HER-2變異晚期非小細胞肺癌診療共識2025-11-10非小細胞肺癌診療發(fā)展共識形成方法HER-2變異概述診斷與檢測規(guī)范治療方案推薦安全性管理要點臨床研究進展未來發(fā)展方向目錄CATALOGUE01非小細胞肺癌診療發(fā)展驅(qū)動基因發(fā)現(xiàn)推動靶向治療驅(qū)動基因突破自2004年起，非小細胞肺癌診療進入快速發(fā)展期，驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)為靶向藥物的開發(fā)與臨床應用奠定了基礎。精準醫(yī)療實踐分子分型納入臨床診療體系，與病理學診斷、臨床分期共同指導醫(yī)療決策，推動非小細胞肺癌診療向精準化、個體化方向發(fā)展。分子分型納入診療體系臨床管理挑戰(zhàn)由于缺乏針對性靶向治療藥物，HER-2變異晚期NSCLC治療多參考驅(qū)動基因陰性患者，導致該分子亞型未獲廣泛重視。HER-2變異作用HER-2變異在NSCLC發(fā)生發(fā)展中作用明確，包括突變、過表達、擴增等，對疾病侵襲性、化療耐藥性及生存預后有重要影響。新型抗體偶聯(lián)藥物如德曲妥珠單抗在HER-2突變NSCLC治療中取得突破，提高晚期患者生存率，為精準醫(yī)療提供新選擇。研究突破基于德曲妥珠單抗的治療潛力，HER-2變異被提議作為獨立分子分型，通過及時檢測與規(guī)范用藥，提升晚期NSCLC患者生存質(zhì)量。診療優(yōu)化HER-2變異研究進展02共識形成方法多學科專家協(xié)作機制多學科融合共識匯聚腫瘤科、呼吸內(nèi)科、胸外科及病理科專家智慧，確保診療建議全面、精準，切實提升患者治療效果與生活質(zhì)量。核心討論初期協(xié)作組專家深入討論，提煉診療核心問題，廣泛匯聚國內(nèi)外證據(jù)，融合國情與經(jīng)驗，形成推薦意見，奠定共識基礎。共識發(fā)起中國抗癌協(xié)會攜手周彩存、張力、王潔、程穎等專家，發(fā)起HER-2變異晚期非小細胞肺癌診療共識，融合循證醫(yī)學與臨床經(jīng)驗，定稿。系統(tǒng)文獻檢索策略文獻檢索檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase等英文及中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)等中文數(shù)據(jù)庫，涵蓋非小細胞肺癌、HER-2及診療關鍵詞，確保全面覆蓋。證據(jù)支持通過全面系統(tǒng)的文獻檢索策略，確保共識內(nèi)容科學嚴謹，為HER-2變異晚期非小細胞肺癌的診療提供堅實有力的循證醫(yī)學證據(jù)支持。精準篩選系統(tǒng)檢索非小細胞肺癌與HER-2相關文獻，嚴格剔除重復項，確保文獻質(zhì)量。檢索時限設定為建庫至2024年1月31日，保證時效性。循證醫(yī)學證據(jù)分級推薦級別依據(jù)專家投票結果，將推薦等級細化為強、中、弱三級，以直觀反映證據(jù)強度與臨床重要性，助力醫(yī)生做出科學決策。在線調(diào)研通過在線問卷與線上會議，廣泛征集專家意見，綜合評估推薦建議的有效性、安全性及可行性，確保推薦級別合理、可行。證據(jù)等級本共識采用牛津循證醫(yī)學中心證據(jù)等級標準，對初擬推薦建議進行嚴謹評估，確保各級別推薦均基于高質(zhì)量證據(jù)，保障共識的科學性。在共識形成過程中，采用線上問卷調(diào)研與線上會議討論相結合的方式，廣泛征集并整合專家意見，確保推薦級別的形成過程民主、透明。投票機制經(jīng)過專家們的充分討論與投票，對推薦級別的力度進行了明確界定，分為強、中、弱三級，以直觀反映證據(jù)的強度與臨床應用的優(yōu)先級。推薦力度推薦級別旨在協(xié)助醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況，結合臨床實踐與科研進展，制定個性化治療方案，提升醫(yī)療決策的科學性與合理性。應用指導專家投票推薦等級03HER-2變異概述04診斷與檢測規(guī)范檢測時機與樣本選擇檢測時機初診或疾病復發(fā)進展的NSCLC患者需檢測HER-2變異。推薦與其他常見驅(qū)動基因同時檢測；如有足夠的組織樣本，可同步檢測HER-2過表達。01樣本選擇推薦使用腫瘤組織樣本用于檢測，腫瘤組織可通過手術切除或活檢途徑獲取。確保樣本中含有足夠腫瘤細胞，且無壞死、黏液和炎癥改變。樣本處理獲取組織樣本后應盡快對其進行處理，隨后切5～10mm薄片，于10%中性緩沖福爾馬林固定6～72h。未染色切片不得于室溫放置超過6周，以防抗原丟失干擾檢測結果。液體活檢在無法獲取足量組織樣本時，可考慮將液體活檢作為備選；但由于液體樣本檢測有一定的假陰性率，因此對于陰性檢測結果患者，建議盡可能進行再次組織樣本檢測。020304二代測序技術應用優(yōu)先推薦采用二代測序(nextgenerationsequencing,NGS)技術用于HER-2突變檢測；推薦免疫組織化學(immunohistochemistry,IHC)檢測HER-2過表達，針對HER-2擴增可考慮采用熒光原位雜交(FISH)檢測。NGS檢測針對HER-2突變患者，HER-2突變位點可參考OncoKB及COSMIC數(shù)據(jù)庫收錄情況，作為HER-2突變陽性判定結果。美國OncoKB及英國COSMIC數(shù)據(jù)庫已收錄920個致癌HER-2基因突變。陽性判定針對HER-2擴增患者，目前仍未有明確標準，可參考乳腺癌中擴增患者的判讀標準進行判讀（推薦級別，中等推薦，證據(jù)等級，5級)?，F(xiàn)階段相關循證依據(jù)尚不充分時的初步參考，其特異性判讀標準仍有待基于NSCLC的大樣本、前瞻性研究進一步驗證與支持。初步參考HER-2過表達IHC3+的患者定義為陽性，即≥10%癌細胞呈現(xiàn)強烈、完整膜染色，可為基底外側或外側膜染色。針對NSCLC患者的HER-2過表達判讀標準仍在積極探索中。HER-2擴增目前，HER-2過表達和擴增NSCLC患者的判讀標準參考其他癌種具有一定局限性，僅可作為現(xiàn)階段相關循證依據(jù)尚不充分時的初步參考，其特異性判讀標準仍有待基于NSCLC的大樣本、前瞻性研究進一步驗證與支持。免疫組化判讀標準補充價值液體活檢在監(jiān)測腫瘤動態(tài)變化、及時發(fā)現(xiàn)復發(fā)轉移及評估治療效果等方面具有獨特價值，作為組織活檢的重要補充，為醫(yī)生提供更為全面、實時的腫瘤信息。液體活檢補充價值“05治療方案推薦一線治療策略選擇01.參考陰性方案對于尚未接受過系統(tǒng)性治療的HER-2突變晚期NSCLC患者，推薦按照驅(qū)動基因陰性人群選擇用藥方案，以提供有效的治療策略。02.失敗后優(yōu)選對于一線治療失敗或不耐受的患者，優(yōu)先推薦德曲妥珠單抗，以其卓越的療效成為二線治療的首選，為患者提供新的治療希望。03.其他替代方案除了德曲妥珠單抗，其他替代性方案如HER-2-TKI也強烈推薦。在二線治療中，它們同樣表現(xiàn)出色，為患者提供多樣化的治療選擇。德曲妥珠單抗突破突破治療局限德曲妥珠單抗的出色表現(xiàn)徹底打破了HER-2突變晚期NSCLC患者治療選擇的局限性，為經(jīng)治患者帶來了前所未有的治療希望與生存獲益。顯著提升療效在DESTINY-Lung01、02研究中，德曲妥珠單抗顯著提升了經(jīng)治HER-2突變晚期NSCLC患者的療效，且藥物安全可耐受，為患者提供了新的治療選擇。腦轉移療效顯著對DESTINY-Lung01、02研究中伴有基線腦轉移患者數(shù)據(jù)進行匯總分析發(fā)現(xiàn)，德曲妥珠單抗治療患者顱內(nèi)緩解率可達25.0%，其中4例患者實現(xiàn)顱內(nèi)完全緩解。以吡咯替尼為代表的Pan-HERTKI在I~Ⅱ期臨床試驗中表現(xiàn)出一定療效，盡管尚未在NSCLC患者中獲批，但仍可考慮作為ADC類藥物不耐受患者的后線治療選擇。吡咯替尼療效顯著特異性靶向HER-2的新型小分子TKI(BAY2927088、Zongertinib等)在晚期HER-2突變NSCLC人群的I/Ⅱ期臨床研究中取得初步進展，仍有待進一步探索。小分子TKI初顯成效TKI類藥物替代方案過表達患者治療選擇過表達治療新選對于尚未接受過系統(tǒng)性治療的HER-2過表達晚期NSCLC患者，可參考驅(qū)動基因陰性人群選擇用藥方案，以提供有效的治療策略。01失敗選德曲妥珠對于系統(tǒng)性治療失敗/不耐受的患者，可選擇德曲妥珠單抗進行后線治療。其在HER-2過表達患者中表現(xiàn)出色，為后線治療提供了新的有效選擇。0206安全性管理要點ADC類藥物不良反應間質(zhì)性肺病監(jiān)測ADC治療NSCLC時，需警惕間質(zhì)性肺?。↖LD）。《德曲妥珠單抗臨床管理路徑》指導預防、監(jiān)測與處理。高危因素包括年齡、吸煙、肺部病史等。ILD風險因素評估治療前行胸部影像、血液檢查評估肺部健康。伴高風險患者需密切隨訪CT。嚴格把握適應證外使用，確?；颊甙踩?，參考專家共識管理不良反應。TKI不良反應管理泛HER-TKI常見腹瀉、皮膚異常、肝損傷，特異性HER-2TKI亦出現(xiàn)腹瀉、皮膚異常等。管理這些不良反應時，可依據(jù)相關專家共識進行。ILD監(jiān)測德曲妥珠單抗治療NSCLC時，需警惕ILD。中國專家共識指導預防、監(jiān)測與處理。高危因素包括年齡、吸煙、肺部病史等。治療前需充分評估，治療期間密切隨訪。ILD監(jiān)測與預防ILD預防處理參考《德曲妥珠單抗臨床管理路徑》，加強ILD預防、監(jiān)測與處理。伴高風險患者需密切隨訪CT。嚴格把握適應證外使用，確?；颊甙踩ｉg質(zhì)性肺病處理一旦出現(xiàn)ILD，應立即停藥，并迅速采取治療措施以控制病情。對于嚴重或進展迅速的ILD病例，可能需要考慮使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑進行積極治療。TKI常見毒性處理對于輕度腹瀉，通?？梢圆扇】诜a液、調(diào)整飲食等非藥物手段進行管理；對于中度至重度腹瀉，需要考慮使用止瀉藥物，并密切監(jiān)測患者情況，及時采取措施。腹瀉管理皮膚異?？赡苁鞘褂冒邢蛩幬飼r的常見不良反應。對于輕度皮膚異常，通常無需特殊處理；對于重度皮膚異常，需要考慮停藥或調(diào)整藥物劑量。皮膚異常應對肝損傷是靶向藥物治療中需要重點關注的毒性之一。對于輕度肝損傷，可以密切監(jiān)測肝功能指標；對于重度肝損傷，需要考慮停藥或調(diào)整藥物劑量。肝損傷處理老年患者在服用靶向藥物時，需要特別注意藥物代謝動力學特點和不良反應譜。某些藥物可能具有較長的半衰期或較高的清除率，這可能導致藥效降低或增加不良反應的風險。特殊人群用藥考量老年患者的用藥兒童在使用靶向藥物時，需要特別關注藥物的劑量和不良反應。由于兒童的生理機能尚未發(fā)育完全，對某些藥物的代謝和排泄可能與成人存在差異，這可能導致藥物的有效性和安全性受到影響。兒童的用藥孕婦在使用靶向藥物時，需要權衡藥物對胎兒的潛在風險與疾病本身對胎兒的影響。某些藥物可能具有致畸作用或?qū)μ荷L有不良影響，這需要在醫(yī)生的指導下進行決策。孕婦的用藥07臨床研究進展新型ADC藥物開發(fā)自2004年HER-2變異在NSCLC中被明確，以德曲妥珠單抗（T-DXd）為代表的ADC藥物在治療HER-2突變NSCLC中取得突破，為晚期患者帶來新希望。ADC藥物進展ADC藥物通過精準靶向HER-2受體，將細胞毒藥物精準輸送至癌細胞，實現(xiàn)藥物的智能控制釋放，增強抗癌效果，同時減少對健康細胞的損傷。作用機制新型ADC藥物不僅顯著提高了治療的靶向性和有效性，還降低了傳統(tǒng)化療的副作用，為HER-2突變的晚期NSCLC患者提供了新的治療手段。臨床優(yōu)勢隨著技術的不斷進步，新型ADC藥物的開發(fā)取得了新的突破。未來，更多新型ADC藥物將不斷涌現(xiàn)，為晚期NSCLC患者帶來更多福音。未來展望靶向TKI研究突破研究突破靶向TKI在治療HER-2變異NSCLC中取得重要突破。吡咯替尼等新型藥物在臨床試驗中表現(xiàn)出顯著療效，為患者提供了新的治療選擇。作用機制靶向TKI通過精準抑制HER-2受體酪氨酸激酶活性，阻斷信號傳導，抑制腫瘤生長和擴散。其高效性和精確性為NSCLC治療開辟了新途徑。臨床優(yōu)勢靶向TKI不僅提高了治療的針對性和有效性，還減少了傳統(tǒng)化療的副作用。其良好的療效和安全性使靶向TKI成為NSCLC治療的重要手段之一。未來展望隨著研究的深入，靶向TKI在NSCLC治療中的應用前景廣闊。未來，更多新型靶向TKI藥物將不斷涌現(xiàn)，為肺癌患者帶來更多福音。為進一步提升ADC藥物在HER-2陽性NSCLC治療中的效果，科學家們積極探索聯(lián)合治療模式，如ADC與PD-1/PD-L1單抗及靶向藥物的聯(lián)合使用。聯(lián)合治療探索聯(lián)合治療模式在晚期NSCLC治療中展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，提高治療效果和患者生存率。其多藥聯(lián)用策略能夠彌補單一藥物療效不足的問題。臨床優(yōu)勢聯(lián)合治療模式通過針對HER-2受體及免疫檢查點等多靶點的作用機制，協(xié)同增強抗癌效果。多種藥物或療法的聯(lián)合使用，能夠更全面地抑制腫瘤生長和擴散。作用機制隨著研究的深入，聯(lián)合治療模式在NSCLC治療中的應用前景廣闊。未來，更多新型聯(lián)合治療方案將不斷涌現(xiàn)，為肺癌患者帶來更多希望。未來展望聯(lián)合治療模式探索01020304早期患者治療拓展4未來展望3臨床優(yōu)勢2作用機制1治療拓展隨著技術的不斷進步和新藥的持續(xù)研發(fā)，早期NSCLC患者的治療選擇將更加多樣化。未來，更多新型ADC藥物將不斷涌現(xiàn)，為早期患者帶來更多福音。新型ADC藥物通過精準靶向HER-2受體，將細胞毒藥物精準輸送至癌細胞，實現(xiàn)藥物的智能控制釋放，增強抗癌效果，同時減少對健康細胞的損傷。新型ADC藥物不僅為晚期HER-2突變NSCLC患者提供了新的治療手段，還為其帶來了生存期的延長和生存質(zhì)量的提升，具有顯著的臨床優(yōu)勢。隨著研究的深入，德曲妥珠單抗等新型ADC藥物在晚期HER-2突變NSCLC患者中的治療取得了顯著成效。這些藥物的療效和安全性得到了廣泛認可。08未來發(fā)展方向精準檢測技術優(yōu)化優(yōu)化檢測標準化操普及高效隨著分子生物學技術的飛速發(fā)展，持續(xù)優(yōu)化HER-2變異檢測技術是提升診療精準度的關鍵。旨在縮短檢測時間，提高準確性，為臨床治療提供更快更可靠的支持。強化高效、精準檢測技術的普及與應用，確保更多醫(yī)療機構具備條件，為患者提供優(yōu)質(zhì)的檢測服務。從而減輕患者負擔，提升整體醫(yī)療效率與質(zhì)量。推動HER-2變異檢測流程的標準化與規(guī)范化，減少變異因素，確保檢測結果的一致性和可靠性。這有助于提升醫(yī)療質(zhì)量，為患者提供更為精準、可信的檢測結果。新藥研發(fā)積極探索并實踐ADC藥物與PD-1/PD-L1單抗、靶向藥物等聯(lián)合治療方案，旨在通過協(xié)同作用增強治療效果，為HER-2變異NSCLC患者提供更為高效、精準的治療選擇。治療策略優(yōu)化治療依據(jù)最新研究成果與臨床數(shù)據(jù)，不斷優(yōu)化治