GB/TXXXXX—XXXX中線（NUT）癌診療指南范圍本文件給出了中線（NUT）癌流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、影像表現(xiàn)、病理組織學(xué)及免疫表型特征、分子機(jī)制及分子分型、預(yù)后、診斷及治療。本文件適用于中線（NUT）癌患者的臨床診療。本文件適合各級(jí)醫(yī)院腫瘤科、病理科、放射影像科等相關(guān)科室臨床醫(yī)師以及從事臨床教學(xué)、科研等工作者使用。規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過(guò)文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對(duì)應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。中線（NUT）癌診斷與治療專家共識(shí)（2023版）中線（NUT）癌診斷與治療專家共識(shí)（2023版）解讀術(shù)語(yǔ)和定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。NUT癌NUTcarcinoma伴睪丸核蛋白（Nuclearproteinintestis，NUT）基因重排的中線癌又稱NUT癌，是一種與NUT中線癌家族成員1(NUTmidlinecarcinomafamilymember1,NUTM1)基因（位于15號(hào)染色體長(zhǎng)臂）重排相關(guān)，罕見(jiàn)且具有高度侵襲性的惡性腫瘤。熒光原位雜交Fluorescenceinsituhybridization；FISH熒光原位雜交（FISH）是一種分子生物學(xué)技術(shù)，用于檢測(cè)和定位細(xì)胞或組織中特定的DNA序列。二代測(cè)序Nextgenerationsequencing；NGS二代測(cè)序又稱為高通量測(cè)序技術(shù)。它是指在基因組學(xué)領(lǐng)域中，通過(guò)并行測(cè)序技術(shù)，能夠快速、高效地獲取大量基因組或轉(zhuǎn)錄組的序列信息的一種技術(shù)。溴結(jié)構(gòu)域和末端結(jié)構(gòu)域抑制劑Bromodomainandextraterminaldomaininhibitor；BETi溴結(jié)構(gòu)域和末端結(jié)構(gòu)域抑制劑是指針對(duì)蛋白質(zhì)中的溴結(jié)構(gòu)域（Bromodomain）和末端結(jié)構(gòu)域（Epigeneticreaderdomain）進(jìn)行抑制的藥物。注：這些抑制劑被設(shè)計(jì)用來(lái)干擾染色質(zhì)調(diào)控、基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞周期等生物過(guò)程，因此在癌癥治療和其他疾病的研究中具有重要作用。組蛋白去乙酰化酶靶向抑制劑Histonedeacetylase；HDACi組蛋白去乙酰化酶（Histonedeacetylase，HDAC）靶向抑制劑是一類藥物，主要用于調(diào)節(jié)組蛋白的乙?；?，進(jìn)而影響基因的表達(dá)調(diào)控和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。注：這些抑制劑通過(guò)靶向抑制HDAC酶活性，增加組蛋白的乙酰化水平，從而影響相關(guān)基因的表達(dá)、細(xì)胞周期和細(xì)胞分化等生物學(xué)過(guò)程。含溴結(jié)構(gòu)域蛋白4Bromodomain-containingprotein4；BRD4含溴結(jié)構(gòu)域蛋白4（Bromodomain-containingprotein4，BRD4）是一種蛋白質(zhì)，屬于溴結(jié)構(gòu)域蛋白家族的成員之一。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NationalComprehensiveCancerNetwork；NCCN21家世界頂級(jí)癌癥中心組成的非營(yíng)利性學(xué)術(shù)聯(lián)盟，其制定的《NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南》不僅是美國(guó)腫瘤領(lǐng)域臨床決策的標(biāo)準(zhǔn)，也已成為全球腫瘤臨床實(shí)踐中應(yīng)用最為廣泛的指南。美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)AmericanJointCommitteeonCancer；AJCC美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AmericanCancerSociety，ACS）是一個(gè)非營(yíng)利性組織，致力于預(yù)防、治療和支持癌癥患者，以及推動(dòng)癌癥研究和教育。循環(huán)腫瘤DNACirculatingTumorDNA；ctDNA循環(huán)腫瘤DNA（CirculatingTumorDNA，ctDNA）是指在血液中循環(huán)的源自腫瘤細(xì)胞的DNA片段。當(dāng)腫瘤細(xì)胞死亡或分裂時(shí)，它們釋放出的DNA片段可以進(jìn)入血液循環(huán)中，通過(guò)血液流動(dòng)到身體的其他部位。歐洲兒科罕見(jiàn)腫瘤合作研究組EuropeanCooperativeStudyGroupforPediatricRareTumors；EXPeRT歐洲兒科罕見(jiàn)腫瘤合作研究組是一個(gè)由歐洲各地的兒科醫(yī)生、研究人員和學(xué)者組成的國(guó)際性研究團(tuán)體。NUT癌的流行病學(xué)表現(xiàn)NUT癌可在任何年齡段發(fā)病，不同研究中位發(fā)病年齡不一致，80%以上的NUT癌患者為青少年和中青年群體，中位發(fā)病年齡多集中在18~23歲，發(fā)病年齡范圍從新生兒到81歲ADDINNE.Ref.{2EAE150A-6144-4DA6-9BC1-01F63AC2FD1D}[6,10,11]。肺部以外的NUT癌發(fā)病年齡明顯小于肺NUT癌[（23.9±4.2）歲vs(42.7±3.8)歲]ADDINNE.Ref.{6EB9F939-474F-40DA-92DF-AFE7B99BAD25}[12]。兒童（0~16歲）NUT癌的發(fā)病率約為0.41/100萬(wàn)ADDINNE.Ref.{0695C54B-9CA0-4A4C-9E78-1EAE21926272}[13]。NUT癌發(fā)病無(wú)明顯性別差異[4]。起源于鼻腔的NUT癌男女比例約為1.38：1ADDINNE.Ref.{57A43BF5-9E48-4BEC-B956-9D97C23DB4F5}[14]。胸部NUT癌患者男女比例約為1.89:1ADDINNE.Ref.{29288152-B0CB-4D4D-949F-954B87E1CC98}[15]。目前尚未開(kāi)展NUT癌病因?qū)W相關(guān)流行病學(xué)研究，其發(fā)病率及易感因素未知，暫未發(fā)現(xiàn)與任何特定的危險(xiǎn)因素（吸煙、家庭背景、遺傳性疾病、環(huán)境因素或感染性病原體等）相關(guān)。由于缺乏特定的臨床及病理組織學(xué)特征，約70%的NUT癌被誤診ADDINNE.Ref.{CBD9C3F7-37EE-4EA8-B9E0-EA763D714E8D}[16]，誤診率較高，因此可能存在很多NUT癌未被診斷或被報(bào)道，NUT癌真實(shí)患發(fā)病率可能遠(yuǎn)高于現(xiàn)有文獻(xiàn)所記載的數(shù)據(jù)。NUT癌的臨床表現(xiàn)NUT癌的臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果不具有特異性ADDINNE.Ref.{E4DFA993-BFD5-4E8E-A441-6F86832CA0AE}[17]，通常表現(xiàn)為快速增長(zhǎng)的巨大腫塊，常伴疼痛及低熱，60%~77%的病例初診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移ADDINNE.Ref.{0E158055-117C-4EDF-818C-C90D764AD378}[10]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移至骨，其次可轉(zhuǎn)移至肺、胸膜、肝臟、大腦、腎上腺、腎以及皮膚等，68%的病例表現(xiàn)為局部淋巴結(jié)受累ADDINNE.Ref.{DEF6C7FE-92DC-4654-A054-EB6862C64B01}[7]。NUT癌一般先沿中線發(fā)生，約51%的NUT癌發(fā)生在縱隔和胸腔ADDINNE.Ref.{DE888B3B-EF42-445C-BA73-D03C27F7056E}[18]。胸部NUT癌的臨床表現(xiàn)主要為咳嗽(76%)，其他癥狀包括喘息(35%)、胸悶(35%)、呼吸困難(35%)、胸痛(35%)、肩痛(35%)、腰痛(35%)、咯血或痰帶血(29%)、發(fā)熱(18%)等ADDINNE.Ref.{A6C61895-A664-4385-B8A9-C8DAAEB572CF}[19]。約41%的NUT癌病例累及頭頸部，特別是鼻竇區(qū)ADDINNE.Ref.{28E3BE5B-F128-45E7-A291-E8C375D1C757}[20]，多數(shù)頭頸部NUT癌患者的原發(fā)灶起源鼻腔，其中約30.2%累及鼻旁竇，14.3%累及腮腺。頭頸部NUT癌患者臨床表現(xiàn)為病灶處疼痛、皮膚腫脹堅(jiān)硬、張口困難、鼻塞等癥狀，約56.7%的頭頸部NUT癌患者初診時(shí)腫瘤已侵襲周圍組織，其中26.7%的頭頸部NUT癌局部淋巴結(jié)受累ADDINNE.Ref.{F3DBD819-6C9F-4B8A-8BFA-88E7EDE42C7F}[21]。頭頸部NUT癌患者也可因腫瘤侵犯鄰近組織而表現(xiàn)出疼痛，腫脹、視力下降、復(fù)視、面部麻木、飲水嗆咳、鼻衄等癥狀。NUT癌的影像學(xué)表現(xiàn)CT、MRI、超聲、PET-CT等放射學(xué)檢查對(duì)NUT癌定位診斷、臨床分期、評(píng)估治療反應(yīng)、隨訪監(jiān)測(cè)非常重要，必要時(shí)也可根據(jù)病灶累及解剖部位選擇相應(yīng)內(nèi)鏡等檢查。對(duì)于NUT癌累及的相應(yīng)解剖部位，可選擇行CT增強(qiáng)或者M(jìn)RI增強(qiáng)。由于NUT癌惡性程度高，早期可較早出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，NUT癌可遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至全身各類器官，最常轉(zhuǎn)移至骨骼，也可見(jiàn)于腦、肝、腎上腺、腎等ADDINNE.Ref.{891E0E8A-A5D8-488E-81A0-ACF9ABCDFBED}[22]，其中骨轉(zhuǎn)移約75%為溶骨性病變ADDINNE.Ref.{173CAAA7-273C-4805-A93B-32EC0269F0CB}[7]。NUT癌患者初診時(shí)常出現(xiàn)單個(gè)甚至廣泛的溶骨性點(diǎn)狀骨轉(zhuǎn)移病灶（圖1）。部分患者早期出現(xiàn)部分點(diǎn)狀骨轉(zhuǎn)移且無(wú)明顯臨床癥狀，且治療中也可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，建議首次就診時(shí)完善全身胸部、腹部、盆腔等部位增強(qiáng)CT以及顱腦MRI，有條件者加做PET-CT或者全身骨掃描檢查以作為基線資料，方便后期診療計(jì)劃的制定和療效評(píng)估。注：1例胸部NUT癌患者，男性，73歲，無(wú)煙酒嗜好，因“腰痛伴下肢麻木4月余”入院，骨掃描圖像示：全身骨骼顯像清晰,完整；顱骨、胸骨、雙側(cè)肩胛骨、多支肋骨、脊柱頸胸腰骶各段多個(gè)椎體、骨盆多處、右側(cè)肱骨、雙側(cè)股骨等多處見(jiàn)點(diǎn)條團(tuán)狀放射性異常濃聚灶。圖1胸部NUT癌患者骨掃描圖像NUT癌影像學(xué)結(jié)果通常是非特異性的，除了表現(xiàn)出不均勻增強(qiáng)的低密度腫塊及強(qiáng)侵襲性特征外，通常與所在解剖部位其他常見(jiàn)惡性實(shí)體腫瘤影像表現(xiàn)類似ADDINNE.Ref.{5DD93178-EF64-4BA3-B144-8B3F1382C6B2}[23]。原發(fā)性肺NUT癌腫塊多為中央型，呈侵襲性浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，形狀不規(guī)則，36.8%合并胸腔積液，57.9%合并阻塞性肺不張或阻塞性肺炎ADDINNE.Ref.{BBA8B841-8F7A-4F34-9338-688A938F27B1}[4]。在MRI檢查中，胸部NUT癌在T1加權(quán)圖像上表現(xiàn)為低信號(hào)，在T2加權(quán)圖像上表現(xiàn)為中高信號(hào)，并伴有不均勻強(qiáng)化ADDINNE.Ref.{C8FA2885-5AF3-4C28-88AD-365B4D82C3BB}[24]。頭頸部NUT癌主要表現(xiàn)為較大且邊界不清的占位性腫塊，腫塊內(nèi)部可見(jiàn)壞死和出血，伴有竇壁、肌肉、神經(jīng)等鄰近組織的侵襲，以及頸部淋巴結(jié)受累ADDINNE.Ref.{D37FAD67-58EA-42B0-862B-BC156B23F5D6}[21]。頭頸部CT顯示NUT癌多表現(xiàn)為低密度腫塊以及腫塊內(nèi)壞死和出血，而MRI上NUT癌多表現(xiàn)為T1加權(quán)低信號(hào)和T2加權(quán)高信號(hào)，伴不均勻強(qiáng)化ADDINNE.Ref.{2ADBDCA5-21C9-4A81-B786-2379B03AD9D0}[23]。不論胸部或頭頸部NUT癌，PET-CT中原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶均表現(xiàn)為氟脫氧葡萄糖（FluoroDeoxyGlucose，F(xiàn)DG）高攝取ADDINNE.Ref.{9824DBEA-3987-498E-92E6-3418147F03CD}[7]。肺部NUT癌瘤體標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standarduptakevalue，SUV)最大值多超過(guò)10，SUV平均為12，最大范圍為5-40，肺外NUT癌瘤體SUV平均為13.8，范圍為4.5-64.1ADDINNE.Ref.{321BCCB3-F56E-4D44-A345-EE5CA1334542}[22]。其他部位NUT癌的影像特征多為原發(fā)性腫塊，伴有轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫大和廣泛的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，與相應(yīng)部位晚期腫瘤的影像特征大致相同，難以與其他腫瘤鑒別ADDINNE.Ref.{80C78117-7CA2-485D-AB74-B473E19B520A}[22]。NUT癌影像學(xué)多表現(xiàn)為大腫塊合并區(qū)域淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無(wú)特異性，多為相應(yīng)解剖部位晚期腫瘤影像學(xué)表現(xiàn)。NUT癌骨轉(zhuǎn)移多見(jiàn)，應(yīng)警惕初診合并廣泛骨轉(zhuǎn)移的患者。療效評(píng)估和隨訪均建議用同一種影像學(xué)檢查，保證可比性和準(zhǔn)確性。完善相應(yīng)位置的CT增強(qiáng)/MRI增強(qiáng)檢查并結(jié)合骨掃描或者PET-CT，有利于進(jìn)行分期及治療評(píng)估。NUT癌的病理組織學(xué)及免疫表型特征病理學(xué)標(biāo)本的取樣適宜的病理樣本包括手術(shù)標(biāo)本、穿刺組織、痰或纖維支氣管鏡刷片和胸腹水脫落細(xì)胞等，這些標(biāo)本可用于H&E染色、免疫組織化學(xué)（Immunohistochemistry,IHC）、熒光原位雜交、二代測(cè)序和液體活檢等分子檢測(cè)，但進(jìn)行分子檢測(cè)的樣本均需要經(jīng)過(guò)腫瘤細(xì)胞的富集和質(zhì)控。需要注意的是，通過(guò)內(nèi)窺鏡、細(xì)針抽吸、粗針空芯活檢所取得的組織樣本，可能難以代表腫瘤的完整形態(tài)和結(jié)構(gòu)，可能無(wú)法識(shí)別驟然角化等NUT組織學(xué)典型特征而增加診斷的難度ADDINNE.Ref.{B6E4E8FD-E1E2-4F14-BD40-69EDEA5F143B}[25]。NUT癌初診時(shí)大多已處于晚期，當(dāng)患者無(wú)法通過(guò)手術(shù)獲取腫瘤樣本時(shí)，在除內(nèi)窺鏡、細(xì)針抽吸或粗針空芯活檢外，可以考慮通過(guò)液體活檢樣本如循環(huán)腫瘤DNA（circulating-tumorDNA，ctDNA）ADDINNE.Ref.{638FBF08-2F1F-40DB-B33F-60201039C1DF}[26]及高通量測(cè)序進(jìn)行補(bǔ)充診斷。病理組織學(xué)表現(xiàn)歐洲兒科罕見(jiàn)腫瘤合作研究組（EuropeanCooperativeStudyGroupforPediatricRareTumors，EXPeRT）與我們專家共識(shí)中均認(rèn)為：由于NUT癌缺乏典型的形態(tài)學(xué)特征和非特異性的免疫表型特征，因此與其他腫瘤存在很大的重疊，容易導(dǎo)致誤診。NUT癌細(xì)胞大多為低分化癌的形態(tài)ADDINNE.Ref.{261877DF-BC3A-4C15-9B5C-6714A35C6A6A}[27,28]。33%~40%的NUT癌可出現(xiàn)局灶性鱗狀分化伴突發(fā)性角化（圖2），即鱗狀細(xì)胞可突然出現(xiàn)小而圓的細(xì)胞簇，具有豐富的角化細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核收縮，沒(méi)有分層及逐漸分化過(guò)程ADDINNE.Ref.{FD0833EC-AAFD-446F-81E8-4FAC55D59660}[29]。間質(zhì)區(qū)域可見(jiàn)水腫，間質(zhì)黏液樣及纖維狀化，伴有不同程度的結(jié)締組織增生。NUT癌病例中可見(jiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，偶可見(jiàn)到上皮內(nèi)和間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)ADDINNE.Ref.{EC112EFD-4694-406F-AB68-CBF18C97E979}[27]。注：A：NUT癌腫瘤組織HE染色；B：NUT癌腫瘤組織NUT染色圖2NUT癌鱗狀分化伴突發(fā)性角化病理組織學(xué)表現(xiàn)免疫組織化學(xué)標(biāo)志物NUT癌IHC可不同程度地表達(dá)如細(xì)胞角蛋白AE1/AE3、上皮膜抗原（EMA、MUC1）、p63、p40等上皮標(biāo)志物以及SOX2、TTF1、PAX8和MYC等，其他相關(guān)標(biāo)志物如神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物（Synaptophysin、Chromogranin、CD56等），淋巴細(xì)胞標(biāo)志物（CD56、CD30、CD34、CD43、CD138和CD45等）、生殖細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物（CD30、PLAP和SALL4等）、血管標(biāo)志物（FLI1和CD34等）、尤文肉瘤標(biāo)志物（FLI1、CD99等）也可在NUT癌表達(dá)[30]。除少數(shù)病例外，NUT幾乎在所有的NUT癌中均表達(dá)ADDINNE.Ref.{3261CC30-00FA-4202-9753-576DEBE12CD8}[30]，但其也在其他實(shí)體瘤中泛表達(dá)，彌漫性核旁點(diǎn)狀NUT染色陽(yáng)性是其特異性診斷特征ADDINNE.Ref.{C8DEC596-143A-4914-851F-5967D20F2881}[31]。除手術(shù)標(biāo)本外，NUT癌組織取樣可來(lái)源于內(nèi)窺鏡，抽吸及空芯針穿刺活檢。NUT癌組織學(xué)表現(xiàn)無(wú)特異性，部分可出現(xiàn)局灶性鱗狀分化伴突然角化，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。NUT免疫組織化學(xué)染色可呈彌漫性核斑點(diǎn)樣。NUT癌免疫組織化學(xué)標(biāo)志物除NUT陽(yáng)性外均不具有特異性。如果通過(guò)上述方法仍未能確診，還可以通過(guò)血液行ctDNA或高通量測(cè)序進(jìn)行補(bǔ)充診斷。NUT癌的分子機(jī)制及分子分型NUTM1基因位于15號(hào)染色體上，負(fù)責(zé)編碼睪丸和卵巢生殖細(xì)胞中表達(dá)的NUT蛋白，染色體易位/重排導(dǎo)致染色體15q14上的NUTM1基因與各種融合伴侶基因融合ADDINNE.Ref.{0C683B3C-7437-4DEA-AFD4-1D86DC9249E2}[32]，其中70%以上的NUT癌患者中攜帶含溴結(jié)構(gòu)域蛋白4（Bromodomain-containingprotein4，BRD4）融合伴侶基因，天然的NUT蛋白在細(xì)胞核表達(dá)，可在睪丸生殖細(xì)胞、卵巢、生殖細(xì)胞腫瘤和NUTM1重排腫瘤中表達(dá)ADDINNE.Ref.{43ECBAB2-225B-4742-A710-1F4D58839290}[27]。比較基因組細(xì)胞遺傳學(xué)相關(guān)進(jìn)展認(rèn)為，NUT癌分類、臨床行為和治療選擇可能最好由NUTM1融合拷貝伴侶定義，而不是由腫瘤形態(tài)或免疫組織化學(xué)譜定義ADDINNE.Ref.{3610B3AC-6E91-4F74-8016-E7F86426E3BA}[33]。相關(guān)證據(jù)表明NUT癌由NUT融合癌蛋白驅(qū)動(dòng)，其中最常見(jiàn)的是BRD4，相對(duì)少見(jiàn)的NUT癌融合癌蛋白包括BRD3、NSD3、ZNF等。NUT癌生存率與腫瘤部位及NUTM1不同融合伴侶密切相關(guān)，其中BRD4融合伴侶預(yù)后最差A(yù)DDINNE.Ref.{4740C1F6-6E59-4308-91C1-ABE06C6F9A65}[10]。BRD4是BET蛋白家族成員，該蛋白家族包含兩個(gè)乙?；M蛋白結(jié)合溴結(jié)構(gòu)域和一個(gè)額外末端蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域ADDINNE.Ref.{3E03E73D-A256-400A-882E-A89BC3731BC8}[34]。BRD2、BRD3和BRD4呈現(xiàn)序列同源性，并參與大量基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，包括涉及細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、細(xì)胞存活和炎癥反應(yīng)的基因，其中BRD4可作為共激活因子參與細(xì)胞周期G1期相關(guān)基因（例如MYC、BCL2和CDK9等）的轉(zhuǎn)錄ADDINNE.Ref.{3EB5AEB7-76B8-42BF-B804-05F3E026E63F}[35]。當(dāng)NUTM1和BRD2/3/4發(fā)生融合時(shí)，可產(chǎn)生編碼BRDX-NUTM1融合蛋白的嵌合基因；若NUTM1和其他伴侶基因發(fā)生融合（如NSD3等），統(tǒng)稱為NUT變體（NUTvariant）ADDINNE.Ref.{7C7CBDAD-C24A-43F8-B349-DA41C3C862BC}[36]。BRD4::NUTM1通常起到阻止分化和維持NUT癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，通過(guò)其溴結(jié)構(gòu)域與組蛋白尾部乙酰賴氨酸上的染色質(zhì)結(jié)合，招募組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HistoneAcetylTransferase，HAT）p300激活野生型BRD4功能，從而促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄水平顯著升高，最終導(dǎo)致MYC及SOX2等原癌基因激活A(yù)DDINNE.Ref.{AFE7B8B5-0484-4CEA-A407-0ACAF50AC1E4}[37]。過(guò)表達(dá)的原癌基因例如MYC可誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白D1和D2的激活促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程ADDINNE.Ref.{941C0592-F7AA-4196-A4C8-2F7C4D6E3DB2}[38]，同時(shí)通過(guò)抑制TP53激活，從而阻止細(xì)胞凋亡進(jìn)程ADDINNE.Ref.{720A8539-7B9F-40F2-9239-2AF62B155032}[39]，最終促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。NUT癌的預(yù)后NUT癌預(yù)后差，進(jìn)展迅速，中位生存期為6.7~9.5個(gè)月，患者多因局部病灶進(jìn)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)機(jī)會(huì)ADDINNE.Ref.{4175A1AE-B3EE-4CCC-BA52-E6B84F5206C7}[32]。7~16歲NUT癌青少年患者的中位生存期為8個(gè)月（4.5個(gè)月至2.4年），其中60%原發(fā)于胸部（4.5至15個(gè)月），40%位于頭頸部及脊柱旁（10個(gè)月至2.4年）ADDINNE.Ref.{8AC9FEC8-53D1-430A-AD3F-CA69A4B6DFFD}[13]。Chau納入124例患者的研究中指出胸部原發(fā)NUT癌預(yù)后相比于其他部位NUT癌更差，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，瘤體多>6cm且難以完整切除，中位總生存期（Overall-survival，OS）僅為4.4個(gè)月，2年生存率為5%ADDINNE.Ref.{F2BFB0F1-1A3C-45CD-9940-F504D94627B3}[10]。其中，攜帶BRD4::NUTM1融合基因的胸部NUT癌患者預(yù)后最差A(yù)DDINNE.Ref.{793615A0-D272-425C-8DFB-57FA435281B8}[40]，未攜帶BRD4::NUTM1融合基因（如BRD3::NUTM1和NSD3::NUTM1）的非胸部NUT癌患者預(yù)后最好，2年生存率為64%，中位OS為36.5個(gè)月。BRD4::NUTM1融合的非胸部NUT癌腫瘤中位OS為10個(gè)月ADDINNE.Ref.{360FCD11-DF8D-4B19-AB90-6837E92900ED}[11]。頭頸部NUT癌患者預(yù)后優(yōu)于肺部和其他部位NUT癌患者（OS：16個(gè)月vs6個(gè)月）ADDINNE.Ref.{698FA0AE-A007-4E21-A310-A07CFB51C294}[7]。NUT癌診斷NUT癌的診斷充滿挑戰(zhàn)性，因其臨床表現(xiàn)及組織病理學(xué)均不具有特異性，需與多種小圓細(xì)胞腫瘤進(jìn)行鑒別診斷，如尤文肉瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤（PrimitiveNeuroEctodermalTumor，PNET）、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤、未分化癌（包括鼻咽型或唾液腺未分化癌）、促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤和所有其他低分化或者未分化腫瘤ADDINNE.Ref.{22BF0824-A434-4DC6-83AA-387B1D2463C0}[28]。與血液惡性腫瘤相似，NUT癌也可表現(xiàn)為彌漫性骨浸潤(rùn)，并可表達(dá)CD34，易誤診為急性白血病或其他血液系統(tǒng)疾病ADDINNE.Ref.{79AEC10E-68DB-453C-AE95-7BFC66C3744D}[41]。NUT癌從病理組織形態(tài)學(xué)上并無(wú)特異診斷性形態(tài)，它是一種低分化/未分化的腫瘤，部分病例可表現(xiàn)為突然出現(xiàn)角化灶及白細(xì)胞浸潤(rùn)和大片壞死等。目前可通過(guò)免疫組織化學(xué)染色顯示NUT陽(yáng)性或熒光原位雜交（20%以上腫瘤細(xì)胞t(15;19)(q14;p13.1)分離探針陽(yáng)性）、細(xì)胞遺傳學(xué)、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)、二代測(cè)序等分子檢測(cè)方式證明NUTM1重排，有助于確診NUT癌ADDINNE.Ref.{6EFAC1A9-1616-4532-9F44-0B4D1A052DF1}[10]。在2021版WHO肺癌病理分類中，NUT癌被歸屬于肺其他上皮性腫瘤內(nèi)。在2021年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）發(fā)布的非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南中就已建議在所有缺乏腺體分化或缺乏特定病因的低分化肺癌中檢測(cè)NUT重排，特別是在非吸煙者或年輕患者中，但由于NUT癌的罕見(jiàn)性，此建議未被廣泛遵循。且由于NUT癌的罕見(jiàn)性，當(dāng)臨床上發(fā)現(xiàn)NUT癌瘤體位于非中線解剖結(jié)構(gòu)（頭頸部/胸部等）或患者為老年人、腫瘤樣本較少且缺乏NUT癌典型形態(tài)時(shí)，可能并不會(huì)加做NUT免疫組織化學(xué)染色，因此易產(chǎn)生誤診ADDINNE.Ref.{05B634A4-4908-451D-8B23-69031982382B}[42]。在2023版CSCO頭頸部腫瘤診療指南中，同樣將NUT免疫組化檢測(cè)作為病理學(xué)診斷的II級(jí)推薦之一。此外，EXPeRT與我們專家共識(shí)同樣建議在存在低分化或未分化癌的情況下，無(wú)論患者的年齡或病史如何，都應(yīng)廣泛使用抗NUT染色ADDINNE.Ref.{FBDE1D5A-EB2D-4C03-BE7A-178D9BF68F3A}[28]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦，在非生殖細(xì)胞腫瘤中，在≥50%截?cái)嘀档那闆r下，克隆號(hào)為C52B1的NUT抗體免疫組織化學(xué)染色核陽(yáng)性對(duì)于診斷NUT癌具有100%的特異性和87%的靈敏度ADDINNE.Ref.{7A4FF631-0D28-4926-A45E-18624BDA903A}[31]，以鼻竇及口咽NUT陽(yáng)性率為高，但也有口腔鱗癌的NUT癌C52B1克隆新亞株陽(yáng)性率只有7.4%的報(bào)道ADDINNE.Ref.{BF4E8A27-F6A5-4ABB-9B39-47F22434655B}[43]，提示傳代細(xì)胞株可能具有不穩(wěn)定性。當(dāng)NUT免疫組織化學(xué)染色信號(hào)局灶陽(yáng)性（<50%）或陰性，若仍高度考慮NUT癌但FISH低域值陽(yáng)性（<20%）時(shí)，應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)相關(guān)NUT多拷貝標(biāo)志、RNA測(cè)序拷貝量變異或其他細(xì)胞遺傳學(xué)分子檢測(cè)，進(jìn)一步確認(rèn)有無(wú)NUTM1的重排ADDINNE.Ref.{2921F4C4-C6A7-4754-B089-0444F27D52C7}[44-46]。帶有NUTM1斷裂點(diǎn)15q14探針的熒光原位雜交被認(rèn)為是診斷NUT癌重要手段之一，但熒光原位雜交分辨率低，容易遺漏潛在斷裂點(diǎn)，因此當(dāng)病例NUT免疫組織化學(xué)陽(yáng)性，更推薦行全長(zhǎng)NUTM1探針的熒光原位雜交或者二代測(cè)序方法（優(yōu)選轉(zhuǎn)錄組測(cè)序）對(duì)NUT癌診斷進(jìn)行核實(shí)ADDINNE.Ref.{921924FE-7172-4022-8F15-3A07509C3293}[32]。目前多通過(guò)NUT免疫組織化學(xué)或者NUTM1-FISH來(lái)診斷NUT癌，雖然NUT癌的免疫組織化學(xué)特異性較高，但分子檢測(cè)可以識(shí)別NUTM1的多種融合伴侶，有助于判斷病人預(yù)后。此外，目前研究顯示NUTM1重排腫瘤的種類正在擴(kuò)大,有越來(lái)越多新的NUTM1融合類型被發(fā)現(xiàn)，如MAD::NUTM1、MXI1::NUTM1、YAP1::NUTM1，但這些新的融合基因表現(xiàn)與NUT癌并不一致，更多的歸類于肉瘤等其他類型腫瘤中ADDINNE.Ref.{733ACFD6-2DE7-4F45-BC4E-DA23B51BB43C}[47]。如果只依賴NUT陽(yáng)性的免疫組化或FISH，可能會(huì)錯(cuò)誤地將某些NUTM1重排腫瘤診斷為NUT癌。BET抑制劑對(duì)攜帶非BRD4依賴的基因融合的患者效果可能欠佳，因此除了將NUT免疫組化作為相對(duì)廉價(jià)且敏感的NUTM1重排腫瘤篩查方法外，還建議積極考慮進(jìn)行高通量測(cè)序，以確定NUTM1融合伴侶，以確保準(zhǔn)確的診斷，并且這也有助于判斷NUT癌患者的預(yù)后和選擇后續(xù)藥物治療ADDINNE.Ref.{FB786E6C-FCE6-44AD-8BF9-75C60745C599}[48]。NUT癌的臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)及常規(guī)免疫組織化學(xué)特征均不具有特異性，因此特異性NUT抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色對(duì)NUT癌的診斷顯得十分重要。對(duì)初診伴有快速進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的低分化癌尤其是小圓細(xì)胞腫瘤的患者建議積極考慮進(jìn)行NUT免疫組織化學(xué)檢查，考慮加做高通量測(cè)序明確NUTM1融合伴侶類型（如BRD4、BRD3、NSD3等）。NUT癌的治療概述由于NUT癌侵襲性高，預(yù)后極差，建議特別重視多學(xué)科團(tuán)隊(duì)會(huì)診（Multidisciplinarydiagnosisandtreatmentmodel，MDT）以及分子腫瘤專家委員會(huì)(Moleculartumorboard，MTB)的作用，由多個(gè)學(xué)科的專家共同分析患者的臨床表現(xiàn)、影像、病理和分子生物/分子遺傳學(xué)資料，對(duì)患者的一般狀況、疾病診斷、侵犯范圍、預(yù)后做出最全面的評(píng)估，并根據(jù)現(xiàn)有治療規(guī)范及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合現(xiàn)有治療手段，同時(shí)在治療過(guò)程中根據(jù)患者情況變化，及時(shí)調(diào)整方案，為患者制定最適合的治療策略。NUT癌可發(fā)生于全身各類器官，目前NUT癌暫無(wú)其特定具體分期系統(tǒng)，NUT癌的分期系統(tǒng)可采用美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）最新分期系統(tǒng)，與相應(yīng)部位的其他種類腫瘤相同。在納入124例NUT癌患者的研究中顯示NUT癌對(duì)手術(shù)、放療和化療的客觀緩解率為49%ADDINNE.Ref.{46547F59-CAB6-43B6-BC93-FAEF8ECFDF39}[10]。新的治療希望可能在于靶向融合伴侶，包括通過(guò)溴化域和末端外域抑制劑（BETi）抑制DNA結(jié)合，或通過(guò)組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi）修飾下游組蛋白以靶向融合伴侶功能。NUT癌為WHO新分類腫瘤，國(guó)內(nèi)外對(duì)其認(rèn)知不足，目前NUT癌的治療證據(jù)大多來(lái)源于回顧性分析及病例報(bào)道，有關(guān)NUT癌患者治療相關(guān)研究證據(jù)級(jí)別較差，且NUT癌可發(fā)生于全身各類臟器組織中，治療細(xì)則建議參考NUT癌具體部位其他類型腫瘤相關(guān)指南。本共識(shí)在結(jié)合相關(guān)NUT癌相關(guān)文獻(xiàn)資料，NUT癌臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以及專家組意見(jiàn)的基礎(chǔ)上，參考了NUT癌具體部位其他類型腫瘤相關(guān)指南，總結(jié)了NUT癌治療原則（圖3）：NUT癌可手術(shù)患者應(yīng)優(yōu)選手術(shù)，不可手術(shù)及術(shù)后輔助治療可根據(jù)患者情況采用放療及系統(tǒng)性全身治療（化療、靶向治療等），或鑒于NUT癌進(jìn)展快，惡性程度高，對(duì)于預(yù)后較差的分型，例如攜帶BRD4-NUTM1融合基因的患者建議考慮同期聯(lián)合參加臨床試驗(yàn)。治療后病灶穩(wěn)定可根據(jù)既往治療繼續(xù)維持治療。若患者進(jìn)展，可根據(jù)高通量測(cè)序結(jié)果選擇敏感藥物，并可根據(jù)既往治療情況選擇相應(yīng)的治療方案，必要時(shí)參加MDT指導(dǎo)下一步診療，我們鼓勵(lì)患者參加前瞻性的臨床試驗(yàn)并積極探索潛在的治療手段。圖3NUT癌診療流程圖外科治療外科治療是NUT癌綜合治療的重要環(huán)節(jié)。手術(shù)方案制定需充分考慮患者一般情況、腫瘤侵犯范圍、腫瘤分期等因素，腫瘤可切除性需借助增強(qiáng)CT（或MRI）評(píng)估。NUT癌應(yīng)采用手術(shù)作為主要的根治手段，手術(shù)方式可以參考具體部位其他癌種的術(shù)式。術(shù)前可由專科醫(yī)生評(píng)估或行MDT討論NUT癌患者是否行新輔助治療。適宜直接手術(shù)切除的患者結(jié)合術(shù)前TNM分期、病理情況、手術(shù)切除情況（R0、R1、R2）及術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性等因素決定患者是否繼續(xù)行術(shù)后輔助治療。部分局部復(fù)發(fā)的患者若仍適宜手術(shù)，仍可選擇手術(shù)治療。不適宜手術(shù)的患者，可以考慮放療及系統(tǒng)性全身治療（化療、靶向治療等）。在缺乏手術(shù)切除/放療以及其他治療模式的情況下，單靠化療很難達(dá)到較好的預(yù)后ADDINNE.Ref.{66400681-9131-4E13-B974-08B4165081B8}[6,49-51]。當(dāng)NUT癌病灶局限，未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，應(yīng)積極考慮完整的手術(shù)切除，通過(guò)前期手術(shù)干預(yù)和隨后的放療及化療可以獲得較好的預(yù)后ADDINNE.Ref.{143F4D9E-31EC-4E4A-81FB-15DA5BFB0D4A}[52,53]。在頭頸部NUT癌中，部分研究建議即便淋巴結(jié)未見(jiàn)轉(zhuǎn)移（N0），也應(yīng)積極考慮行預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)ADDINNE.Ref.{EC361668-C340-48CE-9981-ECBCB96352C9}[28]。有關(guān)研究顯示接受手術(shù)切除/放療的頭頸部NUT癌患者具有更長(zhǎng)的OS和無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free-survival，PFS），盡早手術(shù)干預(yù)與2年P(guān)FS（44%）和2年OS（50%）密切相關(guān)。初始治療為手術(shù)且術(shù)后聯(lián)合放療/同期放化療（P=0.04）以及手術(shù)切緣陰性（P=0.01）是NUT癌OS改善的重要因素，但該結(jié)果需前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證ADDINNE.Ref.{5BB9F550-AB0B-4227-97DA-4F488CEB9162}[52]。此外，鑒于NUT癌的高度侵襲性，尤其當(dāng)累及數(shù)個(gè)解剖區(qū)域時(shí)，必要時(shí)需多學(xué)科手術(shù)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行協(xié)作；術(shù)后應(yīng)積極考慮對(duì)原發(fā)病灶及累及淋巴結(jié)區(qū)域進(jìn)行放療，并適時(shí)進(jìn)行全身治療ADDINNE.Ref.{B10BDC15-97F6-4604-BE20-55CF74B8C839}[21,52]。適宜手術(shù)的NUT癌患者應(yīng)選擇根治性手術(shù)作為主要的治療手段，術(shù)后根據(jù)術(shù)前TNM分期、病理情況、手術(shù)切除情況（R0、R1、R2）及術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性等因素決定后續(xù)是否行輔助治療。術(shù)前需經(jīng)?？漆t(yī)生或MDT評(píng)估是否行新輔助治療。放射治療鑒于NUT癌惡性程度高，具有極強(qiáng)侵襲性，容易復(fù)發(fā)，非R0切除、淋巴結(jié)陽(yáng)性、接受新輔助治療的術(shù)后NUT癌患者建議接受術(shù)后輔助治療，如同期放化療、序貫放化療、化療、靶向治療等。首次就診的NUT癌患者大多無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)，同期放化療是不可切除NUT癌患者的有效治療選擇之一。目前并沒(méi)有實(shí)現(xiàn)對(duì)NUT癌的腫瘤放療劑量標(biāo)準(zhǔn)化。放療計(jì)劃應(yīng)至少采取三維適形，推薦采用調(diào)強(qiáng)放療。目前缺乏大樣本數(shù)據(jù)來(lái)顯示NUT癌患者是否可以從同步放化療或者單純放療中獲益，同步放化療中合適的藥物選擇仍不明確。因此，我們指南則建議放療劑量及靶區(qū)范圍建議根據(jù)患者一般情況、腫瘤累及部位、腫瘤分期等并參照相應(yīng)部位局晚期其他類型惡性腫瘤放療劑量及靶區(qū)范圍。放療多采用根治性放療劑量，但若鄰近重要器官，或患者無(wú)法耐受等，可采用姑息放療劑量。放療的劑量多在50Gy~70Gy，研究表明接受超過(guò)50Gy照射量的NUT癌患者具有更高的生存率ADDINNE.Ref.{200EA0AF-5D1B-42DE-A217-688BF96A4ED3}[54]。建議對(duì)原發(fā)腫瘤區(qū)域進(jìn)行65Gy~70Gy照射，選擇性區(qū)域淋巴結(jié)照射給量50Gy~54GyADDINNE.Ref.{B22E046F-DADB-437D-9A48-33E810E90EE8}[28]。放療劑量需要根據(jù)局部疾病的累及程度（邊緣、神經(jīng)血管侵犯）進(jìn)行調(diào)整。放療靶區(qū)應(yīng)包括盡可能多的微病灶，建議對(duì)擴(kuò)展的原發(fā)腫瘤部位和任何受累淋巴結(jié)區(qū)域進(jìn)行照射。NUT癌患者同期放化療期間所選的化療藥物大多參考相應(yīng)部位其他類型惡性腫瘤，以鉑類為主。原發(fā)病灶位于篩竇及蝶竇的1例頭頸部NUT癌患者，術(shù)后1.5個(gè)月病灶累及雙側(cè)視神經(jīng)，顱底等結(jié)構(gòu)，在接受11次同期放化療及熱療（放療總劑量：69.96Gy，2.12Gy*33F；順鉑，替莫唑胺75mg/m2）后，病灶明顯縮小，后因放療副反應(yīng)未能堅(jiān)持完成放療，故增加替莫唑胺劑量（替莫唑胺200mg/m2），但腫瘤持續(xù)進(jìn)展；最后加用阿帕替尼后病灶明顯縮小，但效果只持續(xù)2個(gè)月，患者總OS為17個(gè)月ADDINNE.Ref.{66551244-C0EC-47A3-8C8A-961AAB39574F}[20]。1例22歲聲門上NUT癌（分期cT3N2bM0）患者，在同期放化療（放療總劑量：70Gy，2Gy*35F；順鉑80mg/m2，每3周1次）后獲得完全緩解，雖然患者在放療結(jié)束后3周后出現(xiàn)了卵巢轉(zhuǎn)移ADDINNE.Ref.{5A5FE881-206B-443A-AA8C-9E10AF11431C}[55]，但在這例報(bào)告中，NUT癌對(duì)同期放化療較敏感。放療聯(lián)合安羅替尼將1例肺部NUT癌患者腫瘤病灶在2個(gè)月內(nèi)縮小78%ADDINNE.Ref.{9B5BDE4A-6FC7-4B9F-9D70-74D22A2C4A74}[56]。1例頭頸部局晚期NUT癌患者經(jīng)過(guò)同期放化療及長(zhǎng)春新堿、阿霉素和環(huán)磷酰胺及異環(huán)磷酰胺和依托泊苷兩種聯(lián)合方案交替使用后，療效評(píng)估達(dá)到完全緩解ADDINNE.Ref.{877C7076-90B2-4D3F-82A5-81685BC6FADB}[57]。青少年患者預(yù)后較差，5例7~16歲的NUT癌患者在經(jīng)過(guò)放療及化療后的中位生存期為8個(gè)月（4.5~28.8個(gè)月）ADDINNE.Ref.{C9D50D27-C82E-49BF-A413-BE2253B96B3F}[13]。放療前，需評(píng)估患者一般情況、飲食、言語(yǔ)、放療靶區(qū)內(nèi)可能照射的器官等。對(duì)具有高危因素如淋巴結(jié)陽(yáng)性/非R0切除及不宜手術(shù)的NUT癌患者，治療前可經(jīng)?？漆t(yī)生或MDT評(píng)估選擇以同期放化療或者序貫放化療為主的綜合治療，放射治療可參照其他相應(yīng)部位惡性腫瘤的靶區(qū)勾畫(huà)及放療劑量?；瘜W(xué)治療NUT癌對(duì)化療反應(yīng)率約為40%，且無(wú)論使用哪種化療類型都容易耐藥ADDINNE.Ref.{8E837EB0-322D-4589-BB7A-8B7DC6C6645D}[58]。蒽環(huán)類、順鉑、烷化劑、長(zhǎng)春新堿、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱和紫杉烷類等藥物聯(lián)合應(yīng)用于NUT癌均有報(bào)道，但幾乎所有化療方案都只能短暫起效甚至無(wú)治療反應(yīng)ADDINNE.Ref.{38457D9A-A24A-44CB-A8D4-A7D964A45483}[58,59]。部分研究表明化療與生存率提高相關(guān)ADDINNE.Ref.{12A8CD3E-40FE-44AC-B72C-383D1C4C71F0}[52]，但關(guān)于最佳化療方案以及化療時(shí)機(jī)尚未達(dá)成共識(shí)。只依靠單純化療多數(shù)不能有效控制NUT癌進(jìn)展。目前，結(jié)合手術(shù)、放療、靶向治療等多模式治療后能達(dá)到一定程度有效緩解的化療方案主要基于蒽環(huán)類藥物、烷化劑以及鉑類ADDINNE.Ref.{C93C8D50-03AE-463E-9174-1B11ADC2A8DF}[60]。一納入118名NUT癌患者的隊(duì)列中，使用包含異環(huán)磷酰胺的化療方案客觀緩解率為75%，但鉑類只有31%，但兩者的OS與PFS均沒(méi)有差異ADDINNE.Ref.{CB376451-67B0-4F49-BD84-980E10829135}[61]。部分病例報(bào)道中，患者通過(guò)使用高劑量的VAI（長(zhǎng)春新堿、阿霉素、異環(huán)磷酰胺）及PAI（順鉑、阿霉素、異環(huán)磷酰胺）的SSGIX（ScandinavianSarcomaGroupIXProtocol）肉瘤方案達(dá)到了良好的結(jié)果ADDINNE.Ref.{8C5E677A-5693-44B9-AEF5-7EE2E8327E8A}[62,63]，1例BRD3-NUT的頭頸部NUT癌（分期T4bN0M0）患者在交替接受長(zhǎng)春新堿、阿霉素和異環(huán)磷酰胺和順鉑、阿霉素和異環(huán)磷酰胺兩種方案治療后，療效評(píng)估為部分緩解（partialresponse，PR），并在接受放療及總計(jì)4周期化療后，殘余病灶切除未見(jiàn)癌，療效評(píng)估為病理完全緩解（pathologiccompleteresponse，pCR）ADDINNE.Ref.{2933C9A9-A603-47C5-9C97-AB1770682004}[64]。肺門巨大腫塊患者在經(jīng)過(guò)EP（依托泊苷+卡鉑）及SSGIX方案1周期治療后肺門處腫塊較前縮小，但1月后腫瘤再次進(jìn)展，在使用了放療、安羅替尼、貝伐珠單抗、紫杉醇化療以及帕博利珠單抗免疫治療后，患者在確診后第4.7個(gè)月去世；其中只有放療、EP方案及SSGIX方案化療緩解了患者的疼痛、暫時(shí)控制了腫瘤ADDINNE.Ref.{76852336-727B-4CB3-A1CC-7258B297DA70}[65]。2例頭頸部NUT癌患兒在接受包含3周期SSGIX化療方案以及手術(shù)切除和放療綜合治療后，分別保持了至少6年及8個(gè)月腫瘤持續(xù)緩解ADDINNE.Ref.{92D308E2-0FDC-4B4D-B33F-E9458DA4B808}[63]。目前病例報(bào)道中多數(shù)有效的化療方案為肉瘤相關(guān)化療方案，但目前有關(guān)NUT癌化療有效案例數(shù)較少，仍需要進(jìn)一步探索。可以考慮基于蒽環(huán)類藥物、烷化劑以及鉑類的藥物并結(jié)合NUT癌相應(yīng)部位其他類型惡性腫瘤化療方案選取化療藥物。建議患者積極考慮行高通量測(cè)序獲取潛在敏感的個(gè)體化用藥方案。目前暫無(wú)誘導(dǎo)化療可改善NUT癌生存的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。可行手術(shù)切除的NUT癌患者若行誘導(dǎo)化療，因NUT癌對(duì)化療易耐藥，需密切關(guān)注其瘤體大小，以防快速進(jìn)展喪失手術(shù)機(jī)會(huì)。不可手術(shù)NUT癌可考慮行誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療（同期放化療/單純放療）的綜合治療模式。同時(shí)，暫無(wú)放療后繼以輔助化療可改善NUT癌生存的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。但鑒于NUT癌易復(fù)發(fā)，傳統(tǒng)治療手段（手術(shù)、放療、化療）大多只能短暫控制NUT癌進(jìn)展，建議同期放化療或者單純放療后根據(jù)患者一般情況等因素考慮行相應(yīng)系統(tǒng)性治療?？紤]到化療毒性，須在化療前進(jìn)行評(píng)估以及考慮化療的總累積劑量，以減少急性和長(zhǎng)期副反應(yīng)ADDINNE.Ref.{A0DDA6BC-F7FE-47E1-A375-07F332C0444A}[63]。目前仍缺乏對(duì)NUT癌敏感有效的化療方案，建議盡可能組織罕見(jiàn)病化療方案的臨床試驗(yàn)，以確定可能有效的一線化療方案?？煽紤]行高通量測(cè)序獲取潛在敏感的個(gè)體化用藥方案。不可手術(shù)NUT癌可考慮行誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療（同期放化療/單純放療）的綜合治療模式。同期放化療或單純放療后根據(jù)患者綜合情況評(píng)估后續(xù)治療方案。免疫治療NUT癌由NUT融合癌蛋白驅(qū)動(dòng)，它通常以低腫瘤突變負(fù)荷為特征，因此其在免疫學(xué)上為冷腫瘤，對(duì)常規(guī)免疫療法不敏感ADDINNE.Ref.{92DC1126-C206-4417-8C0F-E535F5CAAF6E}[45]，僅部分NUT癌患者表達(dá)細(xì)胞程序性死亡-配體1（ProgrammedcellDeath1Ligand1，PD-L1）。除部分病例報(bào)道外，目前暫無(wú)免疫治療可改善NUT癌生存的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。1例原發(fā)于甲狀腺NUT癌病例報(bào)道，患者PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性分?jǐn)?shù)≥30，在接受化療聯(lián)合免疫治療后存活了10個(gè)月ADDINNE.Ref.{4C8CE1C6-BC84-4B38-BD9D-4235BDCB6C99}[66]。部分研究報(bào)告了采用免疫治療的PD-L1高表達(dá)的胸部NUT癌患者病例，其生存期得到了顯著的延長(zhǎng)，其中聯(lián)合手術(shù)、化療等綜合治療的病例存活了7.5年以上ADDINNE.Ref.{1186106F-E707-428A-B744-085D6DA25B8D}[67]。部分研究顯示PD-L1陰性的NUT癌患者在接受了免疫檢查點(diǎn)抑制劑后腫瘤縮小，少數(shù)患者顯示部分緩解及完全緩解，但這些反應(yīng)均不能長(zhǎng)期維持，病灶很快就會(huì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移ADDINNE.Ref.{8EE7AAC9-2A0D-466E-854C-F7BE7FC34FCD}[68]。此外，也有免疫治療與溶瘤病毒聯(lián)用緩解了患者原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的案例ADDINNE.Ref.{C6A60C85-F75A-424D-B92D-8CCA26F6ED01}[69]。靶向治療在常規(guī)治療缺乏長(zhǎng)期療效的背景下，前期研究顯示BET或組蛋白去乙酰化酶抑制劑可誘導(dǎo)NUT癌細(xì)胞的上皮分化并阻止細(xì)胞增殖ADDINNE.Ref.{EFEA79A7-7CC7-4514-8013-75FA53DD8B04}[70]，而對(duì)NUT癌致病機(jī)制的進(jìn)一步了解促進(jìn)了靶向治療的發(fā)展。HDAC抑制劑誘導(dǎo)組蛋白的高乙酰化，阻斷細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞分裂的關(guān)鍵基因轉(zhuǎn)錄激活，將細(xì)胞轉(zhuǎn)錄恢復(fù)到正常水平，從而發(fā)揮抗腫瘤活性ADDINNE.Ref.{6474C849-2906-418B-A9F9-91ACC2F7B78D}[71]。HDAC抑制劑如伏立諾他可導(dǎo)致組蛋白乙酰化、鱗狀分化和生長(zhǎng)停滯。一項(xiàng)有關(guān)HDAC抑制劑治療NUT癌的I期研究臨床試驗(yàn)CUDC-907(NCT02307240)的安全性和初步抗癌活性的結(jié)果暫未公布。1例11歲BRD4::NUTM1融合的唾液腺NUT癌患兒在經(jīng)過(guò)4周期化療（異環(huán)磷酰胺+依托泊苷）聯(lián)合HDAC抑制劑伏立諾他多模式治療后原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶均部分緩解ADDINNE.Ref.{7E2B2DFA-901C-4DAC-BF93-4241004190CB}[72]。雖有部分預(yù)后較好的案例報(bào)告，但目前其用于NUT癌相關(guān)治療數(shù)據(jù)仍不充分，還需要進(jìn)一步研究ADDINNE.Ref.{4D991C29-6C98-493E-9088-525A2D0252FF}[73,74]。對(duì)現(xiàn)有的BET抑制劑的相關(guān)臨床試驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)匯總，結(jié)果顯示腫瘤控制率為75%~87.5%，臨床試驗(yàn)中最高控制率為87.5%，顯著高于化療ADDINNE.Ref.{D61147D5-FCE7-46FF-A1C7-D9C2DF587BDF}[75-77]。在比拉瑞塞（OTX015/MK-8628）的I期研究中，BET抑制劑推薦劑量為80mg，每天1次，連續(xù)口服，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為1.4~8.4個(gè)月，10例NUT癌患者中有3例部分緩解（partialresponse，PR）、3例疾病穩(wěn)定（stabledisease，SD）、2例疾病進(jìn)展（progressivedisease，PD）和1例未做評(píng)估（notevaluated，NE）。劑量限制性毒性包括血小板減少癥、高膽紅素血癥等ADDINNE.Ref.{DF50903F-931B-4116-83D6-1B69566FDCDE}[77]。在RO6870810的一期臨床試驗(yàn)中，其給藥方式為皮下注射，在納入的8例NUT癌患者療效評(píng)估中，2例PR，5例SD和1例PD，客觀緩解率為25%；疲勞（42%）、食欲下降（35%）和注射部位紅斑（35%）是其常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件ADDINNE.Ref.{9EB2B1D4-6C1F-43D3-8CCD-33CD95D6F73D}[75]。Molibresib的I期臨床試驗(yàn)招募了數(shù)量最多的NUT癌患者（n=19），該研究出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)是血小板減少（51%）、胃腸道不適（腹瀉、嘔吐、惡心、食欲不振和味覺(jué)障礙，22%~42%）、貧血（22%）和疲勞（20%）；80mg為其推薦的服用劑量，對(duì)納入的19例NUT癌患者療效評(píng)估，結(jié)果4例PR（21.1%），8例SD（42.1%），4例PD（21.1%），3例NE（15.8%）ADDINNE.Ref.{77F8DFCE-6849-4F82-85E1-D156E2E80EC5}[76]。此外，仍有數(shù)項(xiàng)有關(guān)BET抑制劑的相關(guān)臨床試驗(yàn)（NCT02516553，NCT03936465等）正在進(jìn)行，目前暫未見(jiàn)其有關(guān)NUT癌的正式數(shù)據(jù)報(bào)道。NUT癌同樣可發(fā)生于兒童，目前有1項(xiàng)正在進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)招募了患有實(shí)體瘤、腦瘤和淋巴瘤的兒科患者，以評(píng)估BET抑制劑(BMS-986158和BMS-986378)對(duì)兒童NUT癌的治療作用ADDINNE.Ref.{3571C1DB-138F-44C6-BA27-7B9ABD8CFA8D}[78]?？紤]到傳統(tǒng)治療預(yù)后不佳，BET抑制劑有望成為一線治療的重要選擇，但也需要注意除了有血小板降低等副作用外，血腦屏障可限制BET抑制劑入腦從而影響其療效ADDINNE.Ref.{2507FCC7-4D41-4A78-9606-3777DE13954E}[79,80]。NUT癌常規(guī)治療預(yù)后不佳，易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，而B(niǎo)ET抑制劑等靶向治療相比于常規(guī)治療具有更好的控制率，是治療NUT癌具有潛力新的治療方法。可考慮在適宜手術(shù)切除的NUT癌患者術(shù)后輔助治療期間、不宜手術(shù)NUT癌患者放療、系統(tǒng)性全身治療（化療、靶向治療等）期間使用，建議參加臨床研究，尤其是攜帶BRD4::NUTM1融合基因的患者。鑒于NUT預(yù)后差，多數(shù)患者生存時(shí)間較短，不適宜再次手術(shù)的術(shù)后復(fù)發(fā)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者除完善高通量測(cè)序選擇合適的敏感藥物外，優(yōu)先考慮在放療、系統(tǒng)性全身治療（化療、靶向治療等）期間同時(shí)參加BET抑制劑、HDAC等臨床試驗(yàn)。此外，當(dāng)患者治療出現(xiàn)進(jìn)展后，積極完善高通量測(cè)序并根據(jù)結(jié)果選擇合適的藥物，并積極考慮參與BET抑制劑、HDAC等臨床試驗(yàn)?？煽紤]在適宜手術(shù)切除的NUT癌患者術(shù)后輔助治療期間、不可切除NUT癌患者放療、系統(tǒng)性全身治療期間同時(shí)聯(lián)合參加臨床試驗(yàn)，尤其是攜帶BRD4::NUTM1融合基因的患者。不適宜再次手術(shù)的術(shù)后復(fù)發(fā)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者除完善高通量測(cè)序選擇合適的敏感藥物外，可積極考慮在放療、系統(tǒng)性全身治療期間參加臨床研究。當(dāng)患者治療出現(xiàn)進(jìn)展后，積極完善高通量測(cè)序并根據(jù)結(jié)果選擇合適的藥物，可積極考慮參與相關(guān)臨床試驗(yàn)。小結(jié)及展望鑒于NUT癌作為一種預(yù)后差，侵襲性高的罕見(jiàn)腫瘤，其非特異性特征加大了診斷的難度，目前現(xiàn)有傳統(tǒng)治療手段整體效果欠佳。盡管BET及HDAC等靶點(diǎn)的應(yīng)用前景值得期待，但克服BET和HDAC抑制劑等藥物耐藥性及如何選擇最合適的治療組合仍需要繼續(xù)探索。因此將NUT癌腫瘤病人集中調(diào)查將有利于加深對(duì)NUT癌的認(rèn)知，以便在未來(lái)提出針對(duì)該疾病的診斷和治療的新方法。近年來(lái)，各國(guó)陸續(xù)成立了相關(guān)的專門委員會(huì)ADDINNE.Ref.{232467DD-D87A-4065-9281-B3A87BB9C930}[81,82]，美國(guó)創(chuàng)建了國(guó)際NUT癌登記處，以記錄NUT癌患者的臨床、遺傳、病理特征和結(jié)果，涵蓋了1993年至今診斷的患者[4]。同樣，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤基因診斷專委會(huì)中線（NUT）癌基因診斷工作組（患者招募網(wǎng)址：https://www.wjx.top/vm/tUwHLqs.aspx#）于2023年6月20日正式成立，以收納全球各地的NUT癌患者，期望為患者提供最合適的治療以改善患者的預(yù)后。相信在未來(lái)隨著越來(lái)越多臨床醫(yī)師、病理醫(yī)師、影像醫(yī)師和腫瘤生物學(xué)專家更深入和廣泛地了解NUT癌后，NUT癌診斷及治療水平會(huì)逐步提高，讓更多NUT癌患者獲益。參考文獻(xiàn)ADDINNE.RepADDINNE.Bib[1] KEESUR,MULCAHYMT,WILLOUGHBYML.Intrathoraciccarcinomainan11-year-oldgirlshowingatranslocationt(15;19)[J].AmJPediatrHematolOncol,1991,13(4):459-464.[2] TRAVISWD,BRAMBILLAE,BURKEAP,etal.IntroductiontoThe2015WorldHealthOrganizationClassificationofTumorsoftheLung,Pleura,Thymus,andHeart[J].JThoracOncol,2015,10(9):1240-1242.[3] BAUERDE,MITCHELLCM,STRAITKM,etal.Clinicopathologicfeaturesandlong-termoutcomesofNUTmidlinecarcinoma[J].ClinCancerRes,2012,18(20):5773-5779.[4] CHENJ,LIM,LUH.Nuclearproteinintestiscarcinomaofthelung[J].TranslOncol,2023,30:101640.[5] FRENCHCA,KUTOKJL,FAQUINWC,etal.MidlinecarcinomaofchildrenandyoungadultswithNUTrearrangement[J].JClinOncol,2004,22(20):4135-4139.[6] LEMELLEL,PIERRONG,FRENEAUXP,etal.NUTcarcinomainchildrenandadults:Amulticenterretrospectivestudy[J].PediatrBloodCancer,2017,64(12).[7] VIRARKARM,MALLERYM,SALEHM,etal.Clinical,Radiographic,PathologicCharacterizationandSurvivalOutcomesofNuclearProteinoftheTestisCarcinoma[J].JComputAssistTomogr,2021,45(3):431-441.[8] YUD,LIANGY,KIMC,etal.StructuralmechanismofBRD4-NUTandp300bipartiteinteractioninpropagatingaberrantgenetranscriptioninchromatininNUTcarcinoma[J].NatCommun,2023,14(1):378.[9] TONTSCH-GRUNTU,TRAEXLERPE,BAUMA,etal.TherapeuticimpactofBETinhibitorBI894999treatment:backtranslationfromtheclinic[J].BrJCancer,2022,127(3):577-586.[10] CHAUNG,MAC,DANGAK,etal.AnAnatomicalSiteandGenetic-BasedPrognosticModelforPatientsWithNuclearProteininTestis(NUT)MidlineCarcinoma:Analysisof124Patients[J].JNCICancerSpectr,2020,4(2):pkz94.[11] CHARLABR,RACZR.TheexpandinguniverseofNUTM1fusionsinpediatriccancer[J].ClinTranslSci,2023,16(8):1331-1339.[12] HUANGW,ZHANGY,YANGQ,etal.Clinicalimagingofprimarypulmonarynucleoproteinofthetestiscarcinoma[J].FrontMed(Lausanne),2022,9:1083206.[13] CARTERT,CROOKM,MURCHA,etal.IncidenceofNUTcarcinomainWesternAustraliafrom1989to2014:areviewofpediatricandadolescentcasesfromPerthChildren'sHospital[J].BMCCancer,2021,21(1):740.[14] WEIX,TENGX,ZHANGY,etal.Casereport:NUTcarcinomainanelderlywomanwithuniquemorphologyandimmunophenotypehighlightsadiagnosticpitfall[J].TranslCancerRes,2022,11(6):1850-1860.[15] YUANJ,XUZ,GUOY.Diagnosis,TreatmentandPrognosisofPrimaryPulmonaryNUTCarcinoma:ALiteratureReview[J].CurrOncol,2022,29(10):6807-6815.[16] RIBEIROJA,SOUSAJ,JESUSF,etal.NUTcarcinoma-Anaggressivethoracictumor[J].AmJMedSci,2023,366(1):64-70.[17] LEMELLEL,MOYA-PLANAA,DUMONTB,etal.NUTcarcinomainchildren,adolescentsandyoungadults[J].BullCancer,2022,109(4):491-504.[18] LANTUEJOULS,PISSALOUXD,FERRETTIGR,etal.NUTcarcinomaofthelung[J].SeminDiagnPathol,2021,38(5):72-82.[19] NELSONBA,LEEEY,FRENCHCA,etal.BRD4-NUTcarcinomaofthemediastinuminapediatricpatient:multidetectorcomputedtomographyimagingfindings[J].JThoracImaging,2010,25(3):W93-W96.[20] HUANGWP,GAOG,QIUYK,etal.Multimodalityimagingandtreatmentofparanasalsinusesnuclearproteinintestiscarcinoma:Acasereport[J].WorldJClinCases,2022,10(33):12395-12403.[21] JIMENEZC,STANTONE,KONDRAK,etal.NUTcarcinomaofthemandibleinachild:casereportandsystematicreview[J].IntJOralMaxillofacSurg,2023,52(3):304-312.[22] CHANGAI,KIMTS,HANJ,etal.NUTMidlineCarcinomaoftheLung:ComputedTomographyFindingsin10Patients[J].JComputAssistTomogr,2021,45(2):330-336.[23] ORMANG,MASANDP,HICKSJ,etal.Pediatricthoracicmasslesions:Beyondthecommon[J].EurJRadiolOpen,2020,7:100240.[24] VIRARKARM,SALEHM,RAMANINS,etal.ImagingspectrumofNUTcarcinomas[J].ClinImaging,2020,67:198-206.[25] GASLJEVICG,MATTERMS,BLATNIKO,etal.NUTCarcinoma:AClinical,MorphologicalandImmunohistochemicalMimicker-TheRoleofRNASequencingintheDiagnosticProcedure[J].IntJSurgPathol,2022,30(3):273-277.[26] 輦偉奇,于津浦,袁響林,等.ctDNA高通量測(cè)序臨床實(shí)踐專家共識(shí)（2022年版）[J].中國(guó)癌癥防治雜志,2022,14(03):240-252.[27] MORENOV,SALUJAK,PINA-OVIEDOS.NUTCarcinoma:ClinicopathologicFeatures,MolecularGeneticsandEpigenetics[J].FrontOncol,2022,12:860830.[28] LEMELLEL,FLAADTT,FRESNEAUB,etal.NUTCarcinomainChildrenandAdolescents:TheExpertEuropeanStandardClinicalPracticeHarmonizedRecommendations[J].JPediatrHematolOncol,2023,45(4):165-173.[29] FRENCHCA.NUTCarcinoma:Clinicopathologicfeatures,pathogenesis,andtreatment[J].PatholInt,2018,68(11):583-595.[30] ALLISONDB,RUECKERTJ,CORNEAV,etal.ThyroidCarcinomawithNSD3::NUTM1Fusion:aCasewithThyrocyteDifferentiationandColloidProduction[J].EndocrPathol,2022,33(2):315-326.[31] HAACKH,JOHNSONLA,FRYCJ,etal.DiagnosisofNUTmidlinecarcinomausingaNUT-specificmonoclonalantibody[J].AmJSurgPathol,2009,33(7):984-991.[32] LUOW,STEVENSTM,STAFFORDP,etal.NUTM1-RearrangedNeoplasms-AHeterogeneousGroupofPrimitiveTumorswithExpandingSpectrumofHistologyandMolecularAlterations-AnUpdatedReview[J].CurrOncol,2021,28(6):4485-4503.[33] MCEVOYCR,FOXSB,PRALLO.EmergingentitiesinNUTM1-rearrangedneoplasms[J].GenesChromosomesCancer,2020,59(6):375-385.[34] FRENCHCA,CHENGML,HANNAGJ,etal.ReportoftheFirstInternationalSymposiumonNUTCarcinoma[J].ClinCancerRes,2022,28(12):2493-2505.[35] HUANGY,DURALLRT,LUONGNM,etal.EZH2synergizeswithBRD4-NUTtodriveNUTcarcinomagrowththroughsilencingofkeytumorsuppressorgenes[J].bioRxiv,2023.[36] BARLETTAJA,GILDAYSD,AFKHAMIM,etal.NUTM1-rearrangedCarcinomaoftheThyroid:ADistinctSubsetofNUTCarcinomaCharacterizedbyFrequentNSD3-NUTM1Fusions[J].AmJSurgPathol,2022,46(12):1706-1715.[37] ALEKSEYENKOAA,WALSHEM,ZEEBM,etal.EctopicproteininteractionswithinBRD4-chromatincomplexesdriveoncogenicmegadomainformationinNUTmidlinecarcinoma[J].ProcNatlAcadSciUSA,2017,114(21):E4184-E4192.[38] BOUCHARDC,DITTRICHO,KIERMAIERA,etal.RegulationofcyclinD2geneexpressionbytheMyc/Max/Madnetwork:Myc-dependentTRRAPrecruitmentandhistoneacetylationatthecyclinD2promoter[J].GenesDev,2001,15(16):2042-2047.[39] YANGA,KAGHADM,WANGY,etal.p63,ap53homologat3q27-29,encod