(12)發(fā)明專利事務(wù)所(普通合伙)11535CO7C219/22(2CO7C213/06(2006.0CO7C215/30(2A61K31/215(2006.01)A61K9/00(權(quán)利要求書1頁說明書6頁附圖2頁一枝蒿酮酸麻黃堿衍生物及其制備方法和本發(fā)明涉及式(I)所示的一枝蒿酮酸麻黃堿55A55A吳錫吳5打單神打單神uu0i21.式(I)所示的一枝蒿酮酸麻黃堿酯類衍生物于，包括如下步驟：工工NHCH?一枝蒿酮酸和麻黃堿進行縮合反應得到式(I)所示的一枝蒿酮酸麻黃堿酯類衍生物。3.權(quán)利要求1所述式(I)所示的一枝蒿酮酸麻黃堿酯類衍生物在制備抗流感病毒的藥物中的用途。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于，所述流感病毒為甲型流感病毒。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，所述流感病毒為H1N1。6.一種抗流感病毒藥物組合物，其特征在于，其包含治療有效量的權(quán)利要求1所述式(I)所示的一枝蒿酮酸麻黃堿酯類衍生物。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述流感病毒為甲型流感病毒。8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為固體口服制劑或注射制劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還任選包括一種或多種藥學上可接受的輔料；所述的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、腸溶衣或緩釋材料中的一種或幾種的混合物。3一枝蒿酮酸麻黃堿衍生物及其制備方法和用途技術(shù)領(lǐng)域[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一枝蒿酮酸麻黃堿酯類衍生物，一枝蒿酮酸麻黃堿復鹽，兩者的制備方法及其在抗流感病毒方面的用途。背景技術(shù)[0002]麻黃草(EphedraeHerba)主要分布于新疆、內(nèi)蒙古、河北、山西等地。麻黃作為我國中藥應用史上最為寶貴的藥物材料，有數(shù)千年的藥用歷史，其具有活血降壓、利尿消腫、發(fā)汗平喘、促進血液循環(huán)、抗氧化、抗病毒的作用(李佳寧，究進展.今日健康，2016,15(9):310)。麻黃堿是麻黃草中的核心成分之一，具有廣泛的藥理活性，具體為：(1)對心臟的影響：麻黃堿可以使冠脈、腦、強，增加心輸出量，常引起收縮壓和舒張壓上升，脈壓增大，同時還具有降血粘度作用等。(2)對呼吸系統(tǒng)的影響：麻黃堿對呼吸中樞有興奮作用，同時對支氣管平滑肌有擴展作用，但作用弱，緩慢且持久，對治療哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病有著積極的作用。(3)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)解熱作用：麻黃堿對發(fā)熱患者有解熱作用，其原因主要是：麻黃阻礙了汗腺導管對鈉的重吸收而導致汗腺分泌增加。(5)抗菌抗病毒作用：有關(guān)資料報道麻黃煎劑對白色念珠球菌、傷甲種鏈球菌、金黃色葡萄球菌等有抗菌抗病毒作用。然而，麻黃堿無抗流感病毒，特別是抗甲型流感病毒活性。[0003]新疆一枝蒿在新疆民間用藥歷史悠久，臨床上用于治療消化不良、腹胃脹痛、肝炎、蛇咬傷及感冒發(fā)燒等疾病。其中以新疆一枝蒿為主要成分的復方制劑“復方一枝蒿顆?！?批準文號：國藥準字Z200226711,臨床上用于解表疾病。一枝蒿酮酸(rupestonicacid)是新疆一枝蒿中的特征化合物之一，是含多官能團的倍半萜類化合物。發(fā)明內(nèi)容[0005]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明首先提供如下式(I)所示的一枝蒿酮酸麻黃堿酯類衍生物，或式(II)所示的一枝蒿酮酸麻黃堿復鹽，4OO[0007]本發(fā)明還提供如上所述式(I)所示的一枝蒿酮酸麻黃堿酯類衍生物的制備方法，[0009]一枝蒿酮酸和麻黃堿進行縮合反應得到式(I)所示的一枝蒿酮酸麻黃堿酯類衍生[0010]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，一枝蒿酮酸和麻黃堿摩爾比為1:(1～1.5),例如兩者按[0012]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，縮合反應在有機溶劑的存在下進行；其中有機溶劑選自5溶劑或混合溶劑。[0019]本發(fā)明還提供如上所述一枝蒿酮酸麻黃堿酯類衍生物和/或一枝蒿酮酸麻黃堿復鹽在制備抗流感病毒的藥物中的用途。[0020]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述流感病毒為甲型流感病毒，例如H1N1,如流感病毒A/PR/8/34株和A/FM/1/47株。[0021]本發(fā)明還提供一種抗流感病毒藥物組合物，其包含治療有效量的如上所述一枝蒿酮酸麻黃堿酯類衍生物和/或一枝蒿酮酸麻黃堿復鹽。[0022]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述流感病毒為甲型流感病毒，例如H1N1,如流感病毒A/PR/8/34株和A/FM/1/47株。[0023]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述藥物組合物可以為固體口服制劑或注射制劑。[0026]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述藥物組合物還任選包括一種或多種藥學上可接受的種或幾種的混合物。[0028]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖[0029]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的崩解劑包括淀粉、交聯(lián)聚微酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種的混合物；聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000中一種或幾種的混合物；糖苷、阿斯巴甜中的一種或幾種的混合物；[0032]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的緩釋材料包括不同規(guī)格粘度的羥丙甲纖維素、瓜爾膠中的一種或幾種的混合物。[0033]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述藥物組合物為固體口服制劑時，包括以下重量份的組分：一枝蒿酮酸麻黃堿酯類衍生物和/或一枝蒿酮酸麻黃堿復鹽0.01-0.5份、乳糖2-20份、預膠化淀粉1-10份、微晶纖維素1-5份、羧甲淀粉鈉0.1-5份、10%聚維脂酸鎂1-5份和滑石粉1-5份。[0034]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，所述藥物組合物為固體口服制劑時，包括以下重量份的組分：一枝蒿酮酸麻黃堿酯類衍生物和/或一枝蒿酮酸麻黃堿復鹽0.078份、乳糖13份、預膠化淀粉3.5份、微晶纖維素2.5份、羧甲淀粉鈉0.8份、10%聚維酮溶液5份、硬脂酸鎂1.5份和滑石粉1.5份。[0035]根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述藥物組合物為固體口服制劑時，其制備方法包括：將輔料混合后，過40-100目篩，將一枝蒿酮酸麻黃堿酯類衍生物和/或一枝蒿酮酸麻黃堿復鹽加入10%聚維酮溶液，混合后，加入過篩后的輔料中，研磨混合后，50-60片得到所述藥物組合物固體口服制劑。6[0036]有益效果[0037]本發(fā)明提供了一枝蒿酮酸麻黃堿酯類衍生物和一枝蒿酮酸麻黃堿復鹽，兩者均是由天然物質(zhì)麻黃堿和一枝蒿酮酸合成得到，制備過程簡單。并且，發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，兩種物質(zhì)對流感病毒特別是甲型流感病毒(例如H1N1)的抑制活性遠高于原料麻黃堿和一枝蒿酮酸，具有較大的開發(fā)研究潛力。附圖說明[0038]圖1為實施例2中原料麻黃堿HPLC分析結(jié)果(色譜條件：C?8柱；流動相：V甲醇：[0039]圖2為實施例2中原料一枝蒿酮酸HPLC分析結(jié)果(色譜條件：C??柱；流動相：V甲醇[0040]圖3為實施例2中產(chǎn)物一枝蒿酮酸麻黃堿復鹽HPLC分析結(jié)果(色譜條件：C??柱；流動具體實施方式[0041]下文將結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案做更進一步的詳細說明。應當理解，下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發(fā)明，而不應被解釋為對本發(fā)明保護范圍的限制。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均涵蓋在本發(fā)明旨在保護的范圍內(nèi)。[0042]除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以通過已知方法制備。[0044]一枝蒿酮酸(純度為98%,由中科院新疆理化技術(shù)研究所阿吉艾克拜爾·艾薩研究員提供);L-麻黃堿為市售的分析純試劑；LC3000N型高效液相色譜儀(北京創(chuàng)新通恒色譜技術(shù)有限公司);日立L2000高效液相色譜儀(日立HITACHI)。[0045]實施例1:一枝蒿酮酸麻黃堿酯類衍生物的制備[0047]將0.124g(0.5mmol)一枝蒿酮酸和0.103g(0.5mmol)DCC,0.012g(0.5mmol)DMAP加入到50mL圓底燒瓶中，并加入8mLTHF,冰浴攪拌5min,然后將含有0.083g(0.5mmol)L-麻黃堿的THF溶液通過注射器緩慢滴加入反應體系，冰浴反應10min后，自然升至室溫反應，TLC檢測反應完成后，反應液減壓濃縮，殘渣通過硅膠柱分離即得一枝蒿酮酸麻黃堿酯(V石：5.6Hz),0.97(d,1H,J=5.2Hz),1.26(d,3H,CH?,J=3.6Hz),1.27-1.28((m,1H),1.65(s,3H,CH?),1.71-1.88(m,4H),2.02-2.12(m,4H),2.87(d,3H,3.11(s,1H),4.26-4.38(m,1H,NH),4.71(dd,1H,J=6.0,7.6Hz),4.98(s,1H)36.59,37.61,40.45,41.34,45.89,59.43,76.03,113.50,126.12,126.93,1277128.55,128.82,137.91,142.39,149.81,17[0048]實施例2:一枝蒿酮酸麻黃堿復鹽的制備[0050]將0.124g(0.5mmol)一枝蒿酮酸和0.083g(0.5mmol)L-麻黃堿加入10mL圓底燒瓶應原料L-麻黃堿和一枝蒿酮酸分別進行HPLC檢測(圖1和2)。經(jīng)測試，兩者反應后的產(chǎn)物色譜保留時間與原料均不相同(三者在相同的色譜條件下測試),而且反應后進行HPLC分析，麻黃堿色譜峰消失，因此可以推測兩者結(jié)合生成了新物質(zhì)，即一枝蒿酮酸麻黃堿復鹽。[0051]實施例3:體外抗流感病毒活性測試[0052]體外抗流感病毒活性由“中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所病毒室”測定完成。[0053]測試原理：以MDCK(狗腎)細胞為病毒宿主，測定實施例1和2制備的樣品化合物抑制病毒引起細胞病變程度(CPE)。[0054]測試材料和方法：[0055]1.病毒株：流感病毒A/PR/8/34(H1N1),在雞胚尿囊腔內(nèi)培養(yǎng)傳代(2018.3),-80℃保存。[0057]3.陽性對照藥：利巴韋林(RBV),湖北天藥藥業(yè)股份有限公司(批號31712252)。磷酸奧司他韋，上海羅氏制藥有限公司分裝(批號SH0071)。[0058]4.測試方法：MDCK細胞接種96孔培養(yǎng)板置于5%CO?,37℃培養(yǎng)。24小時后感染流感病毒10??,吸附2小時，棄病毒液，加入含有不同稀釋度樣品及陽性對照藥的維持液，同時設(shè)細胞對照孔和病毒對照孔，5%CO?,37℃培養(yǎng)。待病毒對照組病變程度(CPE)達4小時以上，觀察各組細胞病變程度(CPE),用Reed-Muench法分別計算樣品對細胞的半數(shù)有毒濃度(TC?0)和對病毒的半數(shù)抑制濃度(IC?0)?；钚詼y試結(jié)果見表1。[0059]表1樣品抗流感病毒活性結(jié)果8初始濃度 a_a a a_a_b磷酸奧司他韋[0061]注：TC??:藥物半數(shù)有毒濃度；IC??:藥物對病毒半數(shù)抑制濃度；SI:選擇指數(shù)，SI=[0063]“b”:沒有做測試。[0064]由上述結(jié)果可知，實施例1和2制備的一枝蒿酮酸麻黃堿酯類衍生物和一枝蒿酮酸麻黃堿復鹽對甲型流感病毒株A/PR/8/34(H1N1)和A/FM/1/47(H1N1)均具有良好的抑制作用，兩者可作為抗流感病毒藥物。并且，一枝蒿酮酸麻黃