2025年大學《生物信息學》專業(yè)題庫——基因組突變對遺傳性疾病的影響研究考試時間：______分鐘總分：______分姓名：______一、簡述DNA序列中點突變、插入缺失（Indel）和結(jié)構(gòu)變異（SV）的主要區(qū)別，并說明每種變異類型在遺傳疾病研究中可能的意義。二、高通量測序（NGS）數(shù)據(jù)質(zhì)量控制在變異檢測前為何至關重要？請列舉至少三項關鍵的質(zhì)量控制指標，并簡述其含義及重要性。三、描述使用參考基因組對測序讀段（reads）進行比對的目的是什么？提及至少兩種常用的序列比對工具，并比較它們在應用場景上的主要異同。四、在基因突變的注釋過程中，什么是“變異注釋”？請說明進行變異注釋的必要性，并舉一個例子說明注釋信息如何幫助判斷一個變異是否具有臨床意義。五、什么是孟德爾遺傳？請解釋孟德爾隱匿遺傳（MendelianMasking）的概念，并描述一種常用的生物信息學方法來檢測家系數(shù)據(jù)中的孟德爾隱匿遺傳。六、全基因組關聯(lián)研究（GWAS）旨在發(fā)現(xiàn)與疾病相關的遺傳變異。請簡述GWAS的基本流程，并說明在分析GWAS數(shù)據(jù)時，為什么要進行質(zhì)量控制（如去除近親、校正人口分層等）？七、你獲得了一個關于某種罕見遺傳病的小型家系研究數(shù)據(jù)集（簡化格式），其中包含多個家系成員的基因分型信息（假設已知該疾病的致病基因和突變位點）。請描述你會采取哪些步驟來分析這個數(shù)據(jù)集，以推斷該疾病在該家系中的遺傳模式（顯性、隱性或X連鎖等），并簡要說明每個步驟的目的。八、假設你通過WES分析發(fā)現(xiàn)了一個與某種遺傳病相關的候選致病突變。請列出你將采取的一系列生物信息學分析步驟來評估該突變的致病可能性，并說明每一步驟的依據(jù)。九、在遺傳疾病的基因檢測和診斷實踐中，生物信息學分析結(jié)果的解讀需要考慮哪些倫理、法律和社會問題（ELSI）？請至少列舉三個方面進行簡要說明。十、結(jié)合你所學知識和對近期文獻的了解（暗示考慮2025年的背景），簡述當前基因組學技術在遺傳疾病診斷、預測或治療方面的一個前沿應用實例，并說明其潛在優(yōu)勢。試卷答案一、點突變指單個核苷酸替換。插入缺失（Indel）指單個或多個核苷酸插入或刪除。結(jié)構(gòu)變異（SV）指更大型片段的DNArearrangement，如缺失、重復、倒位、易位等。點突變可導致錯義、無義、同義或沉默突變，影響蛋白質(zhì)功能。Indel可導致移碼突變，改變下游氨基酸序列，通常產(chǎn)生非功能性蛋白。SV可能破壞基因結(jié)構(gòu)、改變基因劑量或產(chǎn)生融合基因，常導致嚴重遺傳疾病。二、NGS數(shù)據(jù)質(zhì)量控制至關重要，以確保后續(xù)變異檢測的準確性和可靠性。關鍵指標包括：1）讀段質(zhì)量（Q值），反映序列準確性，低質(zhì)量讀段易產(chǎn)生錯誤變異；2）讀段長度分布和接頭/低質(zhì)量序列比例，影響覆蓋均勻性和數(shù)據(jù)量；3）重復序列比例，過高可能掩蓋真實變異。質(zhì)量控制可過濾掉噪聲和低質(zhì)量數(shù)據(jù)，提高分析效率。三、比對目的是將未知測序讀段定位到已知參考基因組上，從而獲得其序列信息、位置和變異。常用工具如BWA和SAMtools（用于比對和格式轉(zhuǎn)換）。BWA基于種子滑動和哈希機制，速度快，適用于全基因組比對；SAMtools主要用于處理比對結(jié)果（SAM/BAM格式），進行排序、合并和變異檢測輔助，功能更全面。BWA在速度上優(yōu)于SAMtools，后者更側(cè)重結(jié)果處理。四、變異注釋是將檢測到的變異位點映射到基因組特定位置，并關聯(lián)該位置的功能信息（如所在基因、基因功能域、轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件、已知變異數(shù)據(jù)庫信息等）的過程。必要性在于原始變異位點僅是基因組坐標，注釋后才能了解其潛在生物學功能和對蛋白質(zhì)、基因表達的影響。例如，注釋揭示一個變異位于已知酶的活性位點，且是致病突變數(shù)據(jù)庫中報道的致病突變，則可判斷該變異可能致病。五、孟德爾遺傳指遺傳性狀由單個基因的變異決定，遵循孟德爾定律。孟德爾隱匿遺傳指在一個家系中，存在一個攜帶致病純合子或復合雜合子的個體，但由于其他共分離的變異或環(huán)境影響，其表型正常，從而掩蓋了該孟德爾遺傳病的存在。常用方法包括：1）家系連鎖分析，通過共分離規(guī)律檢測純合子狀態(tài)；2）基于個體基因型數(shù)據(jù)的統(tǒng)計方法，如計算個體純合度或利用關聯(lián)分析思路檢測異?；蛐皖l率。六、GWAS流程：1）收集病例和對照的基因組DNA；2）進行高密度基因分型（如SNP芯片或WGS）；3）數(shù)據(jù)質(zhì)量控制（去除低質(zhì)量個體和位點，校正近親關系和人口分層）；4）計算每個遺傳變異（SNP）與疾病表型的關聯(lián)程度（如計算P值）；5）篩選出具有統(tǒng)計學顯著關聯(lián)的變異（如P值小于5x10^-8）。進行質(zhì)量控制是為了消除假陽性結(jié)果，確保發(fā)現(xiàn)的關聯(lián)是真實的，因為近親關系和人口分層可能導致系統(tǒng)性的遺傳相似性或假連鎖不平衡。七、分析步驟：1）檢查數(shù)據(jù)格式和完整性，確認基因分型和家系關系信息無誤；2）使用家系分析軟件（如Sage,Merlin等，即使題目假設已知基因位點，實際分析仍需軟件輔助推斷模式）或手動方法，根據(jù)個體基因型判斷其遺傳狀態(tài)（雜合子、純合子突變/野生型）；3）追蹤突變等位基因在家系成員間的傳遞路徑，觀察其是否符合孟德爾遺傳規(guī)律（顯性：雜合子患病，父母一方傳遞突變等位基因；隱性：純合子或雙重雜合子患病，父母雙方均為攜帶者；X連鎖：男性患者母親和女兒必攜帶，女性患者父親和兒子可能受影響）；4）結(jié)合家系結(jié)構(gòu)（如多代、大樣本）和傳遞規(guī)律，綜合判斷遺傳模式。八、評估步驟：1）變異注釋：確定突變位置對應的基因、轉(zhuǎn)錄本、氨基酸位點，判斷是否位于功能域；2）頻率分析：查詢公共變異數(shù)據(jù)庫（如gnomAD）獲取其在普通人群中的頻率，低頻率或頻率為0可能更可疑；3）致病性預測：使用生物信息學工具（如SIFT,PolyPhen-2,MutPred）預測突變對蛋白質(zhì)功能的影響（如是否改變理化性質(zhì)、破壞結(jié)構(gòu)域）；4）致病突變數(shù)據(jù)庫查詢：檢索ClinVar等數(shù)據(jù)庫，查看該突變是否已被報道為致病或良性；5）家系數(shù)據(jù)分析：如果在家系中檢測到純合突變或共分離現(xiàn)象；6）（若可行）體外功能實驗數(shù)據(jù)：參考文獻中是否有相關功能實驗證據(jù)。九、ELSI方面：1）知情同意與數(shù)據(jù)隱私：基因信息高度敏感，需確?；颊叱浞掷斫鈾z測目的、風險和結(jié)果，并保護其隱私不被濫用；2）歧視風險：個人基因信息可能被保險機構(gòu)或雇主用于歧視；3）社會公平：基因檢測資源可能分布不均，加劇健康不平等；4）心理影響：檢測結(jié)果（無論良性或致病）可能對個體心理造成巨大壓力或沖擊。十、前沿應用實例：液態(tài)活檢（LiquidBiopsy）技術，通過檢測血液中的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）片段來非侵入性