2023肝衰竭前期預(yù)警及診斷

2023年6月16日第12屆全國疑難及重癥肝病大會在大連舉辦，大

連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院李榮寬教授與我們一同分享肝衰竭前期預(yù)警

及診斷情況，肝膽相照平臺對精華內(nèi)容進行提煉整理，供臨床醫(yī)生參

考。

01肝衰竭概念

肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致合成、解毒、代謝和生

物轉(zhuǎn)化功能嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜

合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。

基于病史、起病特點及病情進展速度，我國將肝衰竭分為四類：急性

肝衰竭(ALF)、亞急性肝衰竭(SALF)、慢加急性肝衰竭(ACLF)和慢性肝

衰竭(CLF)。

ACLF臨床常見，一旦發(fā)生，病情會迅速惡化，導致多器官功能障礙或

衰竭，28天和90天的生存率分別為67%和49%[1-2]o

02不同地區(qū)對ACLF認識的差異

不同地區(qū)對ACLF的認識是有差異的，各個標準納入人群不一。亞太

肝臟研究協(xié)會(APASL)是將慢性肝病代償期肝硬化作為納入人群，歐洲

肝病學會(EASL-CLIF)將代償期和失代償期肝硬化作為納入人群，北美

終末期肝病聯(lián)盟(NACSELD)則將失代償期肝硬化作為納入人群。

對ACLF嚴重程度的評價也不一樣，APASL側(cè)重于膽紅素和凝血功能

障礙，EASL-CLIF側(cè)重于肝內(nèi)和肝外器官衰竭,NACSELD側(cè)重于肝外

器官衰竭。我國最新的ACLF標準是在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因

引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征，可合并

包括肝性腦病、腹水、電解質(zhì)紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征

等并發(fā)癥，以及肝外器官功能衰竭?；颊唿S疸迅速加深，血清Tbil>

10ULN或每天上升2l7.1|imol/L;有出血表現(xiàn)，PTAW40%(或INR2

1.5)[3]。

03不同ACLF診斷標準的預(yù)后不同

APASL標準ACLF患者90天生存率86.9%(A),CMA標準ACLF患

者90天生存率74.7%(B)zEASL-CLIF標準ACLF患者90天生存率

40.7%(C)[4],見圖一。

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Survivaltime(days)

圖-

04肝衰竭前存在〃黃金窗口期〃

黃金窗口期被認為是發(fā)病最初1周的時間。該時期是從肝臟急性損傷

到免疫麻痹，再到膿毒癥的發(fā)展關(guān)鍵時期，在這個窗口期進行預(yù)防SIRS、

調(diào)節(jié)免疫等阻止病情進展治療可以改善預(yù)后【5】。

05肝衰竭前期診斷標準

國內(nèi)各個教授團隊均對肝衰竭前期診斷標準進行了探索，目前采用的

是2018版《肝衰竭診治指南》，主要包括三個方面：

①極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴重消化道癥狀；

②ALT和/或AST大幅升高，黃疸進行性加深(85.5pmol/L《TBil<171

口01。1/1_)或每日上升217.1口0101人；

③有出血傾向，

40%<PTA<50%(PTINR<1.5)o

06肝衰竭前期可進行預(yù)警研究

對肝衰竭前期進行病因及誘因方面的研究發(fā)現(xiàn)，患者依從性差、不規(guī)

范使用或隨意停用抗病毒藥物、感染等因素均容易誘發(fā)ACLF,需要加

以重視。HBV再激活或病毒變異可導致肝功能急劇惡化，許多研究表

明：HBV前C區(qū)/基本核心啟動子(BCP)區(qū)變異可誘發(fā)ACLF,并且是

獨立預(yù)測ACLF發(fā)生的危險因素【6-7】。

顯著低于健康人。推測肝損傷發(fā)生時，HMGB1很可能是從損傷的肝

組織中釋放的【9】。

纖維蛋白原樣蛋白2(FGL2):主要表達于活化的巨噬細胞、內(nèi)皮細胞

和淋巴細胞表面，它能直接激活凝血級聯(lián)反應(yīng)，促進微循環(huán)紊亂和局

部炎癥。對比觀察hFGL2在重型肝炎、慢性肝炎、肝硬化患者肝組織

和外周血單核細胞中的表達情況，發(fā)現(xiàn)只有重型肝炎患者的hFGL2高

表達，并且其表達水平與血清總膽紅素水平呈正相關(guān)，推測hFGL2的

表達是肝衰竭獨特標志物[10]o

免疫反應(yīng)相關(guān)指標

調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)/輔助性T細胞17(Th17)比值:Treg細胞和Th17

細胞在細胞分化上相互拮抗，Th17細胞分泌IL-17通過誘導趨化因子

介導中性粒細胞向肝臟募集，導致肝臟慢性炎癥；Treg細胞可阻止由

Th17引起的過度免疫應(yīng)答,減輕肝臟炎性反應(yīng)。有相關(guān)學者在18例

HBV-ACLF患者，其Treg/Th17比值從發(fā)病時到高峰期呈下降趨勢，

然后升高在發(fā)病時死亡組患者的Treg/Th17水平明顯低于幸存組，

且死亡組Treg/Th17比值保持較低水平，顯示Treg/Th17比值與

ACLF患者病情嚴重程度及預(yù)后密切相關(guān)[11]o

氧化應(yīng)激相關(guān)指標

晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP):由ROS攻擊的血漿蛋白形成的氧化修飾

產(chǎn)物，會誘導產(chǎn)生更多的ROS,還會誘導大量促炎細胞因子的合成，

特別是大量分泌TNFa,導致肝細胞損傷和凋亡。韓濤教授團隊的研究

檢測了50名ACLF、30名代償性肝硬化、30名慢乙肝、50名健康對

照者的AOPP水平,發(fā)現(xiàn)ACLF患者血漿AOPP水平明顯高于慢乙肝

和肝硬化患者。AOPP適用于監(jiān)測ACLF患者的氧化應(yīng)激水平，動態(tài)

監(jiān)測ACLF患者的AOPP對ACLF的早期預(yù)警有一定意義[12]o

肝細胞再生相關(guān)指標

胸腺素外：廣泛分布于人體組織，具有多種生物活性，參與多種生理

和病理過程，可促進傷口愈合、血管生成、上調(diào)肝細胞生長因子的表

達，與肝臟細胞修復(fù)密切相關(guān)。韓濤教授團隊研究納入30例

HBV-ACLF、31例HBV-CLF、30例HBV-LC、32例CHB患者、30

例健康對照者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乙肝肝衰竭患者血清胸腺素"水平明顯降

低，且ACLF患者顯著低于CLF患者，推測血清胸腺素04水平可作為

乙型肝炎肝功能衰竭的早期預(yù)測指標之一【13】。

08風險預(yù)測模型

相關(guān)研究回顧性分析了164例慢乙肝急性加重患者的基線特征，尋找

進展為ACLF相關(guān)的獨立危險因素，推導出慢乙肝患者急性加重的預(yù)

測模型。

AEmodel:R=-13.323+0.553x|OgHBV-DNA(copies/mL)+3.631

xINR+0.053xage(years)o

對AE模型和MELD評分在預(yù)測ACLF發(fā)生中的預(yù)測價值進行對比，

結(jié)果顯示，AE模型的價值顯著高于MELD評分[14-15],見圖三。

AEmodel

--MELD

2>r

s七

u

a

s

圖三

另一研究前瞻性入組1.373例乙肝肝硬化發(fā)生急性失代償或CHB基礎(chǔ)

上發(fā)生嚴重肝損傷的患者，其中470例入院時診斷為ACLF,其余903

例non-ACLF患者中，71例和89例在入院后7天內(nèi)和28天內(nèi)進展

為ACLF。統(tǒng)計學分析結(jié)果顯示：TBil、INR、ALT、ferritin是預(yù)測7

天內(nèi)ACLF發(fā)生的最佳指標[16]o

對此構(gòu)建了早診預(yù)警模型：COSSH-onset-ACLFs=0.101x

ln(ALT)+0.819xln(TBil)+2.820x|n(INR)+0.016x|n(ferritin)

ClinicalGastroenterology

andHepatology

圖四

對模型進行驗證：驗證組共565名患者,包括174名ACLF和391名

non-ACLF。結(jié)果顯示：COSSH-onset?ACLFs評分預(yù)測7、14、28

天ACLF發(fā)生的C-index分別為0.928、0.925、0.913,顯著高于其

他五個評分(CLIF-CACLF-Ds.MELDs、MELD-Nas.COSSH-ACLFs.

CLIF-CACLFs,p值均＜0.001)；并且預(yù)測錯誤改善率明顯提升。時間

依賴性ROC分析顯示zCOSSH-onset-ACLFs在各個時間點有最大的

AUROC新評分預(yù)測7、14、28天ACLF發(fā)生的AUROC分別為0.939、

0.939、0.926。

隨著對肝衰竭發(fā)病機制認識的日益深入，在肝衰竭發(fā)生發(fā)展過程中異

常表達的一些分子指標有可能成為潛在的肝衰竭前期預(yù)警指標：晚期

糖基化終末產(chǎn)物可溶性受體(sRAGE)和S100A12;CD163和可溶性甘

露醇受體(sMR);M30和M65;肝組織內(nèi)程序性死之受體(PD?1);

K18/CK18;AFP;腸道微生態(tài)等。

09總結(jié)

肝衰竭診斷標準目前仍不統(tǒng)一，不同地區(qū)和組織對于肝衰竭的認識存

在差異。肝衰竭早診斷可以改善患者的預(yù)后，且肝衰竭前存在〃黃金窗

口期〃，該窗口期對于預(yù)后非常重要。病因及誘因、炎癥和免疫反應(yīng)相

關(guān)指標、氧化應(yīng)激相關(guān)指標、肝細胞再生相關(guān)指標、風險預(yù)測模型等

方面的研究可能對肝衰竭前期的發(fā)生進行預(yù)警。

參考文獻：

[1J肝衰竭診治指南（2018年版），中華肝臟病雜志,2019

[2]GustotT,etal.Hepatology,2015

[3]中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝