2025年大學(xué)《資源化學(xué)》專業(yè)題庫——分子設(shè)計(jì)方法在藥物開發(fā)中的應(yīng)用考試時(shí)間：______分鐘總分：______分姓名：______一、選擇題（每題2分，共20分）1.下列哪一項(xiàng)不屬于分子設(shè)計(jì)方法在藥物開發(fā)中的主要目標(biāo)？A.提高藥物的靶點(diǎn)結(jié)合親和力B.增強(qiáng)藥物的體內(nèi)穩(wěn)定性C.優(yōu)化藥物的吸收、分布、代謝和排泄特性D.減少藥物的脫靶效應(yīng)和毒副作用2.基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（SBDD）方法的核心依據(jù)是？A.已知的天然產(chǎn)物生物活性B.化合物庫的隨機(jī)篩選結(jié)果C.靶點(diǎn)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)信息D.化合物的量子化學(xué)計(jì)算結(jié)果3.在基于片段的藥物設(shè)計(jì)（FBDD）中，通常使用的片段分子大小約為？A.小于100DaB.100-500DaC.500-1000DaD.大于1000Da4.定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）模型的主要目的是？A.預(yù)測化合物的三維結(jié)構(gòu)B.找到具有特定生物活性的天然產(chǎn)物C.建立化合物結(jié)構(gòu)特征與生物活性之間的定量關(guān)系D.模擬化合物的代謝過程5.藥效團(tuán)模型（Pharmacophore）描述的是？A.靶點(diǎn)蛋白質(zhì)的結(jié)合口袋形狀B.活性化合物必須具備的幾何排列和化學(xué)性質(zhì)特征C.化合物在體內(nèi)的吸收曲線D.分子對接計(jì)算的親和力評分6.分子對接（MolecularDocking）技術(shù)主要用于？A.預(yù)測化合物的元素組成B.模擬化合物的晶格結(jié)構(gòu)C.預(yù)測化合物與靶點(diǎn)結(jié)合的位點(diǎn)和親和力D.分析化合物的光譜性質(zhì)7.下列哪個(gè)術(shù)語與藥物代謝穩(wěn)定性直接相關(guān)？A.脂溶性B.重原子表面積C.pKa值D.代謝半衰期8.在藥物設(shè)計(jì)中，利用元素化學(xué)知識設(shè)計(jì)金屬配合物藥物，這主要體現(xiàn)了？A.基于片段的設(shè)計(jì)思想B.基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法C.資源化學(xué)與藥物化學(xué)的交叉融合D.定量構(gòu)效關(guān)系模型的應(yīng)用9.下列哪項(xiàng)不是ADMET研究的范疇？A.吸收（Absorption）B.分子量（MolecularWeight）C.代謝（Metabolism）D.毒性（Toxicity）10.分子設(shè)計(jì)方法的出現(xiàn)和發(fā)展，主要得益于？A.天然產(chǎn)物資源的不斷發(fā)現(xiàn)B.計(jì)算機(jī)技術(shù)和化學(xué)信息學(xué)的發(fā)展C.傳統(tǒng)試錯(cuò)法篩選效率的提高D.藥理學(xué)家實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的積累二、填空題（每空2分，共20分）1.分子設(shè)計(jì)方法旨在通過科學(xué)計(jì)算和預(yù)測，有目的地設(shè)計(jì)具有特定生物活性的新化合物，這一過程通常需要與________學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域知識相結(jié)合。2.基于片段的藥物設(shè)計(jì)（FBDD）通常從一個(gè)小的、具有生物活性的________集合開始，通過組合和優(yōu)化這些片段來構(gòu)建最終的藥物分子。3.藥效團(tuán)模型（Pharmacophore）的構(gòu)建是藥物設(shè)計(jì)中重要的步驟，它需要識別出活性化合物分子中與靶點(diǎn)相互作用的關(guān)鍵________和________。4.分子對接（MolecularDocking）模擬中，常用的評價(jià)分子間結(jié)合親和力的指標(biāo)包括結(jié)合能（如________能）、對接分?jǐn)?shù)（如________分?jǐn)?shù)）等。5.在藥物開發(fā)的早期階段，高通量虛擬篩選可以快速從龐大的化合物庫中篩選出與靶點(diǎn)具有潛在結(jié)合能力的候選化合物，從而________篩選成本和加快研發(fā)進(jìn)程。6.利用天然產(chǎn)物作為藥物先導(dǎo)化合物，并將其結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾，是藥物設(shè)計(jì)中常用的策略，這充分利用了天然界豐富的________資源。7.藥物分子的設(shè)計(jì)不僅要考慮其與靶點(diǎn)的結(jié)合能力，還要關(guān)注其________特性，以確保藥物在體內(nèi)的有效性和安全性。8.量子化學(xué)計(jì)算可以提供化合物的詳細(xì)電子結(jié)構(gòu)信息，有助于理解藥物分子的________機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系。9.《資源化學(xué)》專業(yè)背景為學(xué)生理解和應(yīng)用分子設(shè)計(jì)方法提供了獨(dú)特視角，例如可以關(guān)注利用稀有元素或特殊化學(xué)環(huán)境設(shè)計(jì)具有新穎生物活性的________。10.基于知識的藥物設(shè)計(jì)（KBDD）利用已知的生物化學(xué)數(shù)據(jù)、生物信息學(xué)知識和進(jìn)化信息來指導(dǎo)藥物分子的設(shè)計(jì)，這體現(xiàn)了________在藥物研發(fā)中的價(jià)值。三、簡答題（每題5分，共15分）1.簡述基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（SBDD）的主要流程。2.簡述定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）模型構(gòu)建的基本步驟。3.簡述分子對接（MolecularDocking）在藥物設(shè)計(jì)中的優(yōu)勢和局限性。四、論述題（每題10分，共20分）1.結(jié)合《資源化學(xué)》專業(yè)特點(diǎn)，論述如何利用天然產(chǎn)物化學(xué)知識，結(jié)合分子設(shè)計(jì)方法進(jìn)行創(chuàng)新藥物開發(fā)。2.論述在藥物設(shè)計(jì)中，如何綜合運(yùn)用多種分子設(shè)計(jì)方法（如SBDD、FBDD、QSAR等）來優(yōu)化一個(gè)潛在的先導(dǎo)化合物。---試卷答案一、選擇題1.B2.C3.A4.C5.B6.C7.D8.C9.B10.B二、填空題1.藥物化學(xué)2.片段3.識別點(diǎn)；化學(xué)性質(zhì)4.離子；化學(xué)5.降維6.化學(xué)多樣性與天然產(chǎn)物7.ADME/T8.作用機(jī)制9.藥物分子10.數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)/知識驅(qū)動(dòng)三、簡答題1.簡述基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（SBDD）的主要流程。答：SBDD主要流程包括：獲取靶點(diǎn)蛋白質(zhì)的高分辨率三維結(jié)構(gòu)（通常由X射線晶體學(xué)或核磁共振波譜學(xué)測定）；利用計(jì)算機(jī)圖形學(xué)或CADD軟件分析靶點(diǎn)活性位點(diǎn)（結(jié)合口袋）的形狀、大小、化學(xué)環(huán)境；基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)和已知活性化合物的結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)或篩選新的化合物分子；通過分子對接、虛擬篩選等方法預(yù)測新設(shè)計(jì)分子與靶點(diǎn)的結(jié)合能力和結(jié)合模式；對預(yù)測結(jié)果進(jìn)行生物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證（如酶活性測定、細(xì)胞水平活性測定）；根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果反饋，迭代優(yōu)化設(shè)計(jì)過程。2.簡述定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）模型構(gòu)建的基本步驟。答：QSAR模型構(gòu)建的基本步驟包括：收集一組結(jié)構(gòu)相似且生物活性數(shù)據(jù)明確的化合物（訓(xùn)練集）；選擇合適的分子描述子（如拓?fù)渲笖?shù)、電子分布指數(shù)、物理化學(xué)參數(shù)等）來量化化合物的結(jié)構(gòu)特征；選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法（如多元線性回歸、非線性回歸、偏最小二乘法等）建立分子描述子與生物活性之間的數(shù)學(xué)模型；利用交叉驗(yàn)證等方法評估模型的預(yù)測能力和穩(wěn)健性；使用驗(yàn)證后的模型預(yù)測未知化合物的生物活性或預(yù)測分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化方向。3.簡述分子對接（MolecularDocking）在藥物設(shè)計(jì)中的優(yōu)勢和局限性。答：優(yōu)勢：能夠直觀地展示化合物與靶點(diǎn)結(jié)合的模式和關(guān)鍵相互作用（氫鍵、疏水作用、范德華力等）；可以快速篩選大量化合物，預(yù)測潛在的活性分子；有助于理解藥物的作用機(jī)制；為實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（如確定合成路線、優(yōu)化構(gòu)象）提供理論指導(dǎo)。局限性：預(yù)測的親和力值通常與實(shí)驗(yàn)值存在偏差；對靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的要求較高，結(jié)構(gòu)不準(zhǔn)確會嚴(yán)重影響結(jié)果；對結(jié)合位點(diǎn)的預(yù)測可能不精確；難以準(zhǔn)確預(yù)測構(gòu)象變化、溶劑效應(yīng)、磷酸化等復(fù)雜因素對結(jié)合的影響；計(jì)算成本較高，尤其對于大規(guī)模虛擬篩選。四、論述題1.結(jié)合《資源化學(xué)》專業(yè)特點(diǎn)，論述如何利用天然產(chǎn)物化學(xué)知識，結(jié)合分子設(shè)計(jì)方法進(jìn)行創(chuàng)新藥物開發(fā)。答：利用天然產(chǎn)物化學(xué)知識結(jié)合分子設(shè)計(jì)方法進(jìn)行創(chuàng)新藥物開發(fā)，是發(fā)揮《資源化學(xué)》專業(yè)優(yōu)勢的重要途徑。首先，天然產(chǎn)物化學(xué)為藥物開發(fā)提供了豐富的先導(dǎo)化合物來源，許多已上市藥物來源于天然產(chǎn)物或其衍生物。其次，《資源化學(xué)》專業(yè)學(xué)生熟悉天然產(chǎn)物的生物合成途徑、結(jié)構(gòu)多樣性與化學(xué)環(huán)境特異性，這有助于在早期階段篩選具有潛力的天然產(chǎn)物或先導(dǎo)化合物。結(jié)合分子設(shè)計(jì)方法，可以通過以下方式發(fā)揮作用：利用SBDD分析天然產(chǎn)物活性分子的三維結(jié)構(gòu)，理解其與靶點(diǎn)的相互作用模式；基于天然產(chǎn)物核心骨架，運(yùn)用FBDD或結(jié)構(gòu)類似物設(shè)計(jì)策略，進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化，以改善活性、選擇性、成藥性；構(gòu)建天然產(chǎn)物類化合物的QSAR模型，預(yù)測結(jié)構(gòu)修飾后的生物活性變化；利用CADD技術(shù)虛擬篩選天然產(chǎn)物類似物庫，發(fā)現(xiàn)新的候選藥物分子；針對特定天然產(chǎn)物中含有的稀有元素或特殊配位環(huán)境，結(jié)合元素化學(xué)知識，設(shè)計(jì)具有新穎作用模式的金屬配合物藥物。通過這種結(jié)合，能夠更高效、更有針對性地利用天然界蘊(yùn)藏的化學(xué)多樣性，發(fā)現(xiàn)和開發(fā)出具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物。2.論述在藥物設(shè)計(jì)中，如何綜合運(yùn)用多種分子設(shè)計(jì)方法（如SBDD、FBDD、QSAR等）來優(yōu)化一個(gè)潛在的先導(dǎo)化合物。答：在藥物設(shè)計(jì)中，綜合運(yùn)用多種分子設(shè)計(jì)方法可以系統(tǒng)性地優(yōu)化一個(gè)潛在的先導(dǎo)化合物，提高最終藥物的成藥性和療效。優(yōu)化過程通常是一個(gè)迭代循環(huán)的過程：首先，利用SBDD，結(jié)合已知的靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)，精確分析先導(dǎo)化合物在結(jié)合位點(diǎn)上的相互作用，識別可以優(yōu)化的關(guān)鍵殘基或位點(diǎn)。其次，可以利用FBDD策略，如果先導(dǎo)化合物活性不夠強(qiáng)或選擇性不佳，可以設(shè)計(jì)小片段庫進(jìn)行高通量篩選，找到新的結(jié)合基團(tuán)或修飾點(diǎn)。篩選出的有潛力的片段可以通過化學(xué)合成連接到先導(dǎo)化合物骨架上，形成新的化合物。然后，將新合成的化合物或虛擬篩選得到的候選物集進(jìn)行分子對接，評估它們與靶點(diǎn)結(jié)合的模式和親和力，初步預(yù)測其成藥性。接著，可以構(gòu)建包含這些化合物的QSAR模型，分析結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系，指導(dǎo)下一步的化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化方向，例如預(yù)測引入特定基團(tuán)或進(jìn)行特定化學(xué)轉(zhuǎn)化對活性的影響。在優(yōu)化過程中，ADMET預(yù)