[19]中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局[12]發(fā)明專利申請(qǐng)公開說明書[21]申請(qǐng)?zhí)?00410029702.9[43]公開日2005年9月28日[11]公開號(hào)CN1673211A[22]申請(qǐng)日2004.3.24[21]申請(qǐng)?zhí)?00410029702.9地址830046新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市勝利路14號(hào)權(quán)利要求書2頁(yè)說明書4頁(yè)[54]發(fā)明名稱鹽酸L-麻黃堿異構(gòu)化為鹽酸d-偽麻黃堿的新工藝本發(fā)明涉及一種以鹽酸L-麻黃堿為原料，不經(jīng)過堿化游離麻黃堿、有機(jī)溶劑萃取等步驟，直接進(jìn)行?；?、異構(gòu)化、水解等反應(yīng)步驟，該反應(yīng)在同一容器中一次完成，制備鹽酸d-麻黃堿。該方法具有工藝簡(jiǎn)單、設(shè)備投資少、原料便宜、成本低、環(huán)境污染少、轉(zhuǎn)化率高等優(yōu)點(diǎn)。44724-8001NSSI知識(shí)產(chǎn)權(quán)出版社出版2(1)將原料(鹽酸L—麻黃堿)放入容器中，依次加入乙酸酐、濃鹽酸、(2)反應(yīng)完成后，加堿游離得到的產(chǎn)物主要為d—偽麻黃堿和少量的L一麻黃堿。(3)將甲苯、二甲苯、二氯甲烷等有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取反應(yīng)產(chǎn)物中的d一偽(4)將萃取所得的有機(jī)相加入草酸來分離d—偽麻黃堿和L—麻黃堿，草酸d—偽麻黃堿用氯化鈣除去草酸制得鹽酸d—偽麻黃堿(粗品)。鹽酸d一偽麻黃堿(粗品)經(jīng)脫色、除鐵、重結(jié)晶等精制步驟后得到鹽酸d一偽麻黃堿精品(合格品)。草酸(或鹽酸)L—麻黃堿粗品再重復(fù)上述步驟繼續(xù)異構(gòu)化為鹽酸d—偽麻黃堿。黃堿的方法，其特征是步驟(1)中所說的原料是指鹽酸L—麻黃堿、草酸L3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的用?；?、異構(gòu)化、水解等反應(yīng)制備鹽酸d—偽麻黃堿的方法，其特征是步驟(1)中的具體步驟為：將原料放入反應(yīng)釜中，加入酸酐，加熱攪拌2~6小時(shí)，加入酸酐的摩爾量2以上，最佳量為1:3~3.5,反應(yīng)溫度為100℃~140℃。冷卻后加入濃鹽酸(36%~38%),麻黃堿的質(zhì)量(g)與加入的濃鹽酸的體積數(shù)(ml)之比為1:200410029702.931~1.5左右。再加熱攪拌，回流4~8小時(shí)后冷卻加入稀鹽酸或蒸餾水，再回流6~12小時(shí)。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的用?；?、異構(gòu)化、水解等反應(yīng)制備鹽酸d—偽麻黃堿的方法，其特征是步驟(2)、(3)中具體操作步驟為：根據(jù)權(quán)利要求3所制得的鹽酸d—偽麻黃堿水溶液。該溶液中還混有少量尚未反應(yīng)的鹽酸L—麻黃堿和反應(yīng)產(chǎn)物醋酸、剩余的鹽酸及其它雜質(zhì)。該溶液冷卻后加堿水游離d—偽麻黃堿和L—麻黃堿，調(diào)pH值為11~14。用甲苯、二甲苯、二氯甲烷等有機(jī)溶劑萃取d—偽麻黃堿和L—麻黃堿。再用草酸分離d—偽麻黃堿和L—麻黃堿，再經(jīng)過脫色、除鐵、重結(jié)晶等步驟制得鹽酸d一偽麻黃堿精品。未異構(gòu)化的鹽酸L—麻黃堿繼續(xù)重復(fù)參加反應(yīng)。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的用?；悩?gòu)化、水解等反應(yīng)制備鹽酸d—偽麻(1)?；噭椋捍姿狒?、丙酸酐、苯甲酸酐等以及乙酰氯、丙酰氯等(4)所用溶劑為：甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯苯等有機(jī)溶劑 4鹽酸L—麻黃堿異構(gòu)化為鹽酸d—偽麻黃堿的新工藝技術(shù)領(lǐng)域：天然有機(jī)化學(xué)，鹽酸L—麻黃堿異構(gòu)化為鹽酸d一偽麻黃堿的工藝研究。背景技術(shù)：當(dāng)今世界大規(guī)模生產(chǎn)麻黃堿產(chǎn)品的國(guó)家主要有中國(guó)、德國(guó)、印度等國(guó)。印度以生物合成法為主，德國(guó)是用化學(xué)合成法，中國(guó)是世界上從天然麻黃草中提取麻黃堿最主要的國(guó)家。不論用什么方法生產(chǎn)的麻黃堿產(chǎn)品均為多種麻黃堿的混合物，需要分離。早期人們多用L—麻黃堿為藥用原料，因而L一麻黃堿市場(chǎng)需求很好，后來人民發(fā)現(xiàn)L—麻黃堿的毒副作用大，成癮性強(qiáng)，而且是制冰毒、搖頭丸的原料，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)、外市場(chǎng)已限制L一麻黃堿的銷售，原藥典規(guī)定用L—麻黃堿的藥品已改為用d—偽麻黃堿代替。而從麻黃草中提取的麻黃堿主要為L(zhǎng)—麻黃堿和d—偽麻黃堿，有的麻黃草如木賊麻黃含堿量很高，其中L—麻黃堿占80%左右，根據(jù)藥典的規(guī)定、市場(chǎng)需求和天然資源的有效利用，必須將L一麻黃堿異構(gòu)化為d—偽麻黃堿。根據(jù)查新報(bào)告結(jié)論：“國(guó)內(nèi)有關(guān)L一麻黃堿異構(gòu)化為d一偽麻黃堿的研究及專利未見報(bào)道”,國(guó)外雖有報(bào)導(dǎo)，但文獻(xiàn)中工藝是多步單元操作，轉(zhuǎn)化率低，溶劑殘留高。發(fā)明內(nèi)容：為了解決麻黃堿生產(chǎn)企業(yè)大量積壓的鹽酸L—麻黃堿和生產(chǎn)過程中不斷產(chǎn)生的L一麻黃堿，為了充分合理的利用天然資源，本發(fā)明提供了一種以鹽酸L—麻黃堿直接經(jīng)過?；悩?gòu)化、水解等步驟產(chǎn)生鹽酸d—偽麻黃堿的工藝。該方法具有工藝簡(jiǎn)單、原料便宜、成本低、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的方法由以下四步組成：(1)將原料(鹽酸L一麻黃堿)放入容器中，依次加入乙酸酐、濃鹽酸、200410029702.9說明書第2/4頁(yè)5(2)反應(yīng)完成后，加堿游離得到的產(chǎn)物主要為d一偽麻黃堿和少量的L一(3)用二氯甲烷、甲苯、二甲苯、等有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取反應(yīng)產(chǎn)物中的d一偽麻黃堿和L—麻黃堿。(4)將萃取所得的有機(jī)相加入草酸來分離d—偽麻黃堿和L—麻黃堿，用氯化鈣除去草酸制得鹽酸d—偽麻黃堿(粗品)。鹽酸d一偽麻黃堿(粗品)經(jīng)脫色、除鐵、重結(jié)晶等精制步驟后得到鹽酸d一偽麻黃堿精品(合格品)。鹽酸(或草酸)L—麻黃堿(粗品)再重復(fù)上述步驟繼續(xù)異構(gòu)化為鹽酸d一偽(1)鹽酸L一麻黃堿經(jīng)?；?、異構(gòu)化、水解制備鹽酸d—偽麻黃堿的具體過程是：將鹽酸L—麻黃堿加入搪瓷反應(yīng)釜中，然后加入酸酐攪拌升溫，酸酐與麻黃堿的摩爾質(zhì)量之比為1:2以上，最佳量為1:3~3.5,反應(yīng)溫度控制在100~140℃,反應(yīng)2~6小時(shí)，冷卻后加入濃鹽酸(36~38%),麻黃堿的質(zhì)量(g)與濃鹽酸的體積數(shù)(ml)之比為1:1~1.5左右。攪拌回流4~8小時(shí)，冷卻加入稀鹽酸或蒸餾水，再回流6~12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束；(2)反應(yīng)體系中含有鹽酸d—偽麻黃堿、少量尚未異構(gòu)化的鹽酸L—麻黃堿、鹽酸、醋酸及其它雜質(zhì)，用稀堿水中和鹽酸、醋酸，調(diào)pH值為11~14,使d—偽麻黃堿和L—麻黃堿游離析出。(3)用二氯甲烷或其它有機(jī)溶劑萃取d—偽麻黃堿和L—麻黃堿，形成兩相，水相中含有氯化鈉、醋酸鈉等物質(zhì)，將水相棄去。有機(jī)相中含有的麻黃堿200410029702.9說明書第3/4頁(yè)6再與草酸起反應(yīng)生成草酸d—偽麻黃堿和草酸L—麻黃堿。草酸L一麻黃堿難溶于冷水中，降溫使草酸L—麻黃堿結(jié)晶，過濾后得到草酸L一麻黃堿結(jié)晶。濾液中的草酸d—偽麻黃堿與氯化鈣水溶液反應(yīng)生成鹽酸d一偽麻黃堿(粗品),再經(jīng)過脫色、除鐵、重結(jié)晶等精制步驟后得鹽酸(或草酸)L—麻黃堿(粗品)繼續(xù)進(jìn)行上述反應(yīng)重復(fù)使用。①充分利用麻黃堿生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)有的工藝、設(shè)備，不需要大的投入、工藝簡(jiǎn)②用鹽酸L一麻黃堿直接進(jìn)行?；磻?yīng)，工藝更加簡(jiǎn)單、節(jié)省原料；③?；?、異構(gòu)化、水解等反應(yīng)，依次在同一個(gè)反應(yīng)器中完成，不需要單元<實(shí)施例1>稱量鹽酸L—麻黃堿20g,經(jīng)分析含純鹽酸L—麻黃堿19.28g。反應(yīng)條件：①乙?；瘲l件：加入乙酸酐的量為30ml,升溫至100℃,反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)，然后降至室溫；②加濃鹽酸反應(yīng)條件：加入36%的濃鹽酸16ml,升溫至100℃反應(yīng)8小時(shí)；③水解條件：加水36ml,在100℃下反應(yīng)12小時(shí)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果：得鹽酸d一偽麻黃堿晶體15.83g,鹽酸L一麻黃堿1.32g,濾液中含鹽酸d—偽麻黃堿0.94g,鹽酸L—麻黃堿2.09g,鹽酸d—偽麻黃堿總產(chǎn)量為16.77g,d—偽麻黃堿轉(zhuǎn)化率為87.0%,未參加反應(yīng)鹽酸L—麻黃堿總量為3.41g,總堿回收率為100.9%。200410029702.9說明書第4/4頁(yè)7<實(shí)施例2>稱量鹽酸L—麻黃堿20g,經(jīng)分析含純鹽酸L—麻黃堿19.28g。反應(yīng)條件：①乙酰化條件：加入乙酸酐的量為30ml,升溫至120℃,反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)，然后降至室溫；②加入濃鹽酸的反應(yīng)條件：加入36%的濃鹽酸16.5ml,升溫至100℃反應(yīng)8③水解條件：加水36ml,在100℃下反應(yīng)12小時(shí)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果：得鹽酸d—偽麻黃堿晶體15.35g,鹽酸L一麻黃堿1.36g,濾液中含鹽酸d—偽麻黃堿0.69g,鹽酸L—麻黃堿2.39g,鹽酸d—偽麻黃堿總產(chǎn)量為16.04g,鹽酸d—偽麻黃堿轉(zhuǎn)化率為83.20%,未異構(gòu)化的鹽酸L—麻黃堿總量為3.75g,總堿回收率為102.6%。<實(shí)施例3>稱量草酸L—麻黃堿20g,經(jīng)分析含相當(dāng)于純鹽酸L—麻黃堿反應(yīng)條件：①乙?；瘲l件：加入乙酸酐的量為30ml,升溫至100℃,