淋巴瘤相關噬血細胞綜合征診治專家共識2025噬血細胞綜合征是一組由原發(fā)或繼發(fā)性免疫異常所致的過度炎癥反應綜合征。淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞系統(tǒng)脾腫大為主要表現(xiàn)，骨髓、淋巴結和肝、脾組胞現(xiàn)象(即噬血現(xiàn)象)。淋巴瘤診療過程中發(fā)生的HLH統(tǒng)稱為淋巴瘤相關HLH,發(fā)病率隨著年齡的增加而增高。LA-HLH早期診斷困難，病情2025年4月共同發(fā)起，嚴格遵循美國醫(yī)學研究所最新指南定義和《世界修訂臨床診療指南的指導原則(2022版)》和《循證臨床實踐指南的制南科學性、透明性和適用性評級工具(Scientificity,Transparency,ApplicabilityRankings,STAR)清單和衛(wèi)生保健實踐指南的報告條目 識組專家，并收集其對臨床問題及其結局重要性進行的評分。7~9分表示對決策和推薦至關重要，4~6分表示重要，1~3分表示不太重要。指導委3.證據(jù)檢索、篩選及數(shù)據(jù)提取：(1)檢索數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、萬方全文數(shù)據(jù)庫、Pubmed等中、英文數(shù)據(jù)庫。(2)檢索詞：“淋巴瘤”“噬血細胞綜合征”“淋巴瘤相關噬血細胞綜合征”“1ymphoma”“hemophagocyticlymphohistiocytosis”“1ymphoma-associatedhemophagocyticlymphohistiocytosis”等中、英文相關詞匯組合。(3)檢索時間：從建庫到2025年6月。(4)語種：中文或英文。同時，補充檢索相關指南4.證據(jù)質量和推薦強度分級：根據(jù)推薦意見分級評估、制訂與評價(theGradingofRecommendationsAssessment,DevelopmeEvaluation,GRADE)系統(tǒng)的證據(jù)質量分級分為高、中、低和極低4個等級(表1)。在定量證據(jù)質量分級過程中考慮局限性、不精確性、不一致性、間接性和發(fā)表偏倚5個降級因素，以及效應量大、評估混雜因素偏倚及劑量效應關系3個升級因素。完成證據(jù)分級后通過證據(jù)概要表呈現(xiàn)證瘤內科的57位專家組成，分為共識指導委員會和共識起草專家組。本共識在2022版專家共識基礎上由筆者團隊完成初稿，就LA-HLH的臨床分型、早期診斷、分層治療、療效評估等8個方面內容進行了3次研討，若超過2/3的專家同意該條推薦意見，則達成共識；對于未達成共識的推薦共識后的推薦意見交由共識指導委員會完善和審得共識專家組2/3成員同意的情況下，可對推薦意見存在的重要問題進行6.目標人群和適用人群：本共識以指導臨床醫(yī)師在L臨床問題1:LA-HLH包括哪些臨床分型?推薦意見1:LA-HLH可以根據(jù)發(fā)生的時間和誘因兩種方法進行分類：根根據(jù)HLH發(fā)生誘因的不同，可分為“淋巴瘤直接導致的HLH”“感染導致的HLH”及“免疫治療誘發(fā)的HLH”。(1C)推薦說明：過去根據(jù)HLH發(fā)生時間的不同，將LA-HLH分為“淋巴瘤誘發(fā)的HLH”和“化療期間的HLH”兩類?；熎陂g的HLH以感染導致療，本專家共識推薦根據(jù)HLH發(fā)生誘因的不同進行分類：(1)淋巴瘤直接導致的HLH:淋巴瘤疾病本身導致的HLH,HLH可發(fā)生于淋巴瘤確診瘤細胞分泌的細胞因子，如白細胞介素(interleukin(interferon-y,IFN-y)等導致的高炎癥因子狀態(tài)可能與HLH發(fā)B細胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。(2)感染導致的HLH:多在淋巴瘤治療過程中出現(xiàn)?；颊咴谥委熀髾C體免疫功能受襲性真菌感染和一些細菌感染，在感染刺激下出現(xiàn)HLH的臨床表現(xiàn)。該類型特別要關注EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)感染。(3)免疫治療誘發(fā)的HLH:淋巴瘤治療過程中出現(xiàn)，多發(fā)生于嵌合抗原受體T細胞(chimericantigenr抑制劑(immunecheckpointinhibitor,ICI)治療后，亦可見于免疫調節(jié)劑、雙特異性抗體(bispecificT-cellengager,BiTE)等治療后。Transplantation,EBMT)成員中心回顧性資料顯示，CAR-T治療后HLH發(fā)生率為3.48%,其表現(xiàn)與巨噬細胞活化綜合征(macrophageactivationsyndrome,MAS)/HLH類似。ICI治療后HLH的發(fā)生可WHO)個人病例安全報告(IndividualCaseSafetyReport,ICSR)數(shù)據(jù)顯示，使用ICI后，HLH發(fā)生率存在地區(qū)差異，為0.03%~0.40%,含細胞毒T細胞相關抗原4(cytotoxicTlymphocyteantigen-4,CTLA-4)方案發(fā)生率高于程序性死亡受體1(programmeddeathreceptor-1,PD-1)/程序性死亡受體配體1(programmeddeathreceptorligand-1,PD-L1)抑制劑；HLH占血液系統(tǒng)不良反應的15%,臨床問題2:如何早期識別和診斷LA-HLH?推薦意見2:血清鐵蛋白、可溶性IL-2受體(solubleIL-2receptor,sIL-2R)(又稱可溶性CD25,s的早期識別尤為重要。(1B)推薦意見3:推薦采用國際組織細胞協(xié)會于2004年修訂的HLH-2004符合HLH-2004診斷標準8條指標中的5條或以上即可診斷LA-HLH。診斷HLH應該遵循的原則，具體如下：符合以下8條指標中的5條或以上：(1)發(fā)熱：體溫38.5℃,持續(xù)7d;(2)脾大；(3)血細胞減少(累及外周血兩系或三系):血紅蛋白90g/L(4周齡以下嬰兒血紅蛋白100g/L),血小板100×10?/L,中性粒細胞1.0×10?/L且非骨髓造血功能減低所致；(4)高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥：甘油三酯3mmol/L或高于同年齡的3個標準差，纖維蛋白原1.5g/L或低于同年齡的3個標準差；(5)骨髓、脾、肝臟或淋巴結中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象；(6)NK細胞活性降低或缺如；(7)血清鐵蛋白升高(≥500μg/L);(8)sCD25升高。2024年國際組織細胞協(xié)會對HLH-2004診斷標準進行修訂，提出3種獨立診斷路徑，包括基因檢測、淋巴細胞毒性試驗，或者滿足除NK細胞活性降低或缺如外其余7項指標中的5項。在淋巴瘤疾病本身與HLH在臨床特征上有很多交叉重疊之處[如發(fā)熱、血LDH)升高等],淋巴瘤與HLH既可以同時出現(xiàn)，也可能先后出現(xiàn)，兩臨床工作中的難點。對于臨床進展快、短期內出現(xiàn)器官功能衰竭的患者，需警惕HLH可能，應加強HLH相關各項指標(如sCD25、血清鐵蛋白和LDH等)的動態(tài)監(jiān)測。優(yōu)化的HLH炎癥(optimizedHLHinflammatory,OHI)指數(shù)，即sCD253900U/mL和鐵蛋白1000μg/L,對于腫瘤相關HLH的診斷靈敏度為84%,特異度為81%,有助于LA-HLH的早期識別。sCD25與血清鐵蛋白比值≥2.0預測LA-HLH的陽性率達85%。若在淋巴瘤患者組織中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象，高度提示HLH的可能。HLH相關細胞因子譜也可以輔助LA-HLH的診斷，如IL-y、IL-10等。流式細胞術(flowcytometry,FCM)可以通過檢測CD8+T細胞中CD38high/HLA-DR+細胞比例，輔助HLH和敗血癥的鑒別診斷，理診斷仍然是金標準。正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positronemissiontomography-computedtomography,PET-CT)可協(xié)助指導選取活檢部位。CAR-T治療相關HLH的診斷尚缺乏統(tǒng)一標準，多數(shù)仍沿用HLH-2004標準。目前也有學者應用2018年美國安德森癌癥中心提出的(cytokinerelease伴以下至少2種器官毒性[常見不良反應事件評價標準(CommonTerminologyCriteria3級血清膽紅素、天冬氨酸轉氨酶或丙氨酸轉氨酶水平升高；(2)≥3級少尿或血清肌酐水平升高；(3)≥3級肺水腫；(4)骨髓或器官中存在液檢查及頭顱影像學檢查。(2C) encephalopathysyndrome,CRES)。臨床問題4:一旦診斷LA-HLH,是否可以排除其他誘因?指導后續(xù)分層治療。(2C)進行全面評估：(1)原發(fā)性HLH是先天性免疫缺陷導致細胞毒性T細胞EBV-DNA陽性患者，建議完善EBV感染淋巴細胞亞群檢測，協(xié)助判斷為治療后機體免疫功能受抑出現(xiàn)的EBV再激活，還是淋巴瘤進展所致。臨床問題5:對于LA-HLH患者，治療方案應優(yōu)先選擇針對HLH的治療推薦意見7:LA-HLH的治療分為兩方面：一方面是針對HLH的治療，控制炎癥反應，改善器官功能障礙，控制HLH活化進展；另一方面是針對淋巴瘤的治療，消除HLH誘因，防止HLH復發(fā)。(1C)推薦意見8:對于LA-HLH的治療應該先針對HLH還是先針對淋巴瘤，HLH誘因指導下的分層治療：根據(jù)誘因、體力狀況和器官功能狀態(tài)的不同，選擇不同的針對HLH的治療方案，首先控制HLH活動，一旦HLH控制盡早過渡到標準淋巴瘤治療。(2C)推薦說明：對于“淋巴瘤直接導致的HLH”,需評估患者器官功能；對于器官功能尚可的患者，推薦給予兼顧HLH及淋巴瘤的含依托泊苷的聯(lián)合化療方案，如DEP方案(脂質體多柔比星、依托泊苷、甲潑尼龍)、DA-EPOCH方案(依托泊苷、阿霉素、長春新堿、環(huán)磷酰胺、潑尼松)托泊苷、地塞米松)或蘆可替尼(ruxolitinib,Ru)聯(lián)合地塞米松等非細胞毒性藥物治療。一旦HLH活動得到控制，盡早銜接針對淋巴瘤的治療，可以顯著提高疾病客觀緩解率和患者總生存率。因此，H制后應積極過渡到標準的淋巴瘤化療，具體(2023年版)》。對于“感染導致的HLH”和“免疫治療誘發(fā)的HLH”,transplantation,allo推薦意見10:DEP方案初始誘導治療2和4周總治療反應率(overallresponserate,ORR)均優(yōu)于HLH-94方案，且在HLH-94方案無應答的難治性LA-HLH患者中也有較好的二次應答率。(1C)協(xié)會于1994年制定，2004年修訂。根據(jù)HLH-94和HLH-2004治療診斷與治療指南(2022年版)》。對于成人，尤其是伴有合并癥的老年可以減至1次/周，劑量可以從150mg/m2減至50~100mg/m2。(2)體多柔比星35mg·m?2·d-1,第1天(當絕對中性粒細胞計數(shù)1.0×10?L時，脂質體多柔比星劑量可調整為25mg·m2·d-1);依托泊苷100mg·m-2·d-1,第1天(依據(jù)患者年齡和器官功能狀態(tài)，依托泊苷劑量可調整為50~100mg·m-2·d-1);甲潑尼龍：2mg·kg1·d?1(第1~3天),0.75mg·kg1·d?1(第4~7天),0.25mg·kg1·d1(第8~10天),0.1mg·kg1·d-1(維持至下一療程),該方案可2周重復1次。(4)其他新型藥物：對于結外NK/T細胞淋巴瘤相關HLH患者，一旦的緩解效果，但有效地針對淋巴瘤的治療才是改善患者長期生存的關鍵。難治復發(fā)性外周T細胞淋巴瘤患者可嘗試使用JAK1抑制劑戈利昔替尼。其他藥物，如IFN-y抑制劑(如依帕伐單抗)、CD52單抗(如阿倫單抗)、IL-1受體拮抗劑(如阿那白滯素)等均在HLH患者中獲得了一定的療效，但在LA-HLH中尚缺乏前瞻性臨床研究。細胞因子吸附治療(細胞因子吸附柱或血漿置換)可能短期改善患者癥狀及器官功能。(5)CNS治療方臨床問題7:對于淋巴瘤直接導致的HLH患者，應該選擇自體造血干細胞移植(autologoushematopoieticstemcelltranspl推薦意見11:經過標準淋巴瘤治療，達到完全緩解(completeremission,CR)的患者，若能夠耐受強化治療，推薦行auto-HSCT。(1C)推薦意見12:合并免疫缺陷患者、有慢性活動性EB病毒病(chronicactiveEpstein-Barrvirusdisease,CAEBVD)病史患者，或者經過標準淋巴瘤治療無反應/疾病進展(noresponse/progressivedisease,NR/PD)患者(包括auto-HSCT后復發(fā)患者),推薦行allo-HSCT。推薦意見13:經過標準淋巴瘤治療，達到部分緩解(partialresponse,PR)的患者，需視患者具體情況而定，考慮到LA-HLH往往合并預后不推薦說明：LA-HLH雖經過積極化學治療和(或)免疫治療，總體預后仍緩解狀態(tài)、是否合并免疫缺陷、CAEBVD病史、體力狀況等多種因素密切相關。對于移植前達CR的LA-HLH患者，續(xù)貫auto-HSCT鞏固治療總生存率高于allo-HSCT。對于明確診斷為原發(fā)性HLH,或者有明確CAEBVD病史的淋巴瘤患者，推薦早期行all合并HLH的難治/復發(fā)淋巴瘤、