(-)-麻黃堿的制備方法，其特征在于包括如下步驟：將還原劑加入含有反應原料的溶劑中進行還原反應，然后采用常規(guī)的方法后處理即可得(1R,2S)-(-)-麻黃堿；所說的反應原料包括：[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]·(2R,3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]?·(2R,3R)-(-)-二對甲基苯甲?；剖帷(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]?·(2R,3R)-(-)-二間甲基苯甲?；剖帷(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]?·(2R,3R)-(-)-二鄰甲基苯甲?；剖?、[(S)-(-)-a-甲胺基苯丙酮]?·(2R,3R)-(-)-二乙?；剖?、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]·鄰苯二甲酸、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]?·d-酒石酸、(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮·苯甲酸、(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮·蘋果酸及(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮·乳酸中的一種；還原劑為金屬硼氫化物或金屬硼氫化物與路易斯酸組3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，反應溫度為一20~35℃。4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所說的金屬硼氫化物選5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所說的路易斯酸選自6.根據(jù)權利要求1~5任一項所述的方法，其特征在于，反應原料與還原劑的摩爾比為：反應原料：還原劑=1:0.5~3。 3(1R,2S)-(-)-麻黃堿或其鹽酸鹽的制備方法技術領域本發(fā)明涉及(1R,2S)-(-)-麻黃堿或其鹽酸鹽的制備方法。背景技術(1R,2S)-(-)-麻黃堿是一種重要的醫(yī)藥產(chǎn)品，臨床上主要用于防治某些低血壓狀態(tài)，特別是椎管麻醉或硬膜外麻醉時預防血壓下降；治療鼻粘膜充血腫脹引起的鼻塞；預防或緩解支氣管哮喘發(fā)作；緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜癥狀。其化學結構式如下：傳統(tǒng)的麻黃堿的生產(chǎn)方法是萃取法，即提取天然麻黃草中的麻黃堿，但麻黃草是固沙植物，長期的濫采濫挖導致產(chǎn)草面積和產(chǎn)草量下降，產(chǎn)地沙化日益嚴重。另一種生產(chǎn)麻黃堿的方法是生物半合成法。以苯甲醛為起始原料，通過(1R,2S)-(-)-麻黃堿。德國和捷克采用該方法生產(chǎn)，工藝較復雜。由于化學合成法不受自然資源的限制，且可據(jù)市場需求變化調整產(chǎn)量，方法也不太復雜。為此，化學合成麻黃成為人們是否關注的課題。通常以催化氫化或金屬硼氫化物還原α一甲胺基苯丙酮或其鹽酸鹽制備麻黃堿。200410024953.84I.K.Feldman等以RaneyNi催化還原α一甲胺基苯丙酮(IK.Feldman,N.N.Belstova,Zh.Priklad.khim.,35(6),1364(1962);CA57:11064);H.Takamatsu以金屬鉑催化還原手性α一甲胺基苯丙酮鹽酸鹽，或以LiAlH?、NaBH?還原手性α一甲胺基苯丙酮(H.Takamatsu,J.Pharm.Soc,上述文獻以催化氫化法或金屬硼氫化物還原α—甲胺基苯丙酮或手性a一甲胺基苯丙酮，其產(chǎn)物中含有較多的偽麻黃堿，可達25.9%,需加以分離；而且由于α一甲胺基苯丙酮較易烯醇化，特別在堿性條件下，導致手性a一甲胺基苯丙酮在還原的過程中消旋。如以RaneyNi催化還原手性α一甲胺基苯丙酮鹽酸鹽，RaneyNi易失活，而Pd/C催化還原手性α一甲胺基苯丙酮鹽酸鹽，則成本太高；金屬硼氫化物還原手性α一甲胺基苯丙酮鹽酸鹽，則在還原羰基的同時，金屬硼氫化物也會與鹽酸鹽中的氯化氫反將還原劑加入含有反應原料的溶劑中，在一20~35℃下進行還原反應。200410024953.85反應結束后，可采用常規(guī)的方法從反應產(chǎn)物中收集(1R,2S)-(-)-麻黃堿，如可先回收反應溶劑，然后加酸分解未反應的金屬硼氫化物，并回收有機酸，然后向酸水層加堿以游離還原產(chǎn)物；或在回收溶劑后先加堿調體系的pH值至強堿性，此時有機酸與堿成鹽，溶于水中，還原產(chǎn)物則游離出。然后以有機溶劑萃取還原產(chǎn)物，與鹽酸成鹽，濃縮，重結晶后可得高純度的(1R,2S)-(-)-麻黃堿鹽酸鹽。所說的還原劑為金屬硼氫化物或金屬硼氫化物與路易斯酸組成的混合所說的反應原料包括[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]·(2R,3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]?·(2R,3R)-(-)-二對甲基苯甲酰基酒石酸、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]?·(2R,3R)-(-)-二間甲基苯甲酰基酒石酸、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]?·(2R,3R)-(-)-二鄰甲基苯甲酰基酒石酸、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]?·(2R,3R)-(-)-二乙酰基酒石酸、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙基苯丙酮·苯甲酸、(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮·蘋果酸及(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮·乳酸中的一種；76,1219(1956))公開的方法進行制備或采用市售產(chǎn)品；所說的溶劑選自水、C1~C5的醇或水與C1~C5的醇組成的混合物；所說的金屬硼氫化物選自KBH?、NaBH?、Zn(BH?)?、LiBH?或Ca(BH?)?中的一種，所說的路易斯酸選自A1Cl?、CaCl?或ZnCl?。反應原料與還原劑的摩爾比為：反應原料：還原劑=1:0.5~3。6還原的過程中不消旋。研究表明：(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮有機酸鹽的消旋速度比其游離堿要慢得多。反應結束后，以毛細管電泳法對還原粗產(chǎn)物的光胺基苯丙酮有機酸鹽中的(S)-(-)-a一甲胺基苯丙酮在還原的過程中基本沒有消旋。2.實驗結果表明，本法獲得麻黃堿的選擇性增加，產(chǎn)物中麻黃堿占絕對優(yōu)勢，其重量含量在92-98%,見表1。如此，在還原結束后，只需對還4.游離的α一甲胺基苯丙酮與金屬硼氫化物或金屬硼氫化物與路易斯酸組成的混合物于室溫下不反應，需加熱至50℃,但在此溫度下，a一甲胺基苯丙酮不穩(wěn)定，收率降低。而(S)-(-)-α一甲胺基苯丙酮有機酸與金屬硼氫化物或金屬硼氫化物與路易斯酸組成的混合物在室溫附近就可發(fā)生反應，減少了副反應，提高了還原收率。表1:還原產(chǎn)物中，麻黃堿與偽麻黃堿的比例原料具體實施方式 7實施例1將20.0g[(S)-(-)-a—甲胺基苯丙酮]?·(2R,3R)-(-)-二苯甲酰基酒石酸置于80ml水中，攪拌下緩慢加入0.8gKBH?,反應15min。加入濃鹽酸至pH值基酒石酸。以30%氫氧化鈉水溶液調節(jié)酸水層的pH值至14,有油狀物析出，以甲苯20mlx3萃取，濃縮甲苯層，得(1R,2S)-(-)-麻黃堿和少許(+)一偽麻黃堿。其鹽酸鹽制備如下：以4N鹽酸中和甲苯層至pH值6,分去甲苯，水層濃縮，得白色固體，以水重結晶，得8.2g(1R,2S)-(-)-麻黃堿鹽34.2(c=5.0,H?O),收率：69.5%。實施例2將19.7g[(S)-(-)-a一甲胺基苯丙酮]2·鄰苯二甲酸置于40ml水和40ml乙醇中，攪拌下緩慢加入0.7gKBH?,反應15min。濃縮以回收乙醇，然后加入30%氫氧化鈉水溶液至pH至10,有油狀物析出，以甲苯20mlx3萃取，其鹽酸鹽制備如下：以4N鹽酸中和甲苯層至pH至4,分去甲苯，水層濃縮，得白色固體，以水重結晶，得12.2g(1R,2S)-(-)-麻黃堿鹽酸鹽，mp217.2-218.6℃,[α]p-34.1?(c=5.0,H?O),收率：75.3%。200410024953.8