中間品放行管理規(guī)程演講人：日期:目錄CATALOGUE02放行標(biāo)準(zhǔn)制定03檢驗(yàn)執(zhí)行要求04放行審批流程05異常情況處置06記錄與追溯管理01管理范圍與定義01管理范圍與定義PART中間品類別界定原料中間品待包裝中間品半成品指生產(chǎn)過程中經(jīng)過初步加工但未達(dá)到最終產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的物料，如提取液、粗制粉末等，需明確其質(zhì)量指標(biāo)與存儲(chǔ)條件。已完成部分關(guān)鍵工藝步驟（如發(fā)酵、純化）的中間產(chǎn)物，需通過階段性檢測(cè)確保符合后續(xù)加工要求。已完成全部生產(chǎn)工序但未進(jìn)行最終包裝的產(chǎn)品，需驗(yàn)證其理化性質(zhì)與微生物限度是否符合放行標(biāo)準(zhǔn)。內(nèi)部生產(chǎn)環(huán)節(jié)涉及外部協(xié)作生產(chǎn)的中間品轉(zhuǎn)移時(shí)，需額外審核受托方資質(zhì)與運(yùn)輸條件合規(guī)性。委托加工場(chǎng)景研發(fā)試驗(yàn)階段針對(duì)中試或工藝驗(yàn)證產(chǎn)生的非商業(yè)化中間品，需制定特殊放行評(píng)估程序。適用于同一生產(chǎn)車間或跨車間流轉(zhuǎn)的中間品，需建立交接記錄與質(zhì)量追溯機(jī)制。放行流程適用范圍關(guān)鍵術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量放行（QARelease）指質(zhì)量部門對(duì)中間品檢測(cè)報(bào)告、生產(chǎn)記錄進(jìn)行系統(tǒng)性審核后作出的合格判定。暫存條件（HoldingConditions）明確規(guī)定中間品在待檢或待放行狀態(tài)下的溫濕度、光照等環(huán)境參數(shù)控制要求。偏差管理（DeviationHandling）對(duì)放行檢驗(yàn)中出現(xiàn)的異常數(shù)據(jù)或工藝偏離，需執(zhí)行分級(jí)調(diào)查與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估流程。02放行標(biāo)準(zhǔn)制定PART質(zhì)量技術(shù)文件依據(jù)依據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）等機(jī)構(gòu)發(fā)布的法規(guī)和指南，確保放行標(biāo)準(zhǔn)符合監(jiān)管要求?，F(xiàn)行法規(guī)與行業(yè)指南參考企業(yè)制定的工藝規(guī)程、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（QC標(biāo)準(zhǔn)）和標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP），確保中間品質(zhì)量與最終產(chǎn)品要求一致。企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基于產(chǎn)品研發(fā)階段的穩(wěn)定性研究、工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告，確定關(guān)鍵參數(shù)的合理范圍。產(chǎn)品研發(fā)數(shù)據(jù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）設(shè)定理化性質(zhì)控制包括中間品的pH值、水分含量、溶解度、粒度分布等理化指標(biāo)，直接影響后續(xù)工藝的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量。純度與雜質(zhì)限度針對(duì)無(wú)菌或非無(wú)菌中間品，需設(shè)定微生物負(fù)載、內(nèi)毒素等生物負(fù)荷指標(biāo)，防止污染風(fēng)險(xiǎn)。通過高效液相色譜（HPLC）、氣相色譜（GC）等方法檢測(cè)主成分含量及雜質(zhì)水平，確保符合預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)。微生物限度統(tǒng)計(jì)學(xué)分析運(yùn)用失效模式與影響分析（FMEA）或危害分析關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP），識(shí)別關(guān)鍵工藝步驟并制定相應(yīng)限度。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具多批次驗(yàn)證通過連續(xù)多批次中間品的檢測(cè)數(shù)據(jù)，驗(yàn)證限度的科學(xué)性和可操作性，確保放行標(biāo)準(zhǔn)的穩(wěn)健性。采用過程能力指數(shù)（Cp/Cpk）或六西格瑪方法，基于歷史生產(chǎn)數(shù)據(jù)計(jì)算參數(shù)的可接受范圍。驗(yàn)收限度確定方法03檢驗(yàn)執(zhí)行要求PART科學(xué)取樣方法根據(jù)物料特性（如流動(dòng)性、均勻性）選擇分層取樣、隨機(jī)取樣或系統(tǒng)取樣法，確保樣品能真實(shí)反映整批物料質(zhì)量。取樣工具需清潔干燥，避免交叉污染或樣品變質(zhì)。代表性驗(yàn)證通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法（如方差分析）驗(yàn)證取樣點(diǎn)的分布合理性，確保不同批次、不同包裝單元的樣品覆蓋率達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求，降低抽樣誤差風(fēng)險(xiǎn)。環(huán)境控制取樣應(yīng)在潔凈環(huán)境或密閉條件下進(jìn)行，對(duì)溫濕度敏感物料需記錄環(huán)境參數(shù)，防止取樣過程中物料性質(zhì)發(fā)生變化。取樣規(guī)程與代表性包括但不限于水分含量、pH值、密度、熔點(diǎn)、溶解度等基礎(chǔ)理化參數(shù)，需依據(jù)藥典或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定合格范圍。對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)中間品增加重金屬、殘留溶劑等特殊檢測(cè)項(xiàng)。檢測(cè)項(xiàng)目完整清單理化指標(biāo)檢測(cè)針對(duì)非無(wú)菌中間品需進(jìn)行需氧菌總數(shù)、霉菌酵母菌總數(shù)檢測(cè)，無(wú)菌中間品則需執(zhí)行無(wú)菌檢查法（如膜過濾法），并同步檢測(cè)內(nèi)毒素指標(biāo)。微生物限度檢查如制劑中間體的溶出度、含量均勻度，原料藥的晶型、粒度分布等關(guān)鍵功能性指標(biāo)，需通過HPLC、X射線衍射等儀器進(jìn)行定量分析。功能性驗(yàn)證數(shù)據(jù)完整性要求記錄需實(shí)時(shí)填寫，禁止涂改或事后補(bǔ)錄。如需更正，應(yīng)劃線注明原因并由復(fù)核人簽字確認(rèn)。原始數(shù)據(jù)（如色譜圖、稱量記錄）必須附于檢驗(yàn)報(bào)告后存檔。檢驗(yàn)記錄填寫規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)化描述檢測(cè)結(jié)果需使用法定計(jì)量單位（如mg/mL、%），異常數(shù)據(jù)應(yīng)備注復(fù)檢過程及結(jié)論。判定依據(jù)需明確標(biāo)注所執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)及版本，避免主觀描述。多級(jí)審核機(jī)制檢驗(yàn)記錄需經(jīng)操作人自檢、QC主管復(fù)核、QA專員終審三級(jí)簽字確認(rèn)，關(guān)鍵數(shù)據(jù)（如OOS結(jié)果）需額外提交質(zhì)量負(fù)責(zé)人審批并留存調(diào)查記錄。04放行審批流程PART負(fù)責(zé)對(duì)中間品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、工藝參數(shù)及穩(wěn)定性進(jìn)行全面評(píng)估，確保符合預(yù)定義的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與法規(guī)要求，并出具放行建議報(bào)告。質(zhì)量部門主導(dǎo)審核跨部門職責(zé)劃分生產(chǎn)部門提供支持供應(yīng)鏈部門協(xié)同需完整提交批次生產(chǎn)記錄、設(shè)備運(yùn)行日志及偏差處理報(bào)告，配合質(zhì)量部門完成現(xiàn)場(chǎng)核查與數(shù)據(jù)追溯，確保生產(chǎn)全過程可追溯性。根據(jù)放行結(jié)果協(xié)調(diào)倉(cāng)儲(chǔ)與物流資源，確保合格中間品及時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)至下一環(huán)節(jié)，同時(shí)凍結(jié)不合格品并啟動(dòng)隔離程序。分級(jí)授權(quán)機(jī)制高級(jí)授權(quán)委員會(huì)針對(duì)重大偏差或關(guān)鍵質(zhì)量屬性異常的中間品，需召開跨部門會(huì)議，綜合技術(shù)、合規(guī)與商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)后集體決策，并留存書面決議文件。初級(jí)授權(quán)人員可審批低風(fēng)險(xiǎn)中間品的常規(guī)放行，如無(wú)工藝偏差、檢驗(yàn)結(jié)果完全符合標(biāo)準(zhǔn)的批次，但需在系統(tǒng)中記錄操作痕跡并同步至上級(jí)備案。中級(jí)授權(quán)人員負(fù)責(zé)處理含次要偏差的中間品放行，需評(píng)估偏差影響范圍并簽署附加糾正措施，如臨時(shí)工藝調(diào)整或復(fù)檢方案，確保風(fēng)險(xiǎn)可控。電子簽批路徑系統(tǒng)自動(dòng)觸發(fā)流程當(dāng)中間品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)錄入LIMS系統(tǒng)后，自動(dòng)生成電子放行申請(qǐng)單，推送至質(zhì)量審核人員工作臺(tái)，并關(guān)聯(lián)相關(guān)生產(chǎn)批次數(shù)據(jù)包。多級(jí)審批節(jié)點(diǎn)配置根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)預(yù)設(shè)審批路徑，高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品需依次經(jīng)過QA專員、質(zhì)量經(jīng)理及工廠負(fù)責(zé)人三級(jí)電子簽名，并支持移動(dòng)端實(shí)時(shí)審批。審計(jì)追蹤功能系統(tǒng)全程記錄簽批時(shí)間、人員及意見修改歷史，符合數(shù)據(jù)完整性要求，并可生成電子放行證書作為下游環(huán)節(jié)的準(zhǔn)入憑證。05異常情況處置PART偏差結(jié)果識(shí)別規(guī)則質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)偏離判定當(dāng)中間品檢測(cè)結(jié)果超出預(yù)設(shè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍（如含量、雜質(zhì)限度等），需立即標(biāo)記為偏差，并記錄具體超標(biāo)數(shù)值與標(biāo)準(zhǔn)要求值。外觀或物理性質(zhì)異常中間品出現(xiàn)顏色異常、結(jié)塊、異物等肉眼可見缺陷時(shí)，無(wú)論檢測(cè)數(shù)據(jù)是否合格，均需按偏差流程處理并留存影像證據(jù)。工藝參數(shù)異常關(guān)聯(lián)若生產(chǎn)過程中關(guān)鍵工藝參數(shù)（如溫度、壓力、轉(zhuǎn)速等）失控且與中間品質(zhì)量數(shù)據(jù)異常存在因果關(guān)系，即使檢測(cè)結(jié)果未超標(biāo)，仍需啟動(dòng)偏差調(diào)查。OOS調(diào)查啟動(dòng)條件實(shí)驗(yàn)室首次檢驗(yàn)結(jié)果超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，需暫停放行并啟動(dòng)OOS調(diào)查，排除人為操作或儀器故障等實(shí)驗(yàn)室因素。初步檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)歷史數(shù)據(jù)趨勢(shì)異?？蛻敉对V關(guān)聯(lián)批次若中間品某項(xiàng)指標(biāo)連續(xù)多個(gè)批次呈現(xiàn)逼近限度的趨勢(shì)（如雜質(zhì)含量持續(xù)上升），即使單次檢驗(yàn)合格，仍需觸發(fā)OOS調(diào)查分析潛在風(fēng)險(xiǎn)。下游工序或客戶反饋的中間品質(zhì)量問題，經(jīng)溯源確認(rèn)與特定批次相關(guān)時(shí)，需對(duì)留樣復(fù)檢并啟動(dòng)OOS調(diào)查追溯根本原因。復(fù)驗(yàn)/復(fù)檢執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)原樣復(fù)驗(yàn)程序必須由不同分析人員使用同一方法對(duì)原樣品進(jìn)行復(fù)驗(yàn)，復(fù)驗(yàn)次數(shù)不超過兩次且結(jié)果取平均值，若仍超標(biāo)則判定為不合格。新取樣復(fù)檢要求當(dāng)懷疑原樣品代表性不足時(shí)，需從同一批次不同位置重新取樣，按標(biāo)準(zhǔn)方法檢測(cè)三次，結(jié)果均合格方可放行。方法驗(yàn)證與對(duì)比若復(fù)驗(yàn)結(jié)果與原結(jié)果差異顯著，需同步進(jìn)行方法驗(yàn)證（如加標(biāo)回收率、系統(tǒng)適用性測(cè)試）以排除分析方法缺陷。06記錄與追溯管理PART采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)模板和編碼規(guī)則，確保臺(tái)賬信息的規(guī)范性和一致性，便于后續(xù)查詢和分析。通過本地服務(wù)器與云端同步存儲(chǔ)實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)冗余，并采用高級(jí)加密技術(shù)保護(hù)敏感信息，防止數(shù)據(jù)泄露或丟失。設(shè)置不同層級(jí)的訪問權(quán)限，確保只有授權(quán)人員才能查看或修改臺(tái)賬內(nèi)容，同時(shí)記錄操作日志以備審計(jì)。通過系統(tǒng)內(nèi)置邏輯檢查功能，自動(dòng)識(shí)別異常數(shù)據(jù)或缺失字段，減少人工錄入錯(cuò)誤。臺(tái)賬電子化存檔標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)錄入格式多重備份與加密存儲(chǔ)權(quán)限分級(jí)管理自動(dòng)化數(shù)據(jù)校驗(yàn)放行文件保存周期根據(jù)文件重要性分為核心文件（如質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告）和輔助文件（如流程記錄），分別制定不同的保存期限和管理要求。分類分級(jí)保存策略每季度對(duì)存檔文件進(jìn)行抽樣檢查，驗(yàn)證文件是否完整、可讀，并對(duì)損壞文件啟動(dòng)修復(fù)預(yù)案。定期完整性審查對(duì)超過活躍期的文件自動(dòng)轉(zhuǎn)入歸檔庫(kù)，保留檢索功能但限制修改權(quán)限，確保歷史數(shù)據(jù)可查性同時(shí)優(yōu)化存儲(chǔ)資源。動(dòng)態(tài)歸檔機(jī)制010302對(duì)到期文件執(zhí)行三級(jí)審批制度，由質(zhì)量部門、法務(wù)部門和檔案管理員聯(lián)合確認(rèn)后，采用碎紙或數(shù)據(jù)擦除等安全方式處置。銷毀審批流程04追溯鏈完整性驗(yàn)證全流程節(jié)點(diǎn)標(biāo)記為每個(gè)中間品分配唯一追溯碼，并在原料入庫(kù)、加工、檢驗(yàn)、放行等關(guān)鍵環(huán)節(jié)記錄操作人員、設(shè)備參數(shù)和環(huán)境數(shù)據(jù)。02