2025年大學(xué)《神經(jīng)科學(xué)》專業(yè)題庫——神經(jīng)退變性疾病的細(xì)胞凋亡機(jī)制考試時(shí)間：______分鐘總分：______分姓名：______一、名詞解釋（每題3分，共15分）1.細(xì)胞凋亡2.凋亡小體3.Bcl-2家族蛋白4.半胱天冬酶（Caspase）5.線粒體通路二、填空題（每題1分，共10分）1.細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征包括______、______和______。2.Bcl-2家族中，Bax和Bad屬于______蛋白，而Bcl-2和Bcl-xL屬于______蛋白。3.線粒體通路的核心事件是______的形成，導(dǎo)致凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）和Caspase-9等釋放到細(xì)胞質(zhì)中。4.Fas/FasL通路屬于______通路，主要通過激活Caspase-8啟動凋亡。5.阿爾茨海默?。ˋD）中，細(xì)胞凋亡與______和______的積累密切相關(guān)。6.帕金森病（PD）中，線粒體功能障礙和______蛋白的聚集是誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡的重要機(jī)制。7.肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）中，SOD1蛋白的______可能與其致病性和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)。8.神經(jīng)營養(yǎng)因子（NGF）通過激活______信號通路來抑制神經(jīng)元的凋亡。9.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡主要通過______通路和______通路實(shí)現(xiàn)。10.除了細(xì)胞凋亡，神經(jīng)元在病理?xiàng)l件下還可能通過______途徑死亡。三、簡答題（每題5分，共20分）1.簡述死亡受體通路（以Fas為例）激活細(xì)胞凋亡的過程。2.簡述線粒體通路中Bcl-2家族蛋白如何調(diào)控細(xì)胞凋亡的進(jìn)程。3.簡述神經(jīng)營養(yǎng)因子（NGF）如何防止神經(jīng)元凋亡。4.簡述氧化應(yīng)激如何促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的細(xì)胞凋亡。四、論述題（每題10分，共30分）1.論述細(xì)胞凋亡在阿爾茨海默病（AD）發(fā)病機(jī)制中的作用及其可能的具體途徑。2.比較線粒體通路和死亡受體通路在調(diào)控神經(jīng)元凋亡中的異同點(diǎn)。3.結(jié)合神經(jīng)退行性疾病的特點(diǎn)，論述細(xì)胞凋亡機(jī)制研究對于開發(fā)新的治療策略的意義。試卷答案一、名詞解釋1.細(xì)胞凋亡：一種在基因調(diào)控下的程序性細(xì)胞死亡過程，表現(xiàn)為細(xì)胞膜完整性的維持、細(xì)胞質(zhì)的濃縮和凋亡小體的形成，最終被吞噬細(xì)胞清除。*解析思路：考察對細(xì)胞凋亡基本定義和特征的掌握，包括其程序性、形態(tài)學(xué)特點(diǎn)（膜完整性維持、濃縮、凋亡小體）和結(jié)局（被吞噬）。2.凋亡小體：細(xì)胞凋亡過程中，細(xì)胞質(zhì)被膜包裹形成的直徑約1微米的囊泡狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)含細(xì)胞器的片段和DNA片段，是細(xì)胞凋亡的標(biāo)志性產(chǎn)物。*解析思路：考察對凋亡小體這一關(guān)鍵形態(tài)學(xué)標(biāo)志物的認(rèn)識，包括其結(jié)構(gòu)、成分和意義。3.Bcl-2家族蛋白：一類位于線粒體外膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和核膜上的蛋白質(zhì)，通過形成異二聚體或同二聚體來調(diào)控線粒體通透性孔（MPTP）的開閉，從而控制細(xì)胞凋亡的發(fā)生，分為促凋亡成員和抑凋亡成員。*解析思路：考察對Bcl-2家族這一核心凋亡調(diào)控蛋白組的理解，包括其位置、功能（調(diào)控MPTP）、成員分類（促凋亡/抑凋亡）。4.半胱天冬酶（Caspase）：一類天冬氨酰蛋白酶原，是細(xì)胞凋亡執(zhí)行階段的核心酶。在凋亡信號刺激下，通過級聯(lián)酶解作用cleave下游底物，引發(fā)細(xì)胞凋亡的最終執(zhí)行過程。*解析思路：考察對Caspase作為凋亡執(zhí)行者這一關(guān)鍵酶的認(rèn)識，包括其本質(zhì)（蛋白酶原）、作用方式（級聯(lián)酶解）、功能（引發(fā)最終過程）。5.線粒體通路：也稱內(nèi)在通路或凋亡通路，是指細(xì)胞內(nèi)信號觸發(fā)線粒體釋放凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）和Caspase-9等，進(jìn)而激活下游Caspase級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的通路。*解析思路：考察對線粒體通路這一主要凋亡通路的定義和基本流程的掌握，包括啟動因素、關(guān)鍵釋放物和最終結(jié)果。二、填空題1.細(xì)胞膜皺縮、細(xì)胞質(zhì)濃縮、凋亡小體形成*解析思路：考察對細(xì)胞凋亡典型形態(tài)學(xué)變化記憶的準(zhǔn)確性。2.促凋亡、抑凋亡*解析思路：考察對Bcl-2家族成員功能分類的掌握。3.促凋亡Bcl-2蛋白（或Bax/Bak）寡聚化/形成孔道、MPTP（或線粒體通透性孔）*解析思路：考察對線粒體通路核心機(jī)制——MPTP開放的理解，以及觸發(fā)該事件的關(guān)鍵蛋白（Bax/Bak）。4.死亡受體*解析思路：考察對Fas/FasL通路分類的掌握。5.Aβ（或β-淀粉樣蛋白）、Tau（或過度磷酸化Tau蛋白）*解析思路：考察對AD中與細(xì)胞凋亡相關(guān)的關(guān)鍵病理蛋白（Aβ和Tau）的記憶。6.α-突觸核蛋白（α-synuclein）*解析思路：考察對PD中與細(xì)胞凋亡相關(guān)的關(guān)鍵病理蛋白（α-synuclein）的記憶。7.突變*解析思路：考察對ALS中SOD1致病性機(jī)制的理解，即SOD1本身發(fā)生突變而非功能缺失。8.Trk（或酪氨酸激酶受體）*解析思路：考察NGF信號通路的受體，即Trk受體家族。9.PERK（或蛋白激酶R）、IRE1（或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶1）*解析思路：考察內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路中主要的兩個(gè)感受器/激酶。10.細(xì)胞壞死（或Necrosis）*解析思路：考察神經(jīng)元在病理?xiàng)l件下除凋亡外的另一種主要死亡方式。三、簡答題1.簡述死亡受體通路（以Fas為例）激活細(xì)胞凋亡的過程。*答案：當(dāng)FasL（細(xì)胞膜結(jié)合的死亡配體）與細(xì)胞表面的Fas受體（死亡受體）結(jié)合后，F(xiàn)as受體三聚化。三聚化激活Fas受體胞質(zhì)域的死亡結(jié)構(gòu)域（DD），招募死亡效應(yīng)蛋白（DEDDs）如FADD（fas-關(guān)聯(lián)死亡域蛋白）。FADD進(jìn)一步招募并激活半胱天冬酶-8（Caspase-8）。活化的Caspase-8可直接切割下游的執(zhí)行者Caspase-3、-6、-7，啟動Caspase級聯(lián)反應(yīng)，執(zhí)行細(xì)胞凋亡；或者Caspase-8可以激活BID，BID再進(jìn)一步激活線粒體通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。*解析思路：考察對死亡受體通路基本流程的掌握，包括信號起始（FasL-Fas結(jié)合）、關(guān)鍵蛋白招募（FADD）、Caspase-8激活以及下游效應(yīng)（直接激活執(zhí)行者或間接激活線粒體通路）。2.簡述線粒體通路中Bcl-2家族蛋白如何調(diào)控細(xì)胞凋亡的進(jìn)程。*答案：Bcl-2家族蛋白通過形成異二聚體來調(diào)控線粒體膜通透性孔（MPTP）的狀態(tài)。促凋亡成員如Bax、Bak在接收到凋亡信號后發(fā)生構(gòu)象變化和寡聚化，插入線粒體外膜，促進(jìn)MPTP開放。MPTP開放導(dǎo)致線粒體膜電位下降，細(xì)胞色素C（Cytochromec）釋放到細(xì)胞質(zhì)中。細(xì)胞質(zhì)中的Cytochromec與Apaf-1結(jié)合，形成凋亡小體（Apaf-1寡聚體），進(jìn)而招募并激活Caspase-9?；罨腃aspase-9cleave自身及下游的Caspase-3等執(zhí)行者，啟動級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。抑凋亡成員如Bcl-2、Bcl-xL則通過與Bax、Bak結(jié)合，阻止其寡聚化和插入線粒體膜，從而抑制MPTP開放和細(xì)胞色素C釋放，保護(hù)細(xì)胞免于凋亡。*解析思路：考察對Bcl-2家族蛋白功能的理解，包括其異二聚體作用、促凋亡成員（Bax/Bak）如何開放MPTP、細(xì)胞色素C的作用、Apaf-1和Caspase-9的激活，以及抑凋亡成員（Bcl-2/Bcl-xL）如何通過抑制促凋亡成員來阻止凋亡。3.簡述神經(jīng)營養(yǎng)因子（NGF）如何防止神經(jīng)元凋亡。*答案：NGF通過與神經(jīng)元表面的低親和力受體p75NTR結(jié)合，并隨后與高親和力受體TrkA結(jié)合來發(fā)揮作用。NGF與TrkA結(jié)合后，激活TrkA酪氨酸激酶，引發(fā)受體自身的磷酸化及下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，如激活PLCγ、Ras-MAPK、PI3K-Akt等信號通路。這些信號通路最終可以促進(jìn)神經(jīng)元存活：①通過Akt信號通路激活下游的Survivin等抑凋亡蛋白，抑制Caspase活性；②促進(jìn)Bcl-2等抑凋亡蛋白的表達(dá)，抑制Bax等促凋亡蛋白的表達(dá)；③抑制死亡受體（如Fas）的表達(dá)或功能。通過這些機(jī)制，NGF有效防止了神經(jīng)元的凋亡。*解析思路：考察對NGF信號通路及其抗凋亡作用的掌握，包括NGF的受體（p75NTR和TrkA）、關(guān)鍵的信號通路（PLCγ,Ras-MAPK,PI3K-Akt）、以及這些通路如何通過上調(diào)抑凋亡蛋白、下調(diào)促凋亡蛋白、抑制死亡受體等方式來防止凋亡。4.簡述氧化應(yīng)激如何促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的細(xì)胞凋亡。*答案：氧化應(yīng)激是指體內(nèi)活性氧（ROS）的產(chǎn)生超過抗氧化系統(tǒng)的清除能力，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化損傷。氧化應(yīng)激可以通過多種途徑促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡：①直接損傷DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，干擾細(xì)胞正常功能；②激活促凋亡信號通路，如誘導(dǎo)Bax表達(dá)和MPTP開放，激活Caspase；③抑制抑凋亡蛋白（如Bcl-2）的表達(dá)或功能；④導(dǎo)致死亡受體（如Fas）表達(dá)上調(diào)；⑤引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活PERK、IRE1等通路，最終導(dǎo)向凋亡；⑥氧化損傷的線粒體功能障礙，加劇MPTP開放和細(xì)胞色素C釋放。這些機(jī)制共同作用，增加了神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生凋亡的風(fēng)險(xiǎn)。*解析思路：考察對氧化應(yīng)激與細(xì)胞凋亡關(guān)聯(lián)的理解，能夠列舉氧化應(yīng)激促進(jìn)凋亡的具體機(jī)制，包括對細(xì)胞成分的直接損傷、對凋亡通路的調(diào)控（促凋亡/抑凋亡蛋白、死亡受體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能）。四、論述題1.論述細(xì)胞凋亡在阿爾茨海默?。ˋD）發(fā)病機(jī)制中的作用及其可能的具體途徑。*答案：細(xì)胞凋亡在AD發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色，被認(rèn)為是介導(dǎo)AD神經(jīng)元死亡的關(guān)鍵因素之一。研究表明，AD大腦中，特別是海馬和皮質(zhì)區(qū)域的神經(jīng)元存在大量的細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。細(xì)胞凋亡參與AD的機(jī)制可能包括：①Aβ（β-淀粉樣蛋白）寡聚體和纖維化沉積物具有神經(jīng)毒性，可以直接或間接觸發(fā)神經(jīng)元凋亡。Aβ可以通過激活死亡受體通路（如Fas）、線粒體通路（誘導(dǎo)Bax表達(dá)、MPTP開放）或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等多種途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。②Tau蛋白的異常磷酸化和聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）也參與神經(jīng)元凋亡過程。Tau病理可以破壞神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，干擾細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并可能直接激活Caspase，或與其他毒性蛋白協(xié)同作用促進(jìn)凋亡。③氧化應(yīng)激在AD中普遍存在，加劇了神經(jīng)元損傷和凋亡。過度的ROS產(chǎn)生導(dǎo)致線粒體功能障礙、DNA氧化損傷和蛋白質(zhì)變性與聚集，最終激活凋亡通路。④神經(jīng)營養(yǎng)因子（如NGF）缺乏是AD神經(jīng)退化的另一特征，NGF缺失導(dǎo)致神經(jīng)元生存信號減弱，更容易發(fā)生凋亡。⑤慢性炎癥反應(yīng)也參與了AD的病理過程，炎癥因子（如IL-1β,TNF-α）可以間接促進(jìn)神經(jīng)元凋亡?？傊?，細(xì)胞凋亡通過多種復(fù)雜且可能相互關(guān)聯(lián)的途徑，在AD神經(jīng)元的丟失和腦功能衰退中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。*解析思路：考察對細(xì)胞凋亡在AD中作用的整體理解，能夠從AD核心病理蛋白（Aβ,Tau）、病理生理因素（氧化應(yīng)激,神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏,炎癥）等多個(gè)角度，闡述細(xì)胞凋亡的具體調(diào)控通路（死亡受體、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)），并說明這些通路如何被AD相關(guān)因素激活，最終導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。2.比較線粒體通路和死亡受體通路在調(diào)控神經(jīng)元凋亡中的異同點(diǎn)。*答案：線粒體通路和死亡受體通路是調(diào)控神經(jīng)元凋亡的兩個(gè)主要內(nèi)在信號通路，它們在結(jié)構(gòu)和功能上既有區(qū)別又有聯(lián)系。相同點(diǎn)：①都是重要的細(xì)胞凋亡啟動和執(zhí)行通路，最終都指向Caspase級聯(lián)反應(yīng)的激活和細(xì)胞凋亡的發(fā)生。②都受到Bcl-2家族蛋白的調(diào)控，特別是促凋亡蛋白Bax/Bak和抑凋亡蛋白Bcl-2/Bcl-xL的平衡決定了通路的開放與否。③在某些情況下，這兩個(gè)通路可以相互交叉調(diào)控。不同點(diǎn)：①信號起源不同：線粒體通路通常由內(nèi)部信號（如DNA損傷、氧化應(yīng)激）觸發(fā)；死亡受體通路通常由外部信號（如細(xì)胞因子FasL、TNF-α）與細(xì)胞表面受體結(jié)合觸發(fā)。②初始激活分子不同：線粒體通路的關(guān)鍵是細(xì)胞色素C的釋放；死亡受體通路的關(guān)鍵是死亡效應(yīng)蛋白（如FADD）的招募。③激活Caspase-8的方式不同：死亡受體通路可以直接招募并激活Caspase-8；線粒體通路激活Caspase-9，活化的Caspase-9再cleave并激活Caspase-8（如果需要的話）。④相對特異性不同：死亡受體通路通常具有更高的信號特異性（受體-配體結(jié)合）；線粒體通路則可能對多種內(nèi)部應(yīng)激反應(yīng)敏感。⑤對某些凋亡抑制劑的敏感性不同：例如，某些抑制劑的（如Z-VAD-fmk）對死亡受體通路更有效，而對線粒體通路效果較差，反之亦然。盡管存在差異，這兩個(gè)通路共同構(gòu)成了復(fù)雜的凋亡調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其失衡是許多神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)元死亡的重要原因。*解析思路：考察對兩大核心凋亡通路基本特征、觸發(fā)因素、關(guān)鍵分子、激活Caspase的方式、相對特異性以及它們之間可能存在的聯(lián)系和區(qū)別的比較能力。3.結(jié)合神經(jīng)退行性疾病的特點(diǎn)，論述細(xì)胞凋亡機(jī)制研究對于開發(fā)新的治療策略的意義。*答案：細(xì)胞凋亡機(jī)制研究在開發(fā)神經(jīng)退行性疾?。ㄈ鏏D、PD、ALS）的新治療策略方面具有重要意義。首先，深入理解特定神經(jīng)退行性疾病中細(xì)胞凋亡的具體機(jī)制，有助于識別潛在的治療靶點(diǎn)。例如，如果在AD中發(fā)現(xiàn)死亡受體通路被異常激活，那么開發(fā)靶向抑制該通路的藥物（如Fas抑制