紫杉醇給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展摘要紫杉醇是一種廣譜抗癌藥。由于紫杉醇難溶于水,傳統(tǒng)注射液制劑使用聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇(1:1)作為增溶溶媒,臨床使用中引起的不良反應(yīng)較多。因此,提高紫杉醇溶解度,改善療效,降低毒性,成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。近年來,紫杉醇多種給藥系統(tǒng)得到開發(fā)。本文梳理了近年來紫杉醇的給藥途徑和新劑型，并對(duì)未來研究寄予展望。關(guān)鍵詞：紫杉醇給藥途徑新制劑AbstractPaclitaxelisabroad-spectrumanticancerdrug.Becausepaclitaxelisdifficulttodissolveinwater,traditionalinjectionpreparationusespolyoxyethylenecastoroilandanhydrousethanol(1:1)assolubilizingsolvent,resultinginmoreadversereactionsinclinicaluse.Therefore,increasingthesolubility,improvingtheefficacyandreducingtoxicityofpaclitaxelhasbecomearesearchhotspotinthefieldofmedicine.Inthepastseveralyears，manydrugdeliverysystemsofpaclitaxelweredeveloped.Inthispaper,wesortedoutthewayofadministrationandnewdosageformsofpaclitaxelinrecentyears,andlookedforwardtothefutureresearch.Keywords:newpreparationofpaclitaxeladministrationrouteIIIIII目錄摘要 IIAbstract II目錄 1前言 21口服給藥系統(tǒng) 31.1脂質(zhì)體 31.2納米制劑 31.2.1納米聚合物制劑 31.2.2脂質(zhì)納米粒制劑 41.2.3自乳化藥物傳遞系統(tǒng) 51.2.4無機(jī)納米顆粒 51.3固體分散體 52乳劑注射液 63聚合物植入制劑 64透皮給藥系統(tǒng) 64.1柔性脂質(zhì)體 64.2微乳液 75陰道給藥系統(tǒng) 76吸入給藥 7討論和展望 7參考文獻(xiàn) 8致謝 10IIII前言紫杉醇(paclitaxel,PTX)是紫杉烷家族中用于癌癥化療的首個(gè)成員[1-2]。紫杉烷類通過微管穩(wěn)定來阻止有絲分裂，從而發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[3]。在治療卵巢癌，乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌，惡性腦腫瘤以及各種其他實(shí)體瘤的患者中，紫杉醇作為化學(xué)治療劑已成為廣泛接受的選擇[4]。紫杉醇具有明顯的毒性，例如骨髓抑制和周圍神經(jīng)病，這限制了基于紫杉醇的治療方案的有效性。而且該藥物最大的缺點(diǎn)是其低水溶性，由于紫杉醇是疏水性的，通常使用有毒的增溶劑聚氧乙烯蓖麻油（CrEL）來注射給藥，但這全身種給藥方式會(huì)引起危及生命的I型超敏反應(yīng)。為了增加治療效率并減少由媒介物引起的副作用，人們運(yùn)用多種方法改善紫杉醇的水溶性[5]。1.口服給藥系統(tǒng)PTX的低溶解性是其口服吸收差、生物利用度低的主要原因[6]。1.1脂質(zhì)體YANG等[7]開發(fā)了一種改進(jìn)的紫杉醇PEG化脂質(zhì)體制劑，先通過薄膜水化法制備常規(guī)脂質(zhì)體，再用聚乙二醇修飾得到最終產(chǎn)物。體外細(xì)胞毒性研究顯示，孵育24小時(shí)后，PEG化脂質(zhì)體制劑的毒性甚至比常規(guī)脂質(zhì)體低，這可能與PEG在雙層結(jié)構(gòu)中形成形成脂質(zhì)體表面屏障的空間效應(yīng)有關(guān)，使血漿調(diào)理蛋白無法結(jié)合脂質(zhì)體，避免被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，與游高紫杉醇相比，常規(guī)和聚乙二醇化脂質(zhì)體中摻入的紫杉醇的全身清除率分別降低了1.6倍和7.1倍。此外與常規(guī)脂質(zhì)體相比，摻入聚乙二醇化脂質(zhì)體中的紫杉醇的AUC,MRT和t1/2顯著增加（P<0.05）（分別增加4.4倍，6.0倍和3.5倍）。YOSHIZAWA等[8]利用蛋黃磷脂酰膽堿（EPC），吐溫80，C6，C8和PTX溶解在氯仿中，再加入PEG-DSPE，通過薄膜水化法制成PEG脂質(zhì)體。聚乙二醇化極大地増加了脂質(zhì)體的血漿濃度，并且提供的AUC約為傳統(tǒng)脂質(zhì)體的AUC的3.6倍。PEG脂質(zhì)體的PTX血漿濃度也大大提高，提供的AUC值約為裸脂質(zhì)體的AUC值的3.6倍左右。對(duì)于傳統(tǒng)脂質(zhì)體和PEG脂質(zhì)體，AUC中PTX與脂質(zhì)體的比率均約為0.7，這表明PTX比乳劑更穩(wěn)定地?fù)饺胫|(zhì)體中。紫杉醇凍干脂質(zhì)體粒徑為150nm,包封率可達(dá)到90%,室溫下至少穩(wěn)定2年[9-10]。1.2納米制劑1.2.1納米聚合物制劑癌細(xì)胞過度繁殖過程需要大量葉酸，故癌細(xì)胞表面表達(dá)大量葉酸受體，葉酸受體可作為很好的藥物靶點(diǎn)。SEOW等[11]通過自由基共聚途徑以不同的起始單體比例合成了膽固醇接枝的聚合物。隨后將葉酸附著到聚合物的親水鏈段上，以靶向過表達(dá)葉酸受體的癌細(xì)胞。然后使用原滲析方法將聚合物自組裝成微團(tuán)，其疏水核可用于包裏紫杉醇。這種制劑的體外釋放具有PH敏感性，在pH7.4時(shí)紫杉醇的釋放緩慢且持續(xù)，僅在前5小時(shí)內(nèi)降放總藥物含量的8%，但是在PH5.0時(shí)藥物釋放要快得多，接近藥物含量的21%。盡管在制造過程中增加紫杉醇的初始量不會(huì)改善最終的負(fù)載水平，但在這種適度的負(fù)載水平下，紫杉醇溶解度也已經(jīng)成功地提高到其固有水溶性極限的許多倍。ZHAN等[12]通過薄膜水化法制備了環(huán)狀RGD共軛聚乙二醇-共聚乳酸膠束，RGD序列是細(xì)胞外基質(zhì)成分的特殊序列，可與大多數(shù)整合素蛋白特異性結(jié)合,整合素蛋白過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞會(huì)過表達(dá)整合素蛋白，所以含有RGD序列的藥物載體會(huì)靶向定位于腫瘤細(xì)胞，提高療效。經(jīng)RGD修飾后，紫杉醇膠束的細(xì)胞毒性提高了2.5倍，因此比未修飾的PEG-PLA膠束更有效地介導(dǎo)紫杉醇的內(nèi)吞作用。Wang[13]等通過透明質(zhì)酸的羥基修飾，合成了一系列多功能藥物遞送載體，透明質(zhì)酸（HA）-甘草次酸（GA）琥珀酸酯（HSG）共聚物。結(jié)果表明，HSG納米顆粒具有亞球形形狀，有良好的緩釋穩(wěn)定性。MTT分析表明所有共聚物均未表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞毒性。體內(nèi)成像分析表明，HSG納米顆粒具有優(yōu)異的肝靶向效率，并且肝靶向能力受GA移植物比例的影響。這些結(jié)果表明，基于HSG共聚物的納米顆粒是改善肝靶向性的潛在藥物載體。1.2.2脂質(zhì)納米粒制劑藥物的吸收明顯依賴于顆粒大小，即顆粒小的顆粒更容易吸收，而顆粒大小在5μm以上的顆粒很少吸收。常用材料有天然高分子、脂質(zhì)組分、合成高分子材料等。IBRAHIMNK等[14]制備了紫杉醇蛋白結(jié)合顆粒（PPBP），是通過均質(zhì)化制成的不含CrEL的納米顆粒膠體懸浮液。特異性結(jié)合白蛋白的gp60受體的使用允許PPBP跨血管內(nèi)皮細(xì)胞壁直接轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤組織中，從而增強(qiáng)抗腫瘤活性。臨床前數(shù)據(jù)表明，PPBP在腫瘤組織中的濃度比標(biāo)準(zhǔn)紫杉醇制劑獲得的濃度高33%。PPBP的最大耐受劑量（MTD）比標(biāo)準(zhǔn)紫杉醇3周療程的MTD高70%。簡(jiǎn)宇凡等[15]制備了GX1修飾的紫杉醇納米脂質(zhì)載體（GX1-PTX-NLCs），證實(shí)了GX1修飾NLCs的主動(dòng)靶向藥物的一種可能。將其末端N基與藥物或裝有藥物的載體相連，可以使毒副作用降低，提高療效。首先，將聚乙二醇2000與硬脂酸（SA）連接，并在PEG末端引入羧基，接著用GX1環(huán)肽連接，得到SA-PEG2000-GX1。其次采用乳化溶劑揮發(fā)法，制備PTX-NLCs分散液，并用SA-PEG2000-GX1修飾，得到GX1-PTX-NLCs。包封率達(dá)80%以上。與游離藥物相比，有著顯著的緩釋作用。用CCK8法檢測(cè)PTX、PTX-NLCs和GX1-PTX-NLCs，對(duì)Co-HUVEC和SGCT901兩種腫瘤細(xì)胞的抑制情況，發(fā)現(xiàn)PTX濃度為78nmol/ml時(shí)，GX1-PTX-NLCs對(duì)Co-HUVEC細(xì)胞抑制性最強(qiáng)。CAVALLI等[16]制備了含紫杉醇的固體脂質(zhì)納米球（SLN），可進(jìn)行滅菌和冷凍干燥。非隱形SLNs是由O/W微乳液制備而成，該SLN制劑的紫杉醇負(fù)載量適用于紫杉醇給藥甚至在高劑量下藥物摻入SLN的平均直徑保持在膠體尺寸范圍內(nèi)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，紫杉醇的釋放量極低，因此SLN可以被視為緩釋載體，且紫杉醇不沉淀，能夠用于非腸道給藥。LEE等[17]使用熱均化方法制備了負(fù)載紫杉醇的空間穩(wěn)定的固體脂質(zhì)納米顆粒，包含三苯甲基吡啶（TM）作為固體脂質(zhì)核，以及卵磷脂和聚乙二醇化的磷脂作為穩(wěn)定劑。不管紫杉醇的負(fù)載量如何，做制備的SLN的粒徑和Zeta電位分別約為200nm和38mV，這表明它們適合作為非腸道制劑。低溫掃描電子顯微鏡顯示，SLN是均勻的球形，而差示掃描量熱法測(cè)量的熔融峰表明，TM在配方中以固體形式存在。體外藥物釋放研究表明，紫杉醇以緩慢但時(shí)間依賴性的方式從SLNs中釋放出來。這種優(yōu)化的SLN配方可能具有作為紫杉醇胃腸外給藥的替代給藥系統(tǒng)的潛力。ROGER等[18]通過磁力攪拌均化法制備了脂質(zhì)納米膠囊（LNC）作為紫杉醇口服給藥的載體，以提高藥物穿過腸道屏障的滲透性。生物利用度不取決于藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，而取決于納米載體的性質(zhì)，與紫杉醇相比，已證明PTX-LNC的口服生物利用度提高了3倍。PTX在各種LNC中的封裝效率高于90%。李草草等[19]設(shè)計(jì)了硬脂酸-八聚精氨酸(SA-R8)修飾的紫杉醇固體脂質(zhì)納米粒(SLN)，將SA-R8修飾到SLN表面以促進(jìn)難溶性藥物PTX的口服吸收。Jiang等[20]制備了DHP107，DHP是一種基于脂質(zhì)的紫杉醇制劑，可以口服溶液形式給藥。在膽囊切除術(shù)小鼠中，DHP107給藥后紫杉醇的吸收不受膽汁的影響。給藥間隔和食物攝入量會(huì)影響DHP107從紫杉醇中的口服吸收，紫杉醇在水合作用后形成黏膜粘附海綿相。膽汁排泄不會(huì)影響DHP107在體內(nèi)對(duì)紫杉醇的吸收。DHP107是一種單劑口服紫杉醇制劑，為半固態(tài)蠟，由單油精，三辛酸脂，聚山梨酯80和1%（w/v）紫杉醇組成。DHP107在體溫下為油性液體，可以口服溶液形式給藥。將DHP107設(shè)計(jì)為在胃腸道具有黏膜粘附性，以促進(jìn)其與胃和腸黏膜細(xì)胞的粘附。1.2.3自乳化藥物傳遞系統(tǒng)全姬善等[21]考察了胡椒堿對(duì)紫杉醇自乳化給藥系統(tǒng)（SEDDS）口服生物利用度的影響?；鞈乙航MCmax增加了2.2倍，AUC升高了約2.0倍（P<0.01），Cmax和AUC均升高，該結(jié)果表明，P-糖蛋白抑制劑與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用能顯著提高紫杉醇口服生物利用度。PTX口服制劑的研究已經(jīng)進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段，除了前面提到的已經(jīng)進(jìn)入III期臨床的Oraxol，韓國DAEHWA制藥公司研制的一種口服PTX制劑DHP107已完成了III期臨床研究[22-23]，進(jìn)入上市注冊(cè)階段。1.2.4無機(jī)納米顆粒He等[24]使用溶膠-凝膠法合成中孔二氧化硅納米顆粒（MSN），可增強(qiáng)紫杉醇的藥物溶解度，對(duì)于紫杉醇用溶劑蒸發(fā)法進(jìn)行裝載。結(jié)果表明，與游離PTX相比，使用MSN作為藥物載體可以大大提高PTX的溶解度。另外，隨著溶劑極性參數(shù)的降低或藥物/載體質(zhì)量比的增加，藥物負(fù)載量增加。與空白MSN相比，負(fù)載PTX的MSN對(duì)HepG2細(xì)胞產(chǎn)生明顯的細(xì)胞毒性。對(duì)于水溶性差的藥物，MSN可能是非常有潛力的藥物遞送載體。1.3固體分散體改善溶出度的機(jī)制可能包括藥物固相的變化，包括單分子分散，藥物非晶化或結(jié)晶相轉(zhuǎn)變，粒徑減小等。De等[25]通過熔融法制備固體分散體以改善難溶性藥物的溶出特性。與對(duì)照物相比，對(duì)二元系統(tǒng)的體外釋放研究表明其溶解性能大大提高。Ghanavati等[26]通過使用PVP和異麥芽酮糖醇作為親水性載體通過噴霧干燥技術(shù)制備固體分散體來增強(qiáng)難溶性藥物的溶出度。Fan等[27]使用羥丙基甲基纖維素E5作為輔助賦形劑在EudragitE100配制的姜黃素?zé)o定形固體分散體中抑制結(jié)晶和提高膜滲透性。此外，在姜黃素?zé)o定形固體分散體中添加羥丙基甲基纖維素E5通過降低磷脂雙層的有序水平促進(jìn)了藥物對(duì)膜的通透性。2.乳劑注射液KAN等[28]采用O/W乳液作為藥物載體，將紫杉醇摻入通過混合乳化劑體系穩(wěn)定的三?；视椭?。紫杉醇的包封率可以至少保存95%。紫杉醇乳液以30nm的IC50對(duì)HeLa細(xì)胞顯示出細(xì)胞毒性。與未治療相比，賦形劑沒有延長(zhǎng)荷瘤小鼠的壽命，相反，含紫杉醇的乳劑可顯著延長(zhǎng)壽命。LUNDERG等[29]制備了一種脂質(zhì)乳劑可作為紫杉醇的載體，紫杉醇油酸脂，該化合物摻入了納米級(jí)空間穩(wěn)定的水包油（O/W）脂質(zhì)乳液的核心。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，與Cremophor/乙醇和紫杉醇給藥方式相比具有較高的AUC和較低的全身清除率。3.聚合物植入制劑PTX治療腦癌經(jīng)常失敗的原因是PTX不能通過血腦屏障并到達(dá)腦部腫瘤組織[30]。與傳統(tǒng)靜脈化療相比其優(yōu)勢(shì)在于實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定釋藥，能使不同的藥物按規(guī)定時(shí)間以零級(jí)速率釋放，避免了因生理因素產(chǎn)生的個(gè)體釋藥差異，以及由于頻繁輸液導(dǎo)致的副作用[31]。ELKHARRAZ等[32]制備了載有紫杉醇的微粒和植入物用于治療腦癌，這種基于PLGA的微粒和脂質(zhì)植入物可以直接注射到腦組織中，克服了紫杉醇不能透過血腦屏障的問題。用水包油（O/W）溶劑萃取/蒸發(fā)法制備載有紫杉醇的微粒，這種微粒的包封率相當(dāng)高（82.5-90.0%）。植入物僅由紫杉醇和甘油三棕櫚酸酯組成。這些微粒具有受控的釋放動(dòng)力學(xué)，藥物釋放非常緩慢：在前四周內(nèi)，這兩種系統(tǒng)類型的紫杉醇釋放量均低于35%。LIU等[33]制作了一種包含PLGA-PTX微球的可植入明膠海綿，在體外具有PTX的控釋特性，從體內(nèi)明膠基質(zhì)釋放的PLGA微球有效地傳遞到區(qū)域淋巴組織，該系統(tǒng)提供了將化學(xué)治療劑輸送到淋巴系統(tǒng)的獨(dú)特工具。先用噴霧干燥技術(shù)合成PLGA微球，再用PTX和PTX-PLGA顆粒制備明膠海綿，使PLGA-PTX微粒摻入可生物降解的明膠海綿中，該海綿可以提供PTX在局部向區(qū)域淋巴和淋巴結(jié)的連續(xù)釋放。PTX的緩慢釋放主要受PLGA微球降解的影響。明膠海綿的交聯(lián)可通過將PLGA-PTX微球保留在其溶脹的基質(zhì)中來進(jìn)一步限制PTX的釋放，這可減少聚合物暴露于水性介質(zhì)中的可能性。Hiremath等[34]開發(fā)了基于紫杉醇（PTX）的聚（ε-己內(nèi)酯）（PCL）微型植入物。β-環(huán)糊精（β-CD）和聚乙二醇（PEG6000）用于增強(qiáng)藥物在pH7.4的磷酸鹽緩沖液中的溶解度和釋放。宏觀上，所有微小的植入物均為白色，呈圓柱形，表面光滑。PTX以聚合物無定形形式被包埋在植入物中。體外藥物釋放研究表明，PTX的釋放是受控的，且呈零級(jí)釋放。賦形劑和制備方法不影響PTX的化學(xué)穩(wěn)定性。4.透皮給藥系統(tǒng)透皮給藥系統(tǒng)可避免肝臟和胃腸道因素的首過效應(yīng)的干擾，保持血藥濃度穩(wěn)定，避免血藥濃度的峰-谷現(xiàn)象[35]，血液經(jīng)皮膚進(jìn)入時(shí)，藥物必須經(jīng)過皮層[36]，為提高產(chǎn)量，可采用物理法[37]，化學(xué)法[38]和制劑方法[39]，提高藥物經(jīng)皮吸收的制備方法包括SLN、脂質(zhì)體、微撕脫等納米傳輸。4.1柔性脂質(zhì)體Utreja等[40]開發(fā)了一種基于彈性脂質(zhì)體的紫杉醇制劑，用于紫杉醇的局部遞送。彈性脂質(zhì)體通過常規(guī)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)超聲法制備，使用表面活性劑和磷脂制備不同型號(hào)的彈性脂質(zhì)體。彈性脂質(zhì)體由磷脂和表面活性劑組成，表面活性劑引起囊泡雙層的流動(dòng)性增加，并更好地保留紫杉醇。與其他制劑相比，發(fā)現(xiàn)彈性脂質(zhì)體具有高的皮膚滲透和沉積潛力。此外，彈性脂質(zhì)體的溶血活性明顯較低。4.2微乳液Pepe等[41]評(píng)估了各種類別的包含蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)域（PTD）的納米載體改善皮膚紫杉醇遞送和在皮膚腫瘤模型中的功效的能力。通過將表面活性劑混合物（聚氧乙烯10油酰醚，乙醇和丙二醇），單辛酸甘油酯和水混合來制備微乳液（ME）。將PTD轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ME-T），滲透素（ME-P）或TAT（ME-TAT）以1mmol/ml的濃度添加到純ME中。與藥物溶液相比，含紫杉醇的ME-T使細(xì)胞和組織活力降低了兩倍這表明該制劑可用于治療皮膚腫瘤。結(jié)果表明，PTD的性質(zhì)在局部納米載體的滲透增強(qiáng)特性中起重要作用。含轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的ME提高了針對(duì)皮膚腫瘤細(xì)胞和三維生物工程皮膚癌模型的藥物功效。5.陰道給藥系統(tǒng)較大表面積和豐富的血流量，使得PTX經(jīng)陰道吸收成為可能[42]。與iv相比，陰道給藥具有無首關(guān)效應(yīng)、酶活性低、高滲透性[43]等優(yōu)點(diǎn)。Büyükk?ro?lu等[44]制備一種含義化學(xué)治療劑和遺傳物質(zhì)的陰道栓劑，該栓劑可以局部用于宮頸癌。選擇紫杉醇作為化學(xué)治療劑，選擇抑制BCL-2癌基因的siRNA作為遺傳物質(zhì)。將Bcl-2siRNA，紫杉醇和紫杉醇/Bcl-2siRNA組合摻入固體脂質(zhì)納米顆粒（SLN）中，并分別分散在用PEG6000制備的陰道栓劑中。與摻入紫杉醇的SLN和安慰劑SLN相比，摻入Bcl-2siRNA和紫杉醇/Bcl-2siRNA的SLN毒性更高。陰道栓的崩解以及SLN的釋放在2小時(shí)內(nèi)完成。6.吸入給藥包括PTX在內(nèi)的抗腫瘤藥物可經(jīng)呼吸道輸送至肺部治療肺部腫瘤和腫瘤的肺轉(zhuǎn)移[45]。由于肺部吸收面積大，肺泡通透性高，血流豐富，PTX經(jīng)肺部給藥是提高療效、減少全身毒性的有效途徑。學(xué)者們先后嘗試了多種制劑技術(shù)來實(shí)現(xiàn)PTX的吸入給藥[46-50]。討論和展望紫杉醇的臨床應(yīng)用主要受其副作用的限制，雖然大多數(shù)新的紫杉醇制劑仍處于基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)階段，存在著不同程度的穩(wěn)定性差等問題，藥物在體內(nèi)的突然釋放和毒性增加，研究的主要焦點(diǎn)一直是尋找新的給藥系統(tǒng)，可以延長(zhǎng)紫杉醇在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，提高靶向性，減少不良反應(yīng)。由于國內(nèi)外研究人員的深入研究，紫杉醇可以進(jìn)一步提高紫杉醇的療效，降低毒性，增加臨床應(yīng)用。參考文獻(xiàn)[1]凌霄.王冰.駱小敏.紫杉醇注射液化療的不良反應(yīng)分析[J].中國醫(yī)藥指南.2012.10(5)：190-191.[2]SzebeniAlvingCR.MuggiaFM.ComplementactivationbycremophorELasapossiblecontributortohypersensitivitytopaclitaxel:Aninvitrostudy[J].JNatlCancerInst,1998.90(4):300-306.[3]LongMS,KeatingCD.Nanoparticleconjugationincreasesproteinpartitioninginaqueoustwo-phasesystems[J].AnalChem.2006.78⑵：379-386.[4]HeZ,SchulzA.WanX?etal.Poly(2—oxazoline)basedmicelleswithhighcapacityfor3rdgenerationtaxoids:Preparation,invitroandinvivoevaluation[J].JControlReL2015,208:67-75.[5]MARUPUDINI,HANJE.LIKW,etal.Paclitaxel:areviewofadversetoxicitiesandnoveldeliverystrategies[J].ExpertOpinDrugSaf,2007,6(5):609-621.[6]AmidonGL,Lennern?sHL,ShahVP,etal.Atheoreticalbasisforabiopharmaceuticdrugclassification:Theconelationofinvitrodrugproductdissolutionandinvivobioavailability[J].PharmRes.1995,12(3):413-420.[7]YANGT,CUIFD,CHOIMK.EnhancedsolubilityandstabilityofPEGylatedliposomalpaclitaxel:invitroandinvivoevaluation[J].lntJPharm,2007.338(1-2):317-326.[8]YOSHIZAWAY.KONOY,OGAWARAK.etal.PEGliposomalizationofpaclitaxelimproveditsinvivodispositionandanti-tumoreffcacy[J].IntJPharm,2011.412(1—2):132-141.[9]ZHANGJA.ANYARAMBHATLAG.MAL,etal.Developmentandcharacterizationofanovelcremophot-ELfreeliposome-basedpaclitaxel(LEP-ETU)formulation[J].EurJPharmBiopharm,2005,59(1):177-187?[10]ZHANGJA.UGWUS.MAL?etal?Stablesterilefilterableliposomalencapsulatedtaxaneandotherantineoplasticdrugs:US,2006029658(Al)[P].2006-02-09.[11]SEOWWY,XUEJM,YANGYY.Targetedandintracellulardeliveryofpaclitaxelusingmulti-functionalpolymericmicelles[J].Biomaterials,2007,28(9):1730-1740.[12]ZHANC,GUB,XIEC,etal.CyclicRGDconjugatedpoly(ethyleneglycol)-co-poly(lacticacid)micelleenhancespacli-taxelanti-glioblastomaeffect[J].ControlRelease,2010,143(1):136-142.[13]WangX,GuX,WangH,etal.Synthesis,characterizationandlivertargetingevaluationofself-assembledhyaluronicacidnanoparticlesfunctionalizedwithglycyrrhetinicacid[J].EurJPharmSci,2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