AbMole小講堂丨CUDC-907（Fimepinostat）：靶向HDAC與PI3K的雙重抑制劑及其在腫瘤研究中的應(yīng)用AbMole小講堂丨Fimepinostat（CUDC-907）：基于獨(dú)特分子設(shè)計(jì)的HDAC/PI3K雙重抑制劑及其在腫瘤研究中的應(yīng)用Fimepinostat（CUDC-907，AbMole，M2111）是一種雙靶點(diǎn)小分子抑制劑，同時(shí)具備對(duì)組蛋白去乙?；福℉DACs）和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）的雙重抑制活性。CUDC-907獨(dú)特的分子設(shè)計(jì)使其在腫瘤相關(guān)的基礎(chǔ)研究中展現(xiàn)出重要價(jià)值，目前已成為藥理學(xué)及腫瘤學(xué)基礎(chǔ)研究中的熱門(mén)工具分子。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、化合物庫(kù)、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。圖SEQ圖\*ARABIC1.CUDC-907designanditspotencyagainstPI3KandHDACADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Chang</Author><Year>2020</Year><RecNum>1253</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>1253</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1761196199">1253</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Chang,Ying-Tzu</author><author>Lin,Yu-Chao</author><author>Sun,Lijuan</author><author>Liao,Wei-Chieh</author><author>Wang,CharlesCN</author><author>Chou,Che-Yi</author><author>Morris-Natschke,SusanL</author><author>Lee,Kuo-Hsiung</author><author>Hung,Chin-Chuan%JPhytomedicine</author></authors></contributors><titles><title>WilforineresensitizesmultidrugresistantcancercellsviacompetitiveinhibitionofP-glycoprotein</title></titles><pages>153239</pages><volume>71</volume><dates><year>2020</year></dates><isbn>0944-7113</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[1].一、CUDC-907（Fimepinostat）的作用機(jī)理PI3K/Akt/mTOR和HDAC信號(hào)通路在多種生物學(xué)過(guò)程中存在相互交叉影響。PI3K/Akt/mTOR通路作為細(xì)胞內(nèi)重要的代謝調(diào)節(jié)器，控制著細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活的關(guān)鍵過(guò)程；而HDAC通過(guò)調(diào)節(jié)組蛋白乙?；癄顟B(tài)，影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)。同時(shí)抑制這兩條通路能夠產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。CUDC-907的分子結(jié)構(gòu)由兩個(gè)關(guān)鍵活性結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，分別負(fù)責(zé)與HDACs和PI3K結(jié)合，并通過(guò)“l(fā)inker”基團(tuán)連接形成雙功能抑制分子。CUDC-907（Fimepinostat，AbMole，M2111）的HDAC結(jié)合結(jié)構(gòu)域由羥肟酸基團(tuán)（-CONHOH）組成，這是HDAC抑制劑的典型通用結(jié)構(gòu)，可通過(guò)與HDAC活性中心的鋅離子（Zn2?）形成配位鍵，抑制HDAC的酶活；CUDC-907的PI3K結(jié)合結(jié)構(gòu)域含嘧啶并咪唑環(huán)骨架，可嵌入PI3K的ATP結(jié)合口袋，通過(guò)氫鍵與疏水相互作用阻斷PI3K與ATP的結(jié)合，抑制PI3K的催化活性；CUDC-907（Fimepinostat）的linker基團(tuán)是一種柔性亞甲基鏈，其長(zhǎng)度與構(gòu)象靈活性可避免兩個(gè)活性結(jié)構(gòu)域之間的相互影響，這使得CUDC-907可同時(shí)與HDACs和PI3K形成穩(wěn)定復(fù)合物，實(shí)現(xiàn)協(xié)同抑制效應(yīng)。對(duì)于PI3K信號(hào)通路，CUDC-90（Fimepinostat）對(duì)I類PI3K亞型顯示出強(qiáng)力抑制，對(duì)PI3Kα的半數(shù)抑制濃度（IC??）僅為19nM，對(duì)PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ的IC??值分別為54nM、39nM和311nM。在HDAC抑制方面，CUDC-907對(duì)I類和IIb類HDAC成員具有高度選擇性，對(duì)HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC10的IC??分別為1.7nM、5.0nM、1.8nM和2.8nMADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Chang</Author><Year>2020</Year><RecNum>1253</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>1253</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1761196199">1253</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Chang,Ying-Tzu</author><author>Lin,Yu-Chao</author><author>Sun,Lijuan</author><author>Liao,Wei-Chieh</author><author>Wang,CharlesCN</author><author>Chou,Che-Yi</author><author>Morris-Natschke,SusanL</author><author>Lee,Kuo-Hsiung</author><author>Hung,Chin-Chuan%JPhytomedicine</author></authors></contributors><titles><title>WilforineresensitizesmultidrugresistantcancercellsviacompetitiveinhibitionofP-glycoprotein</title></titles><pages>153239</pages><volume>71</volume><dates><year>2020</year></dates><isbn>0944-7113</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[1]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊Nature和NatureMedicine。CUDC-907（Fimepinostat）的研究應(yīng)用CUDC-907（Fimepinostat，AbMole，M2111）主要用于腫瘤的抑制，例如CUDC-907在非小細(xì)胞肺癌研究中表現(xiàn)出多重抗增殖活性。研究數(shù)據(jù)顯示，CUDC-907（Fimepinostat，Cas:1339928-25-4）能夠以濃度依賴的方式降低A549和H1299細(xì)胞活力，抑制細(xì)胞增殖。機(jī)制研究表明，CUDC-907引起A549細(xì)胞的G2/M期細(xì)胞周期阻滯，與周期蛋白A、Cdc25C、Cdc2和周期蛋白B1的表達(dá)減少以及p21蛋白水平增加有關(guān)。此外，CUDC-907（Fimepinostat）處理誘導(dǎo)了明顯的DNA損傷反應(yīng)，同時(shí)伴有有絲分裂的異常。CUDC-907還可以引起H1299細(xì)胞的程序性死亡，表現(xiàn)為Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9水平的增加。并且有研究發(fā)現(xiàn)CUDC-907與PARP抑制劑Olaparib（AZD2281）之間具有較強(qiáng)的協(xié)同作用ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Ma</Author><Year>2020</Year><RecNum>1258</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[2]</style></DisplayText><record><rec-number>1258</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1761290048">1258</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Ma,Liying</author><author>Bian,Xing</author><author>Lin,Wenchu%JJournalofExperimental</author><author>ClinicalCancerResearch</author></authors></contributors><titles><title>ThedualHDAC-PI3KinhibitorCUDC-907displayssingle-agentactivityandsynergizeswithPARPinhibitorolaparibinsmallcelllungcancer</title></titles><pages>219</pages><volume>39</volume><number>1</number><dates><year>2020</year></dates><isbn>1756-9966</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[2]，其機(jī)制涉及CUDC-907對(duì)DNA雙鏈斷裂修復(fù)能力的阻斷。在B細(xì)胞淋巴瘤實(shí)驗(yàn)中，CUDC-907對(duì)多種細(xì)胞系表現(xiàn)出強(qiáng)抑制活性，對(duì)Granta519、DOHH2、RL、Pfeiffer、SuDHL4、Daudi和Raji細(xì)胞的IC??分別為7、1、2、4、3、15和9nM。在多發(fā)性骨髓瘤模型中，CUDC-907對(duì)RPMI8226、OPM-2和ARH77細(xì)胞的IC??分別為2、1和5nM，這些數(shù)據(jù)顯示CUDC-907在血液腫瘤研究中具有廣泛活性。在急性髓系白血病（AML）研究中，CUDC-907能夠下調(diào)AML細(xì)胞中FLT3蛋白的水平。因此CUDC-907與FLT3抑制劑Gilteritinib（ASP2215）可以聯(lián)合使用，其中CUDC-907能夠消除Gilteritinib誘導(dǎo)的FLT3上調(diào)，二者協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。在動(dòng)物模型中，這種聯(lián)合策略顯示出良好的腫瘤抑制潛力。圖SEQ圖\*ARABIC2.EffectsofCUDC-907ontheproliferationofNSCLCcellsADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[3].在胰腺癌研究中，CUDC-907（Fimepinostat，AbMole，M2111）通過(guò)HDAC6-FOXO1-c-Myc信號(hào)軸抑制c-Myc蛋白的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)通過(guò)PI3K抑制促進(jìn)c-Myc蛋白的降解，這種雙重機(jī)制導(dǎo)致c-Myc蛋白水平顯著下降，進(jìn)而影響胰腺癌細(xì)胞的增殖能力。體外實(shí)驗(yàn)中，CUDC-907以濃度依賴方式將胰腺癌細(xì)胞阻滯于G2/M期，并顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在動(dòng)物模型中，CUDC-907對(duì)胰腺癌細(xì)胞系A(chǔ)spc-1建立的皮下移植瘤模型也表現(xiàn)出顯著的生長(zhǎng)抑制活性。在甲狀腺癌研究中，CUDC-907不僅抑制PI3K/AKT信號(hào)通路，還影響EGFR/RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)通路。研究證實(shí)CUDC-907（Fimepinostat）在體外抑制甲狀腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和遷移，并且在轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌小鼠模型中也能抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[4]。圖SEQ圖\*ARABIC3.CUDC-907inhibitspancreaticcancergrowthinvivoADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[4].在對(duì)腫瘤干細(xì)胞（CSCs）的研究中，發(fā)現(xiàn)其自我更新能力依賴PI3K/Akt/mTOR通路與表觀遺傳調(diào)控（HDACs參與），CUDC-907（Fimepinostat，AbMole，M2111）可通過(guò)雙靶點(diǎn)抑制削弱CSCs的干性特征。在乳腺癌CSCs研究中，CUDC-907處理可使CD44?/CD24?細(xì)胞（CSCs標(biāo)志物）比例從20%降至5%，同時(shí)降低干性相關(guān)基因（如SOX2、OCT4）的轉(zhuǎn)錄水平，為探索CSCs的調(diào)控機(jī)制提供了重要的研究工具ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Li</Author><Year>2023</Year><RecNum>1256</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[5,6]</style></DisplayText><record><rec-number>1256</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1761288743">1256</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Li,Mengzhen</author><author>Hu,Yang</author><author>Wang,Juan</author><author>Xu,Yanjie</author><author>Hong,Ye</author><author>Zhang,Li</author><author>Luo,Qiuyun</author><author>Zhen,Zijun</author><author>Lu,Suying</author><author>Huang,Junting%JInternationalJournalofOncology</author></authors></contributors><titles><title>ThedualHDACandPI3Kinhibitor,CUDC-907,inhibitstumorgrowthandstem-likepropertiesbysuppressingPTX3inneuroblastoma</title></titles><pages>14</pages><volume>64</volume><number>2</number><dates><year>2023</year></dates><isbn>1019-6439</isbn><urls></urls></record></Cite><Cite><Author>Tomaselli</Author><Year>2020</Year><RecNum>1257</RecNum><record><rec-number>1257</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1761288957">1257</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Tomaselli,Daniela</author><author>Lucidi,Alessia</author><author>Rotili,Dante</author><author>Mai,Antonello%JMedicinalresearchreviews</author></authors></contributors><titles><title>Epigeneticpolypharmacology:anewfrontierforepi‐drugdiscovery</title></titles><pages>190-244</pages><volume>40</volume><number>1</number><dates><year>2020</year></dates><isbn>0198-6325</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[5,6]。AbMole是ChemBridge中國(guó)區(qū)官方指定合作伙伴。參考文獻(xiàn)及鳴謝ADDINEN.REFLIST[1]Ying-TzuChang,Yu-ChaoLin,LijuanSun,etal.,WilforineresensitizesmultidrugresistantcancercellsviacompetitiveinhibitionofP-glycoprotein,71(2020)153239.[2]LiyingMa,XingBian,Wenchu%JJournalofExperimentalLin,etal.,ThedualHDAC-PI3KinhibitorCUDC-907displayssingle-agentactivityandsynergizeswithPARPinhibi