2025年大學《生物信息學》專業(yè)題庫——生物信息學在病毒突變趨勢預測中的意義考試時間：______分鐘總分：______分姓名：______一、簡述RNA病毒易于發(fā)生突變的原因及其對病毒進化和疫情防控的主要影響。二、生物信息學數(shù)據(jù)庫在病毒變異趨勢預測中扮演著至關重要的角色。請列舉至少三個常用的病毒基因序列數(shù)據(jù)庫，并分別說明其主要特點或用途。三、描述利用生物信息學工具進行病毒全基因組序列比對的基本流程，并說明序列比對結果如何幫助識別病毒株之間的同源性、差異位點（突變）以及潛在的進化關系。四、系統(tǒng)發(fā)育分析（進化樹構建）是預測病毒變異趨勢的核心方法之一。請解釋構建病毒系統(tǒng)發(fā)育樹的主要步驟，并說明如何解讀系統(tǒng)發(fā)育樹的拓撲結構（如樹形、分支長度、根節(jié)點等）以推斷病毒的進化歷史和潛在傳播路徑。五、簡述堿基序列比對中常用的兩種或三種算法（如Needleman-Wunsch,Smith-Waterman,Fastp）的基本原理和主要區(qū)別，并說明它們在病毒序列分析中分別適用于哪些場景。六、變異檢測是識別病毒種群中新的或重要的突變位點的關鍵步驟。請介紹兩種常用的變異檢測方法（軟件或原理），并解釋如何區(qū)分synonymousmutation(同義突變)和non-synonymousmutation(非同義突變)及其在病毒研究中的意義。七、結合一個具體的病毒實例（如SARS-CoV-2、H1N1流感病毒等），論述生物信息學工具和數(shù)據(jù)庫如何被用于監(jiān)測該病毒的全球傳播動態(tài)和變異趨勢，及其對公共衛(wèi)生政策（如疫苗設計、藥物研發(fā)）的指導意義。八、時間序列分析或系統(tǒng)發(fā)育動力學模型在病毒變異趨勢預測中具有重要應用。請簡述利用時間序列數(shù)據(jù)構建病毒傳播和變異模型的基本思路，并討論這類模型在預測未來變異方向和強度時可能面臨的主要挑戰(zhàn)。九、在利用生物信息學方法預測病毒突變趨勢時，數(shù)據(jù)質量和偏見是一個必須考慮的問題。請列舉至少三種可能影響病毒變異趨勢預測結果準確性的數(shù)據(jù)相關問題，并提出相應的應對策略。十、預測病毒未來的變異趨勢對于疫情防控具有重大價值。請討論當前生物信息學在病毒變異趨勢預測方面存在的局限性，并展望未來可能的技術發(fā)展方向。試卷答案一、RNA病毒缺乏有效的校對機制，復制過程易出錯，且其RNA依賴RNA聚合酶進行復制，該酶缺乏高保真性。這些因素導致RNA病毒突變率遠高于DNA病毒。高頻突變增加了病毒遺傳多樣性的來源，使得病毒能夠快速適應環(huán)境壓力（如宿主免疫系統(tǒng)或抗病毒藥物），易產(chǎn)生耐藥性或免疫逃逸株，給疫情防控和疫苗開發(fā)帶來持續(xù)挑戰(zhàn)。二、常用病毒基因序列數(shù)據(jù)庫包括：1.GISAID(GlobalInitiativeonSharingAllInfluenzaData):主要聚焦于流感病毒，提供全球共享的基因和蛋白質序列、臨床和流行病學數(shù)據(jù)，更新速度快，是流感變異監(jiān)測的核心數(shù)據(jù)庫。特點是其開放共享政策和豐富的元數(shù)據(jù)。2.NCBIGenBank:美國國家生物技術信息中心維護的大型綜合性生物序列數(shù)據(jù)庫，收錄了各類病毒（如冠狀病毒、流感病毒、艾滋病病毒等）的全基因組、基因序列及其注釋信息。特點是其數(shù)據(jù)量龐大、種類繁多，并提供多種查詢和下載工具。3.ICTVdb(InternationalCommitteeonTaxonomyofVirusesDatabase):國際病毒分類委員會官方數(shù)據(jù)庫，提供權威的病毒分類學信息、基因和蛋白質序列摘要，并鏈接到GenBank等原始序列庫。特點是其權威性和分類學的系統(tǒng)性。三、基本流程：1.數(shù)據(jù)獲取：從數(shù)據(jù)庫下載目標病毒株的序列；2.序列預處理：可能需進行格式轉換、去除非編碼區(qū)或低質量序列；3.對齊：使用比對工具（如BLAST、ClustalW、MAFFT）將目標序列與參考序列或多個目標序列進行比對，生成對齊文件；4.結果分析：分析比對結果，識別保守區(qū)域和差異位點（突變），計算序列間的相似度/距離，為后續(xù)進化分析提供基礎。序列比對結果通過顯示核苷酸或氨基酸位點之間的相似性和差異性，可以量化病毒株間的親緣關系。高度相似的序列表明親緣關系近，可能源自共同祖先；差異較大的序列則表明親緣關系較遠或經(jīng)歷了更多進化分化。比對出的突變位點（如替換、插入、缺失）是理解病毒變異和進化的直接證據(jù)。四、主要步驟：1.數(shù)據(jù)準備：收集目標病毒株的基因序列；2.序列對齊：使用多序列比對工具（如ClustalW,MAFFT）將所有序列對齊；3.樹構建算法選擇：選擇合適的算法（如鄰接法Neighbor-Joining,最大似然法MaximumLikelihood,貝葉斯法BayesianInference,神經(jīng)網(wǎng)絡法NNI）計算進化樹；4.算法執(zhí)行與樹生成；5.樹的評估與修正：評估樹的拓撲結構的可靠性（如自展法Bootstrap、自舉頻率），可能使用不同參數(shù)或算法重復構建，優(yōu)化樹形。解讀拓撲結構：樹形（分支連接方式）反映了序列間的進化關系，通常距離較近的序列連接在同一分支或子樹內(nèi)，代表較近的親緣關系。根節(jié)點代表所有參與分析的病毒的共同祖先。分支長度通常代表進化距離或時間（取決于所用模型和是否進行了時間校準），較長的分支表示發(fā)生了更多的突變。通過觀察樹的形狀，可以識別快速進化的分支、潛在的傳播熱點或進化枝。五、1.Needleman-Wunsch算法：基于動態(tài)規(guī)劃，用于全局序列比對，即比較兩個完整的序列從頭到尾的最優(yōu)對齊。它尋找能最大化得分（考慮匹配、不匹配和罰分）的對齊方式，能找到全局最優(yōu)解，但計算復雜度較高（O(m*n)）。2.Smith-Waterman算法：也是基于動態(tài)規(guī)劃，但用于局部序列比對，尋找兩個序列中最佳匹配的子串。它從一個短窗口開始，逐步擴展，只考慮得分超過某個閾值的部分，計算效率更高（O(m*n)），常用于尋找基因家族或重復序列。區(qū)別：Needleman-Waterman是全局對齊，Smith-Waterman是局部對齊；NW從序列兩端向內(nèi)擴展，SW從內(nèi)部向外擴展（或從任何點向外擴展）。在病毒分析中，NW適用于需要比較整個基因序列以確定物種或型別關系；SW適用于尋找特定功能域、重復序列或快速識別相似片段。六、1.基于比對差異的方法：如簡單計數(shù)不同位點數(shù)量（SangerBox等工具常隱含此邏輯），或基于多序列比對后計算每個位點的非同源性比例。原理是直接統(tǒng)計序列間的差異程度。2.基于測序深度/頻率的方法：如GATK等工具使用的統(tǒng)計模型，分析高深度測序覆蓋區(qū)域的等位基因頻率變化。原理是高測序深度可以區(qū)分主要等位基因和低頻突變。變異檢測識別序列中相對于參考序列或群體共識序列發(fā)生改變的位置。同義突變（silentmutation）指密碼子變化但編碼的氨基酸不變，通常影響較小。非同義突變（missensemutation）指密碼子變化導致編碼的氨基酸改變，可能影響蛋白質結構、功能，與病毒致病性、耐藥性等密切相關。區(qū)分兩者對于評估突變生物學意義至關重要。七、以SARS-CoV-2為例，生物信息學在監(jiān)測其變異趨勢中發(fā)揮關鍵作用：1.序列提交與共享：實驗室通過GISAID等平臺快速提交測序數(shù)據(jù)；2.全球數(shù)據(jù)庫整合與分析：研究人員利用NCBI等數(shù)據(jù)庫和專門的變異追蹤工具（如NextStrain,PangoLineage）分析全球積累的海量序列；3.變異監(jiān)測：識別新的突變（如Delta、Omicron及其亞系），追蹤其傳播范圍和速度；4.進化樹構建：構建系統(tǒng)發(fā)育樹，可視化病毒進化關系，識別傳播熱點和潛在重組事件；5.功能預測：利用生物信息學工具預測新突變對病毒蛋白質功能（如刺突蛋白與受體結合能力、免疫逃逸能力）的影響；6.影響評估：結合變異信息與疫情數(shù)據(jù)，評估變異株對疫情發(fā)展趨勢、疫苗有效性、診斷檢測準確性的影響，為公共衛(wèi)生決策（如調(diào)整防控策略、優(yōu)化疫苗設計、研發(fā)新藥）提供科學依據(jù)。八、基本思路：1.收集時間序列的病毒基因序列數(shù)據(jù)；2.對序列進行系統(tǒng)發(fā)育分析，構建包含時間信息的進化樹（如使用BEAST軟件整合節(jié)點的年齡估計）；3.分析進化樹中不同時間點分支的分化模式，識別快速擴張的分支（clade）；4.結合傳播動力學模型（如SIR模型），將系統(tǒng)發(fā)育信息與傳播數(shù)據(jù)整合，模擬病毒傳播和變異的動態(tài)過程。主要挑戰(zhàn)：1.數(shù)據(jù)質量與覆蓋：測序錯誤、采樣偏差、早期樣本稀疏等影響樹的準確性和代表性；2.模型選擇：選擇合適的進化模型（如是否考慮速率變化、選擇壓力）和時間校準方法至關重要但復雜；3.數(shù)據(jù)量巨大：處理和分析全球規(guī)模的海量序列數(shù)據(jù)需要強大的計算資源；4.預測不確定性：模型預測未來趨勢inherently存在不確定性，受多種因素影響；5.重組事件：病毒重組會使基于單基因的線性進化模型失效。九、1.測序錯誤：第二代測序技術（NGS）產(chǎn)生的讀長較短且易出錯，可能導致虛假的突變或插入缺失；3'端測序偏差可能導致對病毒變異末端信息的低估。應對：使用更精確的測序技術（如長讀長測序）、結合多重測序或不同平臺數(shù)據(jù)、應用錯誤校正算法（如GATK）。2.采樣偏差：病毒檢測和測序的地理分布、時間分布、人群選擇可能不均，導致對變異株流行情況的錯誤估計。應對：提高全球檢測網(wǎng)絡的覆蓋率和數(shù)據(jù)共享、使用數(shù)學模型校正抽樣偏差、關注弱勢地區(qū)數(shù)據(jù)。3.數(shù)據(jù)庫延遲和覆蓋不全：新序列提交到數(shù)據(jù)庫需要時間，早期或低豐度變異株可能未被發(fā)現(xiàn)或被掩蓋。應對：實時監(jiān)測數(shù)據(jù)提交、使用廣泛的數(shù)據(jù)源、結合多種分析方法（如眾包分析）。十、當前局限性：1.數(shù)據(jù)質量和可及性：低通量測序、數(shù)據(jù)提交不及時或地區(qū)不均衡、元數(shù)據(jù)信息不完整仍限制分析深度和廣度；2.模型復雜性與參數(shù)不確定性：進化模型和動力學模型的假設（如隨機進化、恒定人口、無選擇）可能與真實情況有偏差，參數(shù)估計（如時間校準點、選擇壓力）存在不確定性；3.計算資源需求：處理海量序列和復雜模型需要強大的計算能力，對部分研究機構構成挑戰(zhàn)；4.對稀有變異和早期事件的捕捉能力有限：當前方法可能難以有效檢測頻率極低的突變或疫情爆發(fā)初期的關鍵變異。未來發(fā)展方向：1.測序技術革新：發(fā)展更高