血友病治療中國指南解讀（2025）目錄01前言02主要內容解讀前言01前言

血友病是一種Ⅹ染色體連鎖的隱性遺傳出血性疾病，由凝血因子Ⅷ/Ⅸ（FⅧ/Ⅸ）基因（F8/F9）發(fā)生突變導致患者體內FⅧ/Ⅸ缺乏所致，屬于國家第一批罕見病目錄病種。患者臨床表現(xiàn)為自發(fā)性或者外傷后出血。主要出血部位為關節(jié)和肌肉。出血關節(jié)主要為膝關節(jié)，其次為踝、髖、肘、腕及肩關節(jié)。肌肉出血多見于負重的肌肉群（髂腰肌、腿部、臀部等）。顱內出血不常見，但是死亡率高。

本版指南重點對治療方式分類及定義、新型血友病治療藥物的使用和監(jiān)測提出具體建議，旨在為醫(yī)務人員的血友病診療實踐提供指導，為藥品監(jiān)管部門的藥物評價以及醫(yī)保部門的政策制訂提供支持。本指南所診療的對象除所有男性血友病患者以外，也包括輕型、中間型、重型女性血友病患者（FⅧ/Ⅸ活性分別為>5%~40%、1%~5%、<1%）以及有出血表型和無出血表型的攜帶者（FⅧ/Ⅸ活性≥40%）。治療原則02治療原則1．治療的基本目標是保護關節(jié)，避免殘疾以及避免嚴重危及生命的出血事件如顱內出血等的發(fā)生，最終的理想目標是讓血友病患者與健康人享有一樣的生活質量。2．建立血友病分級診療體系，讓患者得到及時且規(guī)范的診療。3．建立血友病多學科合作團隊，為患者提供全方位綜合關懷及長期隨訪管理。4．應接受經過血友病專業(yè)培訓的醫(yī)護人員的治療。5．提升實驗室診斷（包括基因檢測）的能力，為治療方案的選擇和療效判斷提供檢測依據。6．為患者提供安全有效的替代治療以及前沿的治療方法與理念。7．制訂并推廣能監(jiān)測血友病患者病程并衡量疾病及其治療結局（即止血治療的有效性和相關并發(fā)癥）的特定工具，如關節(jié)超聲、藥代動力學計算工具等。8．急性出血時應盡快到附近的專業(yè)醫(yī)療機構接受替代治療等止血治療或者在家庭進行凝血因子自我注射。出血時應及時給予足量的臨時替代治療。進行手術或者其他創(chuàng)傷性操作時，也應進行充分的臨時替代治療。治療原則9．提倡在條件允許時進行家庭治療，但必須由專業(yè)人員密切監(jiān)管，且只有在患者及其家屬得到充分培訓后才能進行。在家庭治療期間，患者應定期到血友病中心進行病情評估及治療咨詢。10．積極管理血友病治療相關并發(fā)癥包括抑制物、骨骼肌肉并發(fā)癥以及輸血相關的病毒感染等。11．積極治療并存病，尤其是糖尿病、高血壓等疾病。12．患者應盡量避免肌肉注射，必要時（如疫苗接種）需做好臨時替代治療。原則上避免阿司匹林或非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥（某些COX-2抑制劑除外）以及所有可能影響血小板功能的藥物。對乙酰氨基酚可用于血友病患者的鎮(zhèn)痛；必須應用時（如共患川崎病必須應用阿司匹林）需做好臨時替代治療。13．女性血友病患者處理原則與男性患者相同。凝血因子活性高于40%的女性攜帶者發(fā)生異常出血時，應接受血友病中心的專業(yè)醫(yī)療指導。治療的分類03治療的分類

一、替代治療臨時替代法臨時替代治療是指有出血、外傷后有出血風險、圍手術期和其他有創(chuàng)操作時以及康復治療等過程中給予的臨時/短期替代治療。目的是為了及時止血以及避免手術、康復治療和其他有創(chuàng)操作中可能的出血。

出血時治療原則是盡早、足量、足療程給藥治療直至出血癥狀停止。及時充分的治療不僅可以及時止血止痛，更可阻止危及生命的嚴重出血。治療時凝血因子具體劑量以及持續(xù)時間可參見《血友病治療中國指南（2020年版）》。此種治療方式無法阻止反復出血導致關節(jié)殘疾的發(fā)生，適合較少出血事件的輕型和中間型血友病患者，以及重型血友病患者在規(guī)律替代治療中發(fā)生的突破性出血。圍術期即手術前、手術中和手術后傷口愈合期進行的替代治療，目的在于手術過程中止血以及促進術后的傷口愈合。治療的分類

一、替代治療康復期的替代治療主要指在康復期間為了避免患者的出血所采取的臨時替代治療方式。

在凝血因子藥物選擇上，血友病A首選基因重組FⅧ制劑或者病毒滅活的血源性FⅧ制劑，僅在需要緊急止血而又無法獲得上述凝血因子藥物時可暫時選用冷沉淀或新鮮冰凍血漿等。延長半衰期（EHL）的凝血因子與SHL凝血因子相比，可改善半衰期/清除率（FⅧ半衰期延長1.5~1.8倍，F(xiàn)Ⅸ半衰期延長3倍以上）。EHL產品的研發(fā)使用了不同的技術，包括與聚乙二醇的結合以及與其他蛋白質（如白蛋白、IgG1的Fc片段）的融合。目前新研發(fā)的另外一種EHL的FⅧ濃縮物rFⅧFc-VWF-XTEN應用多種延長半衰期的技術、使其半衰期比SHL-FⅧ產品長3~4倍。在相似給藥方案下，與SHL制劑相比，EHL制劑可延長保護時間，減少手術、康復理療等過程中的出血風險。治療的分類

二、規(guī)律替代治療規(guī)律替代治療是指規(guī)律性輸注凝血因子或者接受非因子制劑，以減少出血發(fā)生，維持正常的關節(jié)和肌肉功能為目的的治療。1.接受治療的對象對于所有重型患者以及反復發(fā)生出血的中間型患者應盡早進行規(guī)律替代治療。對于再次出血風險高的危及生命出血如顱內出血患者，應在出血控制后即開始規(guī)律替代治療。對于反復出血、已經合并關節(jié)損傷的兒童或者成人患者，無論血友病嚴重程度如何，均應該接受規(guī)律替代治療。2.治療開始的時機根據治療開始的時機通常分為：①初級規(guī)律替代治療：治療開始于第2次關節(jié)出血前，一般年齡小于3歲，尚未存在關節(jié)病變的明確證據（查體或影像學檢查）。②次級規(guī)律替代治療：已有≥2次關節(jié)出血，但查體或影像學檢查尚未發(fā)現(xiàn)關節(jié)病變時開始的治療。次級規(guī)律替代治療開始時，患者可能已經存在亞臨床關節(jié)損傷。③三級規(guī)律替代治療：查體或影像學檢查證實存在關節(jié)病變后才開始規(guī)律替代治療。治療的分類

二、規(guī)律替代治療3.規(guī)律替代治療持續(xù)時間

在一項單中心隊列研究中，到成年后停止規(guī)律替代治療的患者，10年后關節(jié)情況明顯差于持續(xù)規(guī)律替代治療的患者。因此建議在條件允許時應長期維持規(guī)律替代治療。4.規(guī)律替代治療的方案規(guī)律替代治療分為凝血因子規(guī)律替代治療以及非因子類藥物治療。（1）凝血因子規(guī)律替代治療①凝血因子劑量固定的規(guī)律替代治療：關于治療的方案，國際上沒有統(tǒng)一的標準。目前基于強度的SHL制劑的規(guī)律替代治療包括以下三種方案：①大劑量方案：FⅧ25~40IU/kg每2日1次，F(xiàn)Ⅸ40~60IU/kg每周2次。②中劑量方案；FⅧ15~25IU/kg每周3次，F(xiàn)Ⅸ20~40IU/kg每周2次。③小劑量預防治療：FⅧ10~15IU/kg每2~3日1次；FⅨ10~15IU/kg每周2次。鑒于SHL凝血因子半衰期較短，建議規(guī)律替代治療時應盡量在清晨輸注凝血因子。治療的分類

二、規(guī)律替代治療②凝血因子個體化規(guī)律替代治療方案：由于患者之間的出血表型、關節(jié)狀況、凝血因子的藥代動力學特點、患者靜脈通路、凝血因子制劑供應情況以及個人偏好等因素存在差異，固定劑量的治療方案并不能滿足所有患者的治療需求。在一定程度上也可能減低患者的治療依從性。即使是大劑量方案，也不能完全消除患者的關節(jié)出血，而如果同一個關節(jié)出血超過2~3次可能會產生不可逆的漸進性結構損傷。因此需要制定更有針對性的個體化方案。

以往在凝血因子供給不足的情況下，曾建議重型血友病A患者避免劇烈運動。但體力活動對血友病A患者改善生活質量、改善肌張力和增加骨強度（并可防止?jié)撛诔鲅┑囊嫣幹饾u被認識。此外，體力活動能力對血友病患者的一般健康狀況和心理健康的重要性已被證實。隨著醫(yī)療條件改善，國內患者對運動也逐漸重視。但是，體力活動需以一定凝血因子水平為基礎。治療的分類

二、規(guī)律替代治療（2）非因子規(guī)律替代治療非因子藥物包括因子模擬物以及凝血再平衡藥物，主要用作避免或者減少患者出血的發(fā)生。非因子類藥物主要以皮下注射的方式給藥，操作方便，避免了患者反復靜脈穿刺的痛苦，可提高患者用藥的依從性和生活質量。相較于凝血因子，非因子類藥物血藥濃度長期穩(wěn)定，可為患者提供穩(wěn)定持續(xù)的療效，有助于達到更高的減少出血的目標。

①因子模擬物：包括在我國已經上市的艾美賽珠單抗和尚未上市的Mim8。a.艾美賽珠單抗：艾美賽珠單抗是一種人源化雙特異性單克隆抗體，通過模擬FⅧa的輔因子功能，可同時橋接FⅨa和FⅩ，使FⅩ在缺乏FⅧ的情況下得以激活，重新恢復凝血通路。b.Mim8（denecimig）：Mim8是一種全人源雙特異性IgG4抗體，通過橋接FⅨa和FⅩ模擬FⅧa的功能，增強FⅨa的蛋白水解活性并能夠有效激活FⅩ。Mim8和艾美賽珠單抗的作用方式相似，但他們各自的抗FⅨa和抗FⅩ臂存在差異，導致其FⅧa樣功能存在差異。治療的分類

二、規(guī)律替代治療②凝血再平衡藥物：另一類非因子類藥物作用機制是通過抑制抗凝系統(tǒng)的成分包括抗凝血酶（AT）以及組織因子途徑抑制物（TFPI）的功能，以恢復凝血平衡，從而達到止血的目的。a.抗AT制劑（Fitusiran）：AT是一種重要的血漿蛋白，屬于血液凝固系統(tǒng)中的天然抗凝因子，主要由肝臟合成。它的主要功能是抑制凝血酶和其他凝血因子（如FⅩa），起到抗凝的作用。b.抗TFPI制劑：TFPI是一種糖蛋白和多價Kunitz型絲氨酸蛋白酶抑制劑。包含三個Kunitz型結構域。第一個Kunitz結構域（K1）可抑制組織因子-FⅦ（TF-FⅦa）復合物，第二個Kunitz結構域（K2）可抑制FⅩa限制凝血級聯(lián)反應開始時的凝血激活。雖然在前期臨床試驗過程中取得良好的療效，非因子類藥物也存在實驗室客觀療效監(jiān)測的困難等問題。非因子藥物治療前后可進行凝血酶生成試驗（TGA）、血栓彈力圖及血塊波形分析（CWA），通過觀察患者止血潛能變化來分析其療效。但需要注意這些檢測并不能提供有關藥物的真正的FⅧ等效濃度?；蛑委?4基因治療

目前血友病的基因治療方案主要利用腺相關病毒（AAV）載體來遞送所需的基因。長期療效得到初步的驗證。美歐等批準了3款血友病基因治療藥物上市，包括Roctavian、Hemgenix、Beqvez。2022年5月，中國公布了首個AAV靶向肝臟的血友病B基因治療研究結果，證實了AAV載體在中國人群中的安全性和有效性。該款產品已經于2025年4月10日正式獲得在國內上市。盡管基因治療尚存在一些待解決的問題（AAV載體基因片段對宿主基因組的插入誘變風險、宿主針對載體衣殼的免疫反應、長期使用免疫抑制劑帶來的相關不良反應、患者體內針對AAV的中和抗體導致基因治療的人群受限、目的基因是否能長期表達等），但隨著科技的進步，血友病基因治療將會給患者帶來治愈疾病的希望。其他藥物治療05其他藥物治療1.1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）主要用于輕型血友病A，少數(shù)中間型血友病A可能也有效。每次劑量為0.3μg/kg，用50~100ml生理鹽水稀釋后靜脈滴注，至少30min滴完，通常在60min時FⅧ和VWF水平達到峰值。成人可每日1次或每12h1次，兒童每日1次，1~3d為一個療程，該藥多次使用后療效可能變差，效果不佳時應及時補充FⅧ制劑。需要進行藥物預實驗以確保治療效果后再進行臨床治療出血時使用，使用過程中注意限水。該藥在幼兒、老年人以及高血壓患者慎用，2歲以下兒童以及孕婦禁用。2.抗纖溶藥物常用藥物有氨甲環(huán)酸、6-氨基己酸、止血芳酸等，可作為輔助止血藥物使用，但在泌尿系統(tǒng)出血時禁用，避免與PCC同時使用。

推薦：①在減低出血頻率方面，規(guī)律替代治療優(yōu)于臨時替代治療（強推薦：100%）。②條件允許時，建議所有重型血友病患者以及凝血因子活性1%~2%的中間型伴反復出血的血友病患者接受規(guī)律替代治療，藥物可選擇SHL凝血因子、長半衰期凝血因子或非因子藥物（強推薦：100%）。其他藥物治療

③條件允許時，重型血友病患者應盡早開展規(guī)律替代治療，以初級規(guī)律替代治療最優(yōu)；已經合并關節(jié)損傷者，應盡早開始三級規(guī)律替代治療（強推薦：100%）。④條件允許時，規(guī)律替代治療的患者可進行個體化治療，應綜合考慮患者的出血表型、關節(jié)狀態(tài)、個體PK特點、體力活動、經濟條件以及個人偏好等各種因素（強推薦：100%）。⑤使用非因子類藥物進行規(guī)律替代治療時，血友病A患者可選擇FⅧ模擬物或者凝血再平衡藥物；血友病B患者可選擇凝血再平衡藥物（強推薦：100%）。⑥非因子類藥物需在有經驗的醫(yī)護人員指導下使用；開始治療前，須對患者進行教育（包括藥物作用方式/對常規(guī)凝血試驗的影響、給藥途徑和儲存、突破性出血或手術時的治療策略等）。需嚴密監(jiān)測血栓形成的風險，特別是遺傳性或獲得性易栓癥或伴有糖尿病、高血壓等相關危險因素（強推薦：100%）。⑦評估艾美賽珠單抗等效FⅧ活性水平時，推薦用人源性發(fā)色底物法試劑來進行檢測；進行FⅧ抑制物監(jiān)測時，推薦使用牛源性發(fā)色底物法試劑檢測（強推薦：96.2%）。⑧基因治療需在有相關經驗的血友病中心開展?；颊咴诮邮芑蛑委熀髴芮斜O(jiān)測凝血因子水平以及轉氨酶變化至少1年，并及時調整免疫抑制劑方案（強推薦：100%）。物理治療和健康06物理治療和健康

物理治療與康復可以預防、減輕和減少肌肉關節(jié)的功能障礙，提升日常生活活動能力和生活質量，是綜合治療的重要組成部分。推薦：①急性出血的患者，建議在專業(yè)人員指導下確定出血停止后盡早開始物理治療（強推薦：100%）。②物理治療和康復訓練等均應由經過培訓的專業(yè)人員負責實施或在其指導下實施（強推薦：100%）。③功能評估應由經過培訓的專業(yè)人員負責實施（強推薦：100%）。并發(fā)癥的處理07并發(fā)癥的處理1.抑制物的處理血友病患者發(fā)生抑制物時，治療原則包括控制出血和清除抑制物。伴抑制物血友病患者發(fā)生出血后，根據抑制物滴度以及出血的嚴重程度，采取旁路途徑藥物如基因重組活化FⅦ（rFⅦa）或PCC，或者加大凝血因子輸注的方式止血。非因子藥物定期規(guī)律替代治療可有效減少伴抑制物患者的出血。免疫耐受誘導治療（ITI）是清除血友病抑制物最有效的治療?？筛鶕颊咭种莆锏味?，采取不同ITI治療劑量：抑制物滴度小于200BU/ml的患者，可采取小劑量ITI治療，比如25~50IU/kg每日1次或隔日1次；療效不佳時可考慮聯(lián)用免疫抑制劑或加大ITI治療劑量。若抑制物滴度≥200BU/ml，則需要采取中劑量（100IU·kg-1·d-1）或大劑量ITI治療（200IU·kg-1·d-1），必要時可聯(lián)用免疫抑制治療。并發(fā)癥的處理2.血友病性關節(jié)病的處理血友病性關節(jié)病是指由于反復關節(jié)出血導致關節(jié)功能受損或關節(jié)畸形。血友病性關節(jié)病的發(fā)展過程往往始于關節(jié)出血，出血導致慢性滑膜炎，進而發(fā)展到軟骨受損，逐漸進展可造成骨質破壞導致關節(jié)畸形。關節(jié)病治療的目的是減少關節(jié)出血、改善關節(jié)功能、緩解疼痛以及幫助患者恢復正常的日常活動。3.血友病性假瘤的處理血友病性假瘤是發(fā)生在血友病患者中的一種少見但嚴重的并發(fā)癥。它的本質是發(fā)生在肌肉或骨骼的一種囊性包裹的血腫，通常是由于血友病患者發(fā)生出血后凝血因子替代治療不充分，長期慢性出血的結果。假瘤治療的目標應是徹底清除假瘤并盡可能重建正常的解剖結構。清除假瘤最理想的方法是完整切除。并發(fā)癥的處理4.血液傳播性感染目前常見的血液傳播性病毒為人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等。這些病毒感染后，除了可能導致免疫缺陷和肝硬化外，還可導致腫瘤的發(fā)生率增加。早期的血友病患者很多感染了血液傳播性病毒。目前國內上市的凝血因子產品均經過病毒去除或滅活，且原料血漿實行檢疫期管理，具有較好的安全性。5.口腔健康的維護良好的口腔衛(wèi)生是預防牙齦出血和牙周疾病的核心措施。建議每日至少刷牙2次，采用軟毛牙刷及"巴氏刷牙法"，避免用力過猛損傷牙齦，并配合含氟牙膏及氯己定漱口水以減少牙菌斑。牙線和沖牙器可用于清潔牙縫，但需謹慎操作以防黏膜損傷。兒童患者應在第一顆乳牙萌出時（約6月齡）接受口腔檢查，成人每半年至1年需進行1次專業(yè)評估，以便早期發(fā)現(xiàn)齲齒、牙周炎等問題。血友病關節(jié)功能評估及生活質量評估定期對血友病患者進行關節(jié)功能評估可以為制定或調整預防治療方案以及處理關節(jié)病變