藥物化學(xué)試題及答案答案一、單項(xiàng)選擇題（每題2分，共20分）1.下列藥物中，屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素的是（）A.阿奇霉素B.頭孢氨芐C.氯霉素D.四環(huán)素2.雷尼替丁的作用靶點(diǎn)是（）A.H1受體B.H2受體C.質(zhì)子泵（H+/K+-ATP酶）D.M膽堿受體3.洛伐他汀的作用機(jī)制是（）A.抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）B.抑制HMG-CoA還原酶C.阻斷β受體D.激活鈉鉀ATP酶4.阿司匹林在體內(nèi)水解后生成的活性代謝物是（）A.水楊酸B.對(duì)乙酰氨基酚C.布洛芬D.吲哚美辛5.嗎啡分子中易被氧化的基團(tuán)是（）A.酚羥基B.醇羥基C.叔胺基D.醚鍵6.屬于二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的藥物是（）A.維拉帕米B.地爾硫?C.硝苯地平D.普萘洛爾7.氟尿嘧啶（5-FU）的抗腫瘤機(jī)制是（）A.烷化DNA分子B.抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶C.嵌入DNA雙螺旋D.抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ8.奧美拉唑的作用機(jī)制是（）A.中和胃酸B.阻斷H2受體C.不可逆抑制質(zhì)子泵D.促進(jìn)胃黏膜修復(fù)9.氯丙嗪的主要臨床用途是（）A.抗抑郁B.抗癲癇C.抗精神病D.抗焦慮10.青蒿素的抗瘧作用關(guān)鍵結(jié)構(gòu)是（）A.內(nèi)酯環(huán)B.過氧橋C.萜類骨架D.苯環(huán)二、填空題（每空1分，共20分）1.青霉素類抗生素的母核結(jié)構(gòu)是__________，其不穩(wěn)定的關(guān)鍵原因是__________易發(fā)生開環(huán)水解。2.卡托普利分子中含有__________基團(tuán)，該基團(tuán)可與ACE的鋅離子結(jié)合發(fā)揮抑制作用。3.嗎啡的結(jié)構(gòu)中含有__________個(gè)環(huán)，其3位的__________基團(tuán)是產(chǎn)生成癮性的主要原因之一。4.喹諾酮類抗菌藥的典型藥效團(tuán)是__________，其6位引入__________原子可顯著增強(qiáng)抗菌活性。5.地西泮的代謝產(chǎn)物__________和__________仍具有藥理活性，因此作用時(shí)間較長。6.紫杉醇的抗腫瘤機(jī)制是__________，其結(jié)構(gòu)中的__________側(cè)鏈?zhǔn)潜３只钚缘年P(guān)鍵基團(tuán)。7.維生素C（抗壞血酸）分子中易被氧化的結(jié)構(gòu)是__________，其水溶液在__________條件下更穩(wěn)定。8.磺胺類藥物的抗菌機(jī)制是與__________競(jìng)爭二氫葉酸合成酶，阻斷細(xì)菌葉酸代謝；甲氧芐啶（TMP）則通過抑制__________增強(qiáng)其抗菌效果。9.腎上腺素的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有__________（兒茶酚）基團(tuán)，該結(jié)構(gòu)易被__________（酶）代謝失活。10.環(huán)磷酰胺屬于__________類抗腫瘤藥物，其在體內(nèi)經(jīng)__________酶代謝后釋放出磷酰氮芥等活性物質(zhì)。三、簡答題（每題8分，共40分）1.簡述前藥原理在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用，并舉例說明。2.他汀類藥物（如辛伐他?。┑淖饔脵C(jī)制是什么？其構(gòu)效關(guān)系中哪些結(jié)構(gòu)特征是關(guān)鍵？3.比較第一代和第二代抗組胺藥（H1受體拮抗劑）的結(jié)構(gòu)差異及藥效學(xué)特點(diǎn)。4.喹諾酮類抗菌藥的主要作用靶點(diǎn)是什么？其結(jié)構(gòu)中哪些基團(tuán)會(huì)影響抗菌活性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)？5.簡述阿司匹林的作用機(jī)制、主要不良反應(yīng)及結(jié)構(gòu)改造的思路。四、論述題（每題10分，共20分）1.以頭孢菌素類抗生素為例，論述藥物結(jié)構(gòu)修飾對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的影響（需結(jié)合三代頭孢的結(jié)構(gòu)改進(jìn)說明）。2.抗腫瘤藥物按作用機(jī)制可分為哪幾類？每類各舉1-2個(gè)典型藥物，并詳細(xì)說明其作用機(jī)制。參考答案一、單項(xiàng)選擇題1.B（頭孢氨芐屬于頭孢菌素類，β-內(nèi)酰胺類包括青霉素和頭孢菌素）2.B（雷尼替丁是H2受體拮抗劑，用于抑制胃酸分泌）3.B（他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶，減少膽固醇合成）4.A（阿司匹林水解生成水楊酸和乙酸，水楊酸是活性成分）5.A（嗎啡3位酚羥基易被氧化生成偽嗎啡和N-氧化嗎啡）6.C（硝苯地平是二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，用于降壓）7.B（5-FU是抗代謝藥，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷DNA合成）8.C（奧美拉唑是質(zhì)子泵抑制劑，在酸性環(huán)境下轉(zhuǎn)化為次磺酰胺，與H+/K+-ATP酶共價(jià)結(jié)合）9.C（氯丙嗪是吩噻嗪類抗精神病藥，用于治療精神分裂癥）10.B（青蒿素的過氧橋結(jié)構(gòu)是抗瘧活性的必需基團(tuán)，可產(chǎn)生自由基破壞瘧原蟲膜結(jié)構(gòu)）二、填空題1.β-內(nèi)酰胺環(huán)并四氫噻唑環(huán)（6-APA）；β-內(nèi)酰胺環(huán)2.巰基（-SH）3.5；酚羥基4.1,4-二氫吡啶酮-3-羧酸；氟（F）5.去甲地西泮；奧沙西泮6.促進(jìn)微管蛋白聚合并抑制其解聚；C-13位苯基異絲氨酸7.烯二醇基；酸性（pH3-4）8.對(duì)氨基苯甲酸（PABA）；二氫葉酸還原酶9.鄰苯二酚；兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）或單胺氧化酶（MAO）10.烷化劑；肝微粒體混合功能氧化（細(xì)胞色素P450）三、簡答題1.前藥原理是將活性藥物（原藥）通過化學(xué)修飾引入可逆性載體基團(tuán)，形成無活性或低活性的衍生物，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放原藥，從而改善原藥的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（如溶解度、穩(wěn)定性、靶向性）或減少不良反應(yīng)。舉例：環(huán)磷酰胺是前藥，其分子中的磷酰胺基在正常組織中穩(wěn)定，但在腫瘤組織中經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝生成磷酰氮芥、丙烯醛和去甲氮芥，后兩者為強(qiáng)烷化劑，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，降低對(duì)正常細(xì)胞的毒性。2.他汀類藥物的作用機(jī)制：競(jìng)爭性抑制HMG-CoA還原酶（膽固醇生物合成的限速酶），減少肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成，反饋性上調(diào)低密度脂蛋白（LDL）受體，加速血漿中LDL的清除，降低血膽固醇水平。關(guān)鍵構(gòu)效關(guān)系：①六元環(huán)（如洛伐他汀的十氫萘環(huán)、辛伐他汀的甲基丁酸酯環(huán)）或其開環(huán)羥基酸形式是必需結(jié)構(gòu)，模擬HMG-CoA的部分結(jié)構(gòu)；②3,5-二羥基羧酸（或內(nèi)酯前藥形式）是與酶結(jié)合的關(guān)鍵基團(tuán)；③側(cè)鏈的疏水基團(tuán)（如辛伐他汀的異丙酯）可增強(qiáng)與酶的親和力，提高活性。3.結(jié)構(gòu)差異：第一代抗組胺藥（如苯海拉明、氯苯那敏）多含叔胺結(jié)構(gòu)，脂溶性高，易通過血腦屏障；第二代（如氯雷他定、西替利嗪）引入極性基團(tuán)（如羧基、哌嗪環(huán)），降低脂溶性。藥效學(xué)特點(diǎn)：第一代因易進(jìn)入中樞，有明顯鎮(zhèn)靜、嗜睡等副作用；第二代對(duì)H1受體選擇性高，不易透過血腦屏障，鎮(zhèn)靜作用弱，作用時(shí)間更長（如氯雷他定半衰期約24小時(shí)）。4.作用靶點(diǎn)：革蘭陰性菌的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ和革蘭陽性菌的DNA回旋酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ），通過抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄發(fā)揮抗菌作用。影響活性的基團(tuán)：①1位取代基（如環(huán)丙基）可增強(qiáng)對(duì)DNA回旋酶的親和力；②6位氟原子（如環(huán)丙沙星）顯著提高抗菌活性（增加脂溶性和對(duì)靶點(diǎn)的結(jié)合力）；③7位哌嗪基或甲基哌嗪基（如左氧氟沙星）可擴(kuò)大抗菌譜（針對(duì)革蘭陽性菌）；④8位甲氧基（如莫西沙星）可減少光毒性，延長半衰期。影響藥代動(dòng)力學(xué)的基團(tuán)：3位羧基和4位酮基是水溶性的關(guān)鍵；1位環(huán)丙基可提高生物利用度；7位極性基團(tuán)（如嗎啉基）可降低中樞毒性。5.作用機(jī)制：不可逆抑制環(huán)氧酶（COX-1和COX-2），阻斷前列腺素（PG）合成，發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用；小劑量抑制血小板COX-1，減少血栓素A2（TXA2）生成，抗血小板聚集。主要不良反應(yīng)：①胃腸道刺激（抑制胃黏膜COX-1，減少PG保護(hù)作用）；②出血傾向（抗血小板）；③水楊酸反應(yīng)（過量中毒）；④過敏反應(yīng)（“阿司匹林哮喘”）。結(jié)構(gòu)改造思路：①成鹽（如阿司匹林鋁）減少酸性，降低胃腸刺激；②成酯（如貝諾酯）作為前藥，在體內(nèi)水解為阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚，減少胃腸道反應(yīng)；③修飾羧基（如阿司匹林賴氨酸鹽）提高水溶性，用于注射。四、論述題1.頭孢菌素類抗生素的結(jié)構(gòu)母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），通過對(duì)7位側(cè)鏈（R1）和3位取代基（R2）的修飾，實(shí)現(xiàn)了從第一代到第三代的升級(jí)，顯著改善了藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)：（1）第一代頭孢（如頭孢氨芐、頭孢唑林）：7位側(cè)鏈為苯甘氨酸（α-氨基芐基），3位多為甲基或氯原子。特點(diǎn)：對(duì)革蘭陽性菌（如金黃色葡萄球菌）作用強(qiáng)，對(duì)革蘭陰性菌（如大腸桿菌）作用弱；易被β-內(nèi)酰胺酶（尤其革蘭陰性菌產(chǎn)生的）水解；腎毒性較高（如頭孢噻啶因3位吡啶基導(dǎo)致腎小管損傷）。（2）第二代頭孢（如頭孢呋辛、頭孢克洛）：7位側(cè)鏈引入甲氧亞氨基（-OCH=N-）或氨基噻唑環(huán)，增強(qiáng)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；3位引入甲氧甲基（如頭孢呋辛）或氯原子（如頭孢克洛）。特點(diǎn)：對(duì)革蘭陰性菌作用增強(qiáng)（如流感嗜血桿菌），對(duì)β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定；腎毒性降低（3位極性基團(tuán)減少腎小管蓄積）；部分可進(jìn)入腦脊液（如頭孢呋辛）。（3）第三代頭孢（如頭孢噻肟、頭孢曲松）：7位側(cè)鏈引入2-氨基噻唑-4-基（如頭孢噻肟的側(cè)鏈為2-氨基噻唑-α-甲氧亞氨基乙酸），顯著提高對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；3位引入雜環(huán)（如頭孢曲松的三嗪環(huán)）或季銨基團(tuán)（如頭孢他啶的吡啶鎓基）。特點(diǎn)：對(duì)革蘭陰性菌（如銅綠假單胞菌、腸桿菌屬）作用顯著增強(qiáng)，對(duì)革蘭陽性菌作用略弱于第一代；高度耐β-內(nèi)酰胺酶；組織穿透力強(qiáng)（如頭孢曲松半衰期長，每日1次給藥），可有效治療顱內(nèi)感染；腎毒性基本消失（極性基團(tuán)減少腎臟蓄積）?？偨Y(jié)：通過7位側(cè)鏈的電子效應(yīng)（如甲氧亞氨基的吸電子作用）和空間位阻（如氨基噻唑環(huán)）提高酶穩(wěn)定性，3位取代基的極性修飾改善藥代動(dòng)力學(xué)（如延長半衰期、降低毒性），實(shí)現(xiàn)了頭孢菌素從窄譜到廣譜、從高毒性到低毒性的優(yōu)化。2.抗腫瘤藥物按作用機(jī)制可分為以下五類：（1）烷化劑：通過共價(jià)鍵與DNA分子中的鳥嘌呤N7位或腺嘌呤N3位結(jié)合，形成交叉聯(lián)結(jié)或單鏈烷基化，破壞DNA結(jié)構(gòu)。典型藥物：環(huán)磷酰胺（前藥，經(jīng)肝代謝生成磷酰氮芥）、氮甲（N-甲酰溶肉瘤素，對(duì)精原細(xì)胞瘤療效好）。（2）抗代謝藥：結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)（如葉酸、嘌呤、嘧啶）相似，競(jìng)爭性抑制相關(guān)酶，阻斷DNA/RNA合成。典型藥物：甲氨蝶呤（MTX），抑制二氫葉酸還原酶，阻斷四氫葉酸生成；氟尿嘧啶（5-FU），代謝為氟尿嘧啶脫氧核苷酸（FdUMP），抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶。（3）抗腫瘤抗生素：通過嵌入DNA雙螺旋或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶，干擾轉(zhuǎn)錄或復(fù)制。典型藥物：多柔比星（阿霉素），嵌入DNA堿基對(duì)之間，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，產(chǎn)生自由基破壞細(xì)胞膜；博來霉素，與Fe2+結(jié)合生成氧自由基，斷裂DNA單鏈。（4）植物來源抗腫瘤藥：作用于微管或拓?fù)洚悩?gòu)酶。典型藥物：長春新