2024缺血性腦卒中的二級(jí)預(yù)防

腦卒中的二級(jí)預(yù)防是針對(duì)已發(fā)生腦卒中的患者預(yù)防其再發(fā)，危險(xiǎn)因素的控

制仍是重要環(huán)節(jié)不可忽視。同時(shí)，還需要根據(jù)腦卒中的病因及發(fā)病機(jī)制進(jìn)

行危險(xiǎn)分層，采取不同的二級(jí)預(yù)防治療策略，只有科學(xué)地判斷患者的危險(xiǎn)

程度，才能采取正確有效的防治措施及合適的治療強(qiáng)度?？顾?、調(diào)脂及降

壓治療構(gòu)成了腦卒中二級(jí)預(yù)防的三大基石。

抗血小板治療

抗血小板單藥治療

證據(jù)充分自阿司匹林在20世紀(jì)中葉被嘗試用于治療缺血性卒中以來(lái)，大

量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有力地證實(shí)了抗血小板治療對(duì)缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的

有效性。2002年抗栓試驗(yàn)協(xié)作組（ATC）發(fā)表的對(duì)195個(gè)比較用與不用抗血

小板藥物治療效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（主要是阿司匹林）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，既

往有缺血性腦卒中或TIA的患者每1000例接受29個(gè)月的抗血小板治療

避免了36例不良事件的發(fā)生（其中25例是非致死性腦卒中），減少15例非

致死性血管事件發(fā)生及15例患者死亡,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于每1000例患者1?2例

顱外出血事件的發(fā)生，而且絕大多數(shù)是非致命的，獲益明顯。既往有缺血

性腦卒中或TIA的患者接受29個(gè)月的抗血小板治療后,盧頁(yè)內(nèi)出血絕對(duì)危

險(xiǎn)度的增加小于1/1000抗血小板治療使顱外出血增加了約1倍,主要是

胃腸道出血。阿司匹林是研究最為廣泛的抗血小板藥物，在近10000例既

往有缺血性腦卒中或TIA的患者（11個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）中，阿司匹林使嚴(yán)重

血管事件的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降了17%。氯毗格雷預(yù)防卒中的效果在CAPRIE研

究中也被證實(shí)與阿司匹林一樣有效，亞組分析顯示對(duì)于具有更高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

患者（既往腦卒中、外周血管疾病、癥狀性冠狀動(dòng)脈疾病或糖尿病）,氯叱格

雷可能優(yōu)勢(shì)更大。

雙聯(lián)抗血小板治療一曙光初現(xiàn)

雙聯(lián)抗血小板預(yù)防腦卒中被寄予很大希望，但過(guò)強(qiáng)的抗血小板治療不可避

免會(huì)帶來(lái)出血風(fēng)險(xiǎn)的增加，諸多相關(guān)的臨床試驗(yàn)在此折戟沉沙，但對(duì)雙抗

治療的不斷探索也帶來(lái)新的曙光。

阿司匹林聯(lián)合氯口比格雷

包括MATCH.CHARISMA.FASTER和SPS3等一系列不同劑量組合的

雙抗治療研究結(jié)果均提示雙聯(lián)抗血小板的復(fù)合血管事件較單一抗血小板

藥物組減少，但獲益被出血并發(fā)癥的增加所掩蓋，就在雙抗治療領(lǐng)域一片

灰暗之時(shí)，2013年氯叱格雷用于伴有急性非致殘性腦血管事件高危人群

研究（CHANCE研究）發(fā)表，研究入選了發(fā)病時(shí)間在24小時(shí)內(nèi)5170例高

危TIA（ABCD2評(píng)分之4）和輕型卒中患者（NIHSS評(píng)分43）,隨機(jī)分為氯此格

雷（負(fù)荷劑量300mg繼之75mg/d）+阿司匹林（75mg/d,21天后停用）及

阿司匹林（75mg/d）+安慰劑組,服用90天,結(jié)果顯示：雙聯(lián)治療組最初

90天內(nèi)任何卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比阿司匹林單藥治療組低

32%（HR=0.68;p<0.001）,缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)絕對(duì)降低3.5%。兩組出血性卒

中、心肌梗死和心血管死亡發(fā)生率相同。雙聯(lián)治療組任何出血的風(fēng)險(xiǎn)為

2.3%,而阿司匹林單藥組為1.6%(p=0.09),顯示了阿司匹林及氯比格雷聯(lián)

合治療在降低高危T1A及輕型卒中患者卒中復(fù)發(fā)方面優(yōu)于阿司匹林單藥治

療，且不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究的成功與其啟動(dòng)雙抗的時(shí)間更早及雙

抗維持的時(shí)間更短有關(guān)。2018年納入4881例高危TIA和小卒中患者的

POINT研究在歐美人群中再次證明了CHANCE研究的結(jié)果，氯叱格雷聯(lián)

合阿司匹林組90天時(shí)缺血性事件發(fā)生率為5%,而阿司匹林組為

6.5%(HR=0.75,p=0.02),兩組90天時(shí)大出血事件發(fā)生率分別為0.9%和

雙抗連用天在降低卒中復(fù)發(fā)的同時(shí)，也顯著

0.4%(HR=2.32,P=0.02)o90

增加了大出血的風(fēng)險(xiǎn)。這也印證了CHANCE研究雙抗維持21天顯得更為

合理。

2018年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南推薦：①對(duì)于不符合靜脈溶栓或

血管內(nèi)取栓適應(yīng)證且無(wú)禁忌證的缺血性腦卒中患者應(yīng)在發(fā)病后盡早給予

口服阿司匹林150?300mg/d治療Q級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù))。急性期后可改

為預(yù)防劑量(50~300mg/d);②對(duì)不能耐受阿司匹林者，可考慮選用氯此格

雷等抗血小板治療(H級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù));③對(duì)于未接受靜脈溶栓治療的輕

型卒中患者(NIHSS評(píng)分43分),在發(fā)病24小時(shí)內(nèi)應(yīng)盡早啟動(dòng)雙重抗血小板

治療(阿司匹林和氯叱格雷)并維持21天，有益于降低發(fā)病90天內(nèi)的卒中

復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但應(yīng)密切觀察出血風(fēng)險(xiǎn)Q級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù))。

阿司匹林聯(lián)合雙喀達(dá)莫

歐洲卒中預(yù)防研究(E5PS-2)入選既往3個(gè)月發(fā)生過(guò)TIA或腦卒中的患者,

隨機(jī)分入緩釋雙喀達(dá)莫組、阿司匹林組、聯(lián)合用藥組及安慰劑組，結(jié)果顯

示在降低卒中風(fēng)險(xiǎn)方面，前三者均優(yōu)于安慰劑組，聯(lián)合用藥組優(yōu)于兩者單

用。EARLY研究評(píng)價(jià)了阿司匹林聯(lián)用雙喀達(dá)莫在缺血性卒中或TIA急性期

治療的有效性及安全性，結(jié)果同樣顯示其是安全有效的。另外ESPRIT研

究，比較阿司匹林聯(lián)用雙哪達(dá)莫與單用阿司匹林對(duì)6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)TIA或

小卒中（mRS43分）患者預(yù)后的影響，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥優(yōu)于單用阿司匹林,

但不良反應(yīng)及停藥率較高，而一項(xiàng)包含了5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析顯

示，阿司匹林與緩釋雙II密達(dá)莫制劑相對(duì)于單用阿司匹林的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更

低。但頭痛這一不良反應(yīng)影響了服藥的依從性。2014年中國(guó)腦卒中二級(jí)

預(yù)防指南推薦阿司匹林和緩釋雙嚏達(dá)莫聯(lián)用可作為阿司匹林或氯口比格雷

的替代藥物治療。

抗凝治療——風(fēng)險(xiǎn)與獲益的博弈

預(yù)防非心源性缺血性卒中/TIA——風(fēng)險(xiǎn)大于獲益

2002年發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)收集了5個(gè)高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（包含4076例既

往6個(gè)月內(nèi)有TIA或小卒中的患者壯瞰進(jìn)行長(zhǎng)期（大于6個(gè)月）的口服抗

凝劑治療與抗血小板（阿司匹林）缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的效果及安全性，并

進(jìn)行亞組分析以比較低強(qiáng)度（INR1.4?2.8）、中等強(qiáng)度（INR2.1?3.6）和高強(qiáng)

度QNR3.0~4.5）治療的效果及安全性。結(jié)果顯示：對(duì)卒中二級(jí)預(yù)防，還沒(méi)

有充分的證據(jù)顯示中等強(qiáng)度的口服抗凝治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)，高強(qiáng)度的抗凝

治療不建議使用，出血風(fēng)險(xiǎn)增加，低強(qiáng)度的抗凝治療效果不及阿司匹林，

同樣2007年發(fā)表的歐洲-澳洲缺血性卒中試驗(yàn)(ESPRIT)顯示華法林在非

房顫導(dǎo)致的卒中患者的二級(jí)預(yù)防并不優(yōu)于阿司匹林。

心源性缺血性卒中/TIA的抗凝治療一一獲益大于風(fēng)險(xiǎn)

一份涉及29項(xiàng)臨床試驗(yàn)、28044例缺血性卒中伴心房顫動(dòng)的患者的薈萃

分析提示,抗凝和抗血小板治療分別使卒中的發(fā)生率下降了64%和22%,

抗凝治療的療效優(yōu)于抗血小板治療并且抗凝治療引發(fā)的主要出血事件的

絕對(duì)增高值明顯低于卒中發(fā)生的絕對(duì)降低值。2005年發(fā)表的ACTIVE-W

的研究和2009年公布的ACTIVE二期研究(ACTIVE—A)的結(jié)果顯示，華

法林優(yōu)于雙聯(lián)抗血/」誠(chéng)治療，對(duì)于不能或不愿接受口服抗凝藥華法林的心

房顫動(dòng)患者，氯叱格雷聯(lián)合阿司匹林治療相比單用阿司匹林治療組，顯著

減少主要血管事件，但大出血發(fā)生率和盧頁(yè)內(nèi)出血發(fā)生率升高，而致命性出

血和出血性腦卒中則沒(méi)有顯著升高。

中國(guó)卒中學(xué)會(huì)腦血管病臨床管理指南推薦：①伴有心房顫動(dòng)的缺血性卒中

或TIA患者，應(yīng)根據(jù)缺血的嚴(yán)重程度和出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，選擇抗凝時(shí)機(jī)。

建議出現(xiàn)神經(jīng)功能癥狀14天內(nèi)給予抗凝治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)，對(duì)于出血風(fēng)

險(xiǎn)高的患者，應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)抗凝時(shí)機(jī)(Ha類推薦,B級(jí)證據(jù));②伴有心房顫

動(dòng)的缺血性卒中或TIA患者，若不能接受口服抗凝藥物治療，推薦應(yīng)用阿

司匹林單藥治療(I類推薦A級(jí)證據(jù))，也可以選擇阿司匹林聯(lián)合氯毗格雷抗

血小板治療(Da類推薦，B級(jí)證據(jù))。

降壓治療

高血壓是腦卒中或TIA的主要危險(xiǎn)因素，無(wú)論收縮壓還是舒張壓升高均與

腦卒中或TIA發(fā)生密切相關(guān)，培除普利預(yù)防卒中再發(fā)研究(PROCRESS)奠

定了降壓治療在腦卒中二級(jí)預(yù)防中的地位，盡管如此，在二級(jí)預(yù)防降壓治

療領(lǐng)域仍存在諸多懸而未決的問(wèn)題。

降壓目標(biāo)：個(gè)體化遢圣

卒中二級(jí)預(yù)防降壓治療擁有強(qiáng)有力的證據(jù)支持，但降壓目標(biāo)值則無(wú)統(tǒng)一意

見(jiàn)。PROGRESS研究的事后分析顯示血壓降低程度和卒中復(fù)發(fā)直線相關(guān),

尤其是出血性卒中,血壓在115/75mmHg水平的人群隨訪卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

最低，似乎沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的下限，但是既往有研究指出卒中血壓水平與卒

中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)存在〃r型關(guān)系，血壓過(guò)低可能使心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)增高，在考

慮降壓治療目標(biāo)值的過(guò)程中，需要強(qiáng)調(diào)降壓目標(biāo)個(gè)體化。

2003年Rothwell等在對(duì)8328例癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者的高血壓水平與

卒中風(fēng)險(xiǎn)的分析中發(fā)現(xiàn),雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄270%者，收縮壓低于

140mmHg者，其卒中風(fēng)險(xiǎn)增加52%,而>160mmHg者卒中風(fēng)險(xiǎn)減少

50%,這提示臨床針對(duì)雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄的患者降壓需謹(jǐn)慎。而這是否

適用于顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者呢?WASID研究針對(duì)癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者降

壓進(jìn)行的事后分析顯示卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在收縮壓之160mmHg、

140~149mmHg、120~139mmHg、4119mmHg四組中依次降低，收

縮壓之160mmHg組明顯高于其他三組，提示癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者并

非降壓禁忌，在支架和積極藥物管理預(yù)防顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者卒中復(fù)發(fā)

(stentingversusaggressivemedicalmanagementforpreventing

recurrentstrokeinintracranialstenosis,SAMMPRIS)研究中,均給予

了積極的降壓治療(SBP<140mmHg),結(jié)果顯示強(qiáng)化內(nèi)科治療組與

WASID研究人群相比臨床預(yù)后更好，但對(duì)由于顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄造成的低

血流動(dòng)力學(xué)原因?qū)е碌募毙匀毖宰渲谢騎IA,早期降壓可能會(huì)加重腦灌

注不足并引發(fā)腦卒中加重或再發(fā)，需謹(jǐn)慎。皮質(zhì)下小卒中的二級(jí)預(yù)防(the

secondarypreventionofsmallsubcorticalstrokestrail,SPS3)研究顯

示，雖然強(qiáng)化降壓(收縮壓＜130mmHg)與標(biāo)準(zhǔn)降壓(130~140mmHg)在

減少卒中事件的發(fā)生上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是能顯著減少出血性卒中的發(fā)生。

降壓藥物選擇：最佳藥物不明確

2009年的一項(xiàng)包括147項(xiàng)臨床研究涉及上千萬(wàn)患者的薈萃分析證實(shí)，五

大類降壓藥的有效性。與其他降壓藥對(duì)比，鈣拮抗劑是唯一個(gè)預(yù)防卒中

明確優(yōu)于其他種類的降壓藥。PATS與PROGRESS研究證明了利尿劑以及

利尿劑聯(lián)合ACEI二級(jí)預(yù)防作用。唯——項(xiàng)卒中二級(jí)預(yù)防頭對(duì)頭的MOSES

研究發(fā)現(xiàn)依普沙坦優(yōu)于短效尼群地平。而PROFESS研究未能顯示ARB優(yōu)

于安慰劑，ARB類藥物在卒中二級(jí)預(yù)防中的地位尚不明確。因此2011年

美國(guó)缺血性卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南對(duì)利尿劑聯(lián)合ACEI給予明確推薦，同

時(shí)也指出最好降壓藥物由于證據(jù)不足尚不明確，具體用藥應(yīng)更個(gè)體化。

血壓變異性：精細(xì)管理

血壓變異性和卒中風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。心腦血管事件的

發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不僅取決于血壓值的大小，還取決于血壓是否穩(wěn)定。2010年

ASCOT-BPLA研究回顧分析對(duì)長(zhǎng)時(shí)血壓變異性與靶器官的關(guān)系進(jìn)行深入

研究,收縮壓變異性越大,卒中風(fēng)險(xiǎn)越高，2010年《柳葉刀》的4篇研

究結(jié)果顯示，血壓平均值不能完全解釋降壓治療帶來(lái)的獲益，血壓的不穩(wěn)

定性和變異性與腦血管事件密切相關(guān)，長(zhǎng)程血壓變異性是強(qiáng)的卒中和冠心

病的預(yù)測(cè)因子，短程血壓變異也能預(yù)測(cè)心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但其效果遠(yuǎn)不

如長(zhǎng)程血壓變異。中國(guó)缺血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作患者血壓與卒中結(jié)

局的臨床隊(duì)列研究（bloodpressureandclinicaloutcomeinTIAor

ischemicstroke,BOSS）亦證實(shí)基于家庭血壓監(jiān)測(cè)的長(zhǎng)時(shí)血壓變異性較基

于動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的短時(shí)血壓變異性，對(duì)卒中復(fù)發(fā)有更大的預(yù)測(cè)價(jià)值。血壓

變異性的發(fā)現(xiàn)為降壓藥物的效果差異提供了一定解釋，與阿替洛爾比較,

長(zhǎng)效鈣拮抗劑氨氮地平顯著降低血壓變異性，而且被認(rèn)為是氨氯地平預(yù)防

卒中和冠心病明顯優(yōu)于阿替洛爾的原因。ACCOMPLISH研究顯示，基于

氨氮地平的聯(lián)合治療擁有更優(yōu)的效果，這也給臨床選擇長(zhǎng)效鈣拮抗劑作為

卒中預(yù)防的有效佐證。

中國(guó)腦血管病二級(jí)預(yù)防指南2014推薦：①既往未接受降壓治療的缺血性

卒中或TIA患者,發(fā)病數(shù)天后如果收縮壓2140mmHg或舒張壓2

90mmHg,應(yīng)啟動(dòng)降壓治療Q類推薦A級(jí)證據(jù)）;對(duì)于血壓＜140/90mmHg

的患者，其降壓獲益并不明確（II類推薦，B級(jí)證據(jù)）。②既往有高血壓病

史且長(zhǎng)期降壓藥物治療的缺血性卒中或TIA患者，如果沒(méi)有絕對(duì)禁忌，發(fā)

病后數(shù)天應(yīng)重新啟動(dòng)降壓治療Q類推薦，A級(jí)證據(jù)）。③由于顱內(nèi)大動(dòng)脈粥

樣硬化性狹窄（狹窄率70%~99%）導(dǎo)致的卒中或TIA患者,推薦收縮壓降

至140mmHg以下，舒張壓降至90mmHg以下（n類推薦，B級(jí)證據(jù)）。

由于低血流動(dòng)力學(xué)原因?qū)е碌淖渲谢騎IA患者,應(yīng)權(quán)衡降壓速度與幅度對(duì)

患者耐受性及血液動(dòng)力學(xué)影響（IV類推薦，D級(jí)證據(jù)）。④降壓藥物種類和

劑量的選擇以及降壓目標(biāo)值應(yīng)個(gè)體化，應(yīng)全面考慮藥物、卒中特點(diǎn)和患者

三方面因素（II類推薦,B級(jí)證據(jù)）。

降脂治療

獲益途徑：回歸降膽固醇理論

致動(dòng)脈粥樣硬化性膽固醇［包括低密度脂蛋白膽固醇(low-density

lipoproteincholesterolzLDL-C)及非高密度脂蛋白膽固醇

(non-high-densitylipoproteincholesterol,non-HDL?C)］是動(dòng)脈硬化

發(fā)生發(fā)展的重要因素，其中LDL-C發(fā)揮最為核心的作用。2006年發(fā)表的

強(qiáng)化降低膽固醇預(yù)防腦卒中(SPARCL)研究選取了4732名既往6個(gè)月內(nèi)患

腦卒中或TIA并且無(wú)冠心病史的患者，隨機(jī)分為阿托伐他汀80mg強(qiáng)化降

脂治療組及安慰劑對(duì)照組，隨訪5年，強(qiáng)化降脂組及安慰劑組卒中再發(fā)率

分別為11.2%和13.1%,卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低16%,卒中/TIA的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降

低23%,致死性卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低43%,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病事件

的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低42%。亞組分析也表明，不同病因亞型、年齡、性別、基

線膽固醇水平或是否存在頸動(dòng)脈狹窄及糖尿病的患者，長(zhǎng)期的他汀治療均

可獲益。該研究奠定了他汀類藥物在缺血性卒中防治中的基石地位。隨著

2013年動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotiecardiovascular

disease,ASCVD),包括動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的缺血性卒中/TIA、急性冠狀動(dòng)

脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠狀動(dòng)脈或其他動(dòng)脈血

運(yùn)重建或動(dòng)脈粥樣硬化性外周動(dòng)脈疾病)的提出，他汀也成為了ASCVD-

級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)治療方案之一。由于降膽固醇獲益的臨床證據(jù)主要來(lái)自他汀

的相關(guān)臨床試驗(yàn)，而早期應(yīng)用貝特、煙酸等傳統(tǒng)降脂藥未見(jiàn)到明顯全因死

亡率的下降，加上基礎(chǔ)研究也顯示了他汀所具有一系列降膽固醇之外的‘多

效性〃，學(xué)術(shù)界盛行臨床獲益主要是他汀本身所具有的獨(dú)特作用，并由此引

發(fā)了〃他汀是硬道理〃還是〃降膽固醇是硬道理〃之爭(zhēng)，然而隨著后續(xù)SHARP

研究、IMPROVE-IT研究、FOURIER研究與ODYSSEYOUTCOMES研

究等一系列非他汀類藥物聯(lián)合他汀治療的臨床試驗(yàn)獲得陽(yáng)性結(jié)果，使得降

膽固醇理論獲得更多證據(jù)。IMPROVE-IT研究對(duì)發(fā)病10天內(nèi)的急性冠狀

動(dòng)脈綜合征患者，在辛伐他汀的基礎(chǔ)上聯(lián)合依折麥布，兩組LDL-C分別降

至54mg/dL和69mg/dL,隨訪9年（中位數(shù)6年），聯(lián)合治療組主要復(fù)合終

點(diǎn)（包括心血管死亡、心肌梗死、因不穩(wěn)定型心絞痛住院、血運(yùn)重建或卒中）

比單用辛伐他汀組相對(duì)危險(xiǎn)減少6.4%（p=0.016）,卒中減少20%,顯著減少

心血管病死亡，兩組間不良事件發(fā)生率無(wú)差異。FOURIER研究結(jié)果,對(duì)

有明確心腦血管疾病的患者,在他汀治療基礎(chǔ)上加用PCSK9抑制劑使

LDL-C降低至30mg/dl（降幅達(dá)59%）可減少15%的心血管事件主要終點(diǎn)

風(fēng)險(xiǎn)；ODYSSEY研究發(fā)現(xiàn),在經(jīng)最大耐受劑量他汀治療后LDL-C水平仍

較高的患者中，PCSK9抑制劑進(jìn)一步降低LDL-C水平也能減少15%的主

要心血管事件發(fā)生率。這些研究證實(shí)，在他汀治療基礎(chǔ)上應(yīng)用PCSK9抑

制劑強(qiáng)效降脂可以』步降低主要心血管復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率。上述研究

顯示，在目前降脂藥物的降脂范圍內(nèi)，更低的LDL-C水平獲得更好的預(yù)防

ASCVD的臨床獲益，他汀一枝獨(dú)秀的歷史升始受到挑戰(zhàn)，尤其在高強(qiáng)度

他汀使用仍不能實(shí)現(xiàn)血脂達(dá)標(biāo)或者他汀不耐受時(shí)，聯(lián)合非他汀藥物治療成

為重要的選擇。

降脂目標(biāo)：較低較好但并非越低越好？

SPARCL研究LDL?C亞組分析發(fā)現(xiàn),只有其降幅＞50%時(shí)，才顯示出具有

統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的下降(RR0.69,95%C10.55?0.87,p=0.002)。

同樣只有LDL-C降至70mgdL以下時(shí)，卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可見(jiàn)顯著下降

28%(p=0.0018),且不增加出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。目前即將結(jié)束的〃Treat

StroketoTarget(TST)^RCT研究評(píng)估使用他汀類藥物治療滴定至研究目

標(biāo)值的治療獲益,該研究將為缺血性卒中/TIA二級(jí)預(yù)防中的LDL-C治療

靶目標(biāo)提供直接的證據(jù)。2010年一項(xiàng)薈萃分析顯示，強(qiáng)化他汀治療使

LDL-C每多降低1mmol/L,缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)可降低31%,總的卒中風(fēng)瞼降

低26%。2015膽固醇治療研究者協(xié)作組(CTT)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，LDL-C每

降低1.0mmol/L可顯著減少心血管死亡率12%和全因死亡率9%;LDL-C

每降低1.0mmol/L,各主要心血管事件的年發(fā)生率顯著降低住要冠脈事件

下降24%、冠脈血運(yùn)重建事件下降24%、卒中風(fēng)險(xiǎn)下降15%);可見(jiàn),LDL-C

降幅決定了臨床獲益的程度。如果繼續(xù)降低LDL-C水平可否繼續(xù)保持與心

腦血管獲益的線性關(guān)系，還是像血壓和血糖一樣存在〃J〃型曲線是降脂領(lǐng)域

中的關(guān)注焦點(diǎn)。IMPROVE-IT研究中LDL-C達(dá)到54mg/dl仍然可以在

ASCVD的二級(jí)預(yù)防上獲益,同時(shí)，并未因進(jìn)一步降低LDL-C出現(xiàn)不良反

應(yīng)的增加。FOURIER研究中，他汀聯(lián)合PCSK-9抑制劑使患者LDL-C由

92mg/dL降至30mg/dL,其主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率進(jìn)一步降低15%,關(guān)

鍵二級(jí)終點(diǎn)事件(心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中)進(jìn)一步降低

20%。研究再次證實(shí)，將LDL-C降至很低的水平(30mg/dL)不僅有效，

而且是安全的。FOURER極低LDL-C亞組分析根據(jù)用藥第4周時(shí)達(dá)到的

LDL-C水平進(jìn)行分層,更低的LDL-C水平可進(jìn)一步降低心腦血管事件。

在另一項(xiàng)研究中系統(tǒng)性回顧了現(xiàn)有關(guān)于他汀或非他汀類藥物的研究結(jié)果,

結(jié)論發(fā)現(xiàn),無(wú)論患者基線膽固醇水平如何，LDL-C每降低1mmol兒主要

不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)均可降低23%。降膽固醇治療獲益的程度主要取決于

膽固醇降幅，與所用藥物無(wú)關(guān)。LDL-C的理想水平應(yīng)實(shí)現(xiàn)最大程度降低

ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，但過(guò)低的血脂水平是否有可能損害人體正常功能或者引發(fā)

其他疾病尚不完全明確，還需要大樣本有針對(duì)性的數(shù)據(jù)進(jìn)一步明確其安全

性。

他汀急性期應(yīng)用——尚待證據(jù)

隨著他;丁藥物在二級(jí)預(yù)防地位的確立，他汀的應(yīng)用時(shí)機(jī)逐漸受到關(guān)注,研

究提示，卒中二級(jí)預(yù)防越早使用他汀，越能改善卒中預(yù)后，推薦盡快啟動(dòng)

他汀治療。隨著二級(jí)預(yù)防時(shí)機(jī)的提前，有關(guān)他汀是否存在急性期治療作用

引起人們的興趣，多項(xiàng)卒中急性期他汀治療研究得出結(jié)論，卒中后入院的

患者越早使用他汀，越能顯著改善卒中后存活，而住院期間停服他汀，即

使是短時(shí)間停服也能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而2017年發(fā)表的一項(xiàng)日本的RCT

研究ASS