阻塞性睡眠呼吸暫停與心血管疾病防治完整版阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是心血管疾?。–VD）的獨立危險因素，而持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）作為OSA的一線治療方法，其在CVD一、二級預防中的作用尚存爭議。本文圍繞CPAP干預OSA-CVD的潛在機制、關(guān)鍵證據(jù)及療效分歧，結(jié)合OSA亞型差異、新型生理指標及關(guān)鍵現(xiàn)實難點，對CPAP的適應證進行了再探討。最后，本文強調(diào)應基于風險特征重新評估CPAP適應證，以推動OSA-CVD防治的精準化管理。持續(xù)氣道正壓通氣（continuouspositiveairwaypressure，CPAP）是阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructivesleepapnea，OSA）的關(guān)鍵治療手段，它通過機械作用支撐上氣道維持其開放狀態(tài)，能夠有效減少患者夜間呼吸事件并改善日間癥狀。當前臨床指南主要推薦將CPAP用于呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopneaindex，AHI）≥15次/h的中至重度OSA患者，或輕度OSA伴有顯著癥狀或明確合并癥者。盡管OSA已被確認為心血管疾?。╟ardiovasculardisease，CVD）發(fā)生和發(fā)展的明確危險因素，但CPAP在降低OSA相關(guān)CVD（OSA-CVD）風險方面的臨床共識仍不明確，CPAP治療在OSA合并癥防治中的作用機制及適應證仍需進一步探討。一、CPAP干預OSA-CVD的潛在機制與利弊分析：研究表明，CPAP可能通過多靶點干預OSA-CVD發(fā)生發(fā)展的通路［1］，包括：（1）血壓調(diào)節(jié)：CPAP能夠通過改善夜間間歇低氧-復氧循環(huán)及高碳酸血癥，降低交感神經(jīng)異常激活，恢復自主神經(jīng)平衡，從而改善夜間血壓波動；（2）內(nèi)皮功能：CPAP能夠穩(wěn)定夜間血氧飽和度，從而降低氧化應激水平，并通過抑制補體激活相關(guān)內(nèi)皮損傷（如CD59內(nèi)化）減輕血管炎癥；（3）系統(tǒng)性炎癥：CPAP能夠降低促炎轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性及下游促炎因子的表達，同時通過減少睡眠片段化對中性粒細胞活化的促進作用，打破自主神經(jīng)失調(diào)與全身炎癥的惡性循環(huán)；（4）代謝調(diào)節(jié)：CPAP通過改善間歇低氧對胰島β細胞功能、脂代謝和線粒體功能的損傷，協(xié)同糾正胰島素抵抗及脂肪組織炎癥，從而降低動脈粥樣硬化風險。這些多重效應共同構(gòu)成CPAP預防OSA患者心血管事件的重要病理生理基礎(chǔ)。然而也有研究指出，CPAP治療并非全然有益，部分患者可能面臨潛在的不良影響。例如，消除間歇性低氧血癥可能抑制冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的形成或干擾缺血預適應過程，從而影響部分患者的心血管代償機制。此外，Peker等［2］的研究在合并OSA并接受冠狀動脈血運重建的冠心病患者中發(fā)現(xiàn)，CPAP治療可導致肺過度膨脹，進而通過機械牽張激活內(nèi)皮細胞，促使血管內(nèi)皮促炎因子血管生成素-2（Ang-2）的水平升高。值得注意的是，Ang-2已被證實為不良心血管事件的獨立預測因子，這提示CPAP治療在某些情況下可能反而增加OSA患者的心血管風險?？紤]到CPAP用于防治OSA-CVD的潛在利弊關(guān)系，且OSA本身具有高度異質(zhì)性，并非所有患者均適合CPAP治療。因此，識別可能增加CVD風險的OSA亞型，篩選最可能從干預中獲益的高風險患者，并明確OSA干預對不同亞組CVD結(jié)局的影響，是規(guī)范CPAP臨床適應證及制定OSA-CVD風險干預策略的關(guān)鍵。二、CPAP防治OSA心血管風險的證據(jù)分歧目前，CPAP用于OSA患者CVD一、二級預防的臨床共識尚不明確。盡管多項觀察性研究提示，CPAP治療可降低OSA患者的心血管事件發(fā)生率和CVD相關(guān)死亡風險，但高質(zhì)量的隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）尚未證實其在合并CVD的OSA患者中能夠有效預防心血管事件再發(fā)或減少心血管原因死亡［3,4］?？紤]到現(xiàn)有證據(jù)的矛盾性已對臨床決策產(chǎn)生影響，有必要對其背后的差異原因加以歸納與分析：（1）RCT設計具有局限性：相比觀察性隊列研究，部分RCT樣本量較小、統(tǒng)計功效不足，且隨訪時間普遍較短，可能低估了CPAP治療在心血管遠期結(jié)局和生存率改善方面的潛在獲益。例如，RICCADSA研究［5］僅納入244例受試者，中位隨訪約4.75年；SAVE試驗［6］雖納入超過2700例合并CVD的OSA患者，但中位隨訪僅3.7年。此外，這2項RCT中CPAP的平均使用時間均不足4h/晚，最終結(jié)果均未能證實CPAP治療能夠降低心血管事件風險。（2）研究人群選擇的差異：RCT研究納入合并CVD的OSA患者，側(cè)重于二級預防人群；而觀察性研究更多聚焦于尚無CVD病史的一般OSA群體，強調(diào)一級預防效應。其次，RCT研究可能排除OSA-CVD高風險人群，例如表現(xiàn)為日間嗜睡（excessivedaytimesleepiness，EDS）的患者。然而，已有證據(jù)表明，伴有EDS的OSA患者往往從CPAP干預中獲益更為顯著。（3）OSA疾病異質(zhì)性的影響：OSA在病理生理機制、臨床表型及低氧負荷模式等方面高度異質(zhì)。特定亞型患者可能對CPAP治療更敏感，而傳統(tǒng)基于AHI的分層方法難以精準識別真正能夠從治療中獲益的高危亞群。因此，現(xiàn)有RCT的陰性結(jié)論不應被簡單解讀為對CPAP在OSA-CVD防治中作用的否定，而應關(guān)注患者特征、干預時機及研究設計等因素對結(jié)局的影響，進一步深化對CPAP適應證的探索與認識。支持這一觀點的證據(jù)也在不斷積累，例如，RICCADSA研究的亞組分析以及高質(zhì)量薈萃分析均指出，CPAP平均使用時間≥4h/晚與OSA患者心腦血管事件風險降低相關(guān)，表明還應重視患者依從性對CPAP療效的影響［3，5］。此外，在尚無基礎(chǔ)CVD的OSA人群中，已有隨機概念驗證研究證實CPAP能夠減輕主動脈血管炎癥并改善冠狀動脈非鈣化斑塊［7］，提示早期干預OSA可能有助于CVD預防。未來仍需開展大樣本、長期隨訪的臨床研究，重點關(guān)注上述影響因素，以系統(tǒng)評估CPAP在OSA-CVD一、二級預防中的潛在作用。三、CPAP適應證再探討（一）基于OSA亞型差異的CPAP適應證評估OSA的內(nèi)型或表型特征差異可直接或間接影響患者對CPAP治療的反應，進而影響其對CVD的防治效果。例如，高氣道塌陷性或高環(huán)路增益患者通常對CPAP反應良好，表現(xiàn)為睡眠結(jié)構(gòu)改善或24h平均血壓下降，從而有助于減輕OSA對心血管系統(tǒng)的負面影響［8,9］。相反，低覺醒閾值的患者對輕微呼吸刺激高度敏感，易因CPAP相關(guān)不適（如噪聲、面罩壓迫等）頻繁覺醒，從而影響睡眠質(zhì)量和治療依從性；咽部肌肉反應性過低或過高者亦可能因治療耐受性差而降低療效，削弱其心血管保護作用［10］。在表型特征方面，現(xiàn)有研究普遍將OSA患者劃分為3種主要表型，分別是EDS表型、睡眠紊亂表型、輕微癥狀表型。Pien等［11］評估了不同OSA表型患者對CPAP治療2年期間療效的差異，發(fā)現(xiàn)不同表型對治療的反應不同。具體而言，EDS表型患者通常從CPAP中獲益顯著；睡眠紊亂表型患者大多數(shù)癥狀可改善，但失眠癥狀改善有限；而輕微癥狀患者的改善幅度最小?，F(xiàn)有研究共識認為，EDS或合并失眠的OSA患者未來發(fā)生心血管事件的風險較高。然而，對于合并失眠的患者，CPAP治療可能進一步干擾其睡眠質(zhì)量，降低治療依從性，從而削弱其對心血管不良事件的防治作用。綜上，現(xiàn)有研究提示：具有高氣道塌陷性、高環(huán)路增益等內(nèi)型特征，或表現(xiàn)為明顯EDS的OSA患者，可能是CPAP在預防和干預OSA-CVD中獲益更為顯著的人群，應在臨床中優(yōu)先考慮早期干預，以降低心血管事件的初發(fā)或復發(fā)風險。（二）基于新指標識別CPAP干預獲益的OSA-CVD高風險亞型多項研究表明，AHI在識別OSA-CVD高風險患者方面存在局限性，而更敏感的生理指標可能在OSA嚴重程度評估、合并癥風險分層和治療決策中發(fā)揮更大的臨床價值［12］。近年來，新型低氧指標如低氧負荷（hypoxicburden，HB）和睡眠呼吸受損指數(shù)（sleepbreathingimpairmentindex，SBII）已被證明與OSA患者的心血管發(fā)病率和病死率密切相關(guān)［13］。此外，呼吸事件持續(xù)時間、呼吸事件相關(guān)的脈搏反應性（pulserateresponsetorespiratoryevents，DHR）以及通氣負荷（ventilatoryburden，VB）等生理指標亦與OSA相關(guān)的CVD風險存在顯著關(guān)聯(lián)。這些能夠反映OSA病理生理變化的新型指標，不僅有助于更精準地評估疾病嚴重程度，還可用于識別OSA-CVD高風險患者。在已合并CVD的OSA患者中，新型OSA指標可用于識別對CPAP治療反應較好的高風險人群。ISAACC研究的事后分析發(fā)現(xiàn)，基線HB水平與CPAP治療效果呈劑量反應關(guān)系：基線HB高于中位值（73.1%min/h）的患者在接受1年治療后，其心血管事件風險顯著降低［14］。同樣，RICCADSA試驗的事后分析也顯示，基線DHR較高（>6次/min）的亞組在CPAP治療下表現(xiàn)出更顯著的心血管保護效應，心血管不良結(jié)局的風險顯著降低［15］。值得注意的是，在上述兩項研究中，基線低風險（即低水平HB或DHR）的患者可能因CPAP干預而預后更差，提示治療應根據(jù)個體風險特征精準評估。此外，對于尚未合并基礎(chǔ)CVD的OSA患者，HB和DHR水平與亞臨床動脈粥樣硬化密切相關(guān)，提示其在CVD一級預防中的潛在價值［16］。Messineo等［17］的研究進一步表明，基線DHR較高的患者在治療后收縮壓下降更顯著，并且HB水平的降低幅度與收縮壓的改善呈顯著相關(guān)。綜上，量化OSA低氧負荷和自主神經(jīng)功能的新型指標，有望在OSA-CVD的一、二級預防中發(fā)揮重要作用。將此類生理標志物納入風險分層體系，有助于實現(xiàn)高?；颊叩脑缙谧R別與精準干預，從而改善血壓調(diào)控和動脈硬化進程，最終改善心血管預后。未來仍需開展更大規(guī)模、設計嚴謹?shù)腞CT研究，以進一步驗證其在臨床實踐中的應用價值。四、CPAP在OSA-CVD防治中的關(guān)鍵難點1.臨床輕癥患者的CVD防治：對于無癥狀或輕微癥狀表型的OSA患者，盡管其缺乏典型臨床表現(xiàn)，但并不意味著疾病程度較輕、進展緩慢或并發(fā)癥風險較低。相反，大型隊列研究表明，該類患者的心血管事件風險并不低于其他癥狀表型［18］。由于癥狀隱匿，這類患者在臨床上常被忽視，導致疾病及其共病的識別、評估和治療延遲。若未能及時接受有效干預，長期反復的間歇低氧可能對多器官造成不可逆損傷［19］，因此對該類人群的心血管防治應給予足夠重視。然而，CPAP治療的依從性在很大程度上取決于癥狀緩解帶來的主觀改善，輕微癥狀患者由于缺乏癥狀驅(qū)動，依從性往往較差，進而影響治療效果及遠期獲益。未來研究亟需關(guān)注此類“臨床輕癥”患者是否同樣面臨較高的心血管風險，以及是否可通過CPAP等干預手段實現(xiàn)風險控制。2.CPAP依從性問題：CPAP依從性是決定其療效的關(guān)鍵因素。依從性差可能導致OSA的病理生理改變反復，包括內(nèi)皮功能障礙、兒茶酚胺水平升高以及血壓和心率波動等，從而削弱其心血管保護作用［3］。“依從性”的形成受到多種因素影響，包括OSA癥狀、CPAP初始使用體驗、患者體重指數(shù)變化及健康教育和心理因素等。然而，如何提升依從性仍是臨床難題。近年來，部分技術(shù)手段嘗試改善治療體驗，如新型面罩（如鼻罩、3D打印定制面罩）和改良治療模式［如雙水平正壓通氣（bi-levelpositiveairwaypressure，BiPAP）、自動調(diào)節(jié)正壓通氣（auto-adjustingpositiveairwaypressure，APAP）及呼氣壓力釋放算法C-Flex］等，可在一定程度上提高患者的主觀舒適度，但多數(shù)研究未能證明其對依從性的明顯提升。新興技術(shù)如Kairos正壓通氣（Kairospositiveairwaypressure，KPAP）通過在吸氣相及大部分呼氣相降低氣道支持壓力，僅在呼氣末恢復至最佳治療水平，以期在保證療效的同時提高耐受性［20］，但其長期療效仍待進一步驗證?？傮w而言，盡管技術(shù)不斷優(yōu)化，壓力相關(guān)不適仍是影響依從性的核心障礙。3.CPAP壓力水平調(diào)控：CPAP壓力水平可能通過調(diào)控炎癥因子的表達模式而影響心血管事件風險。研究顯示，與較低壓力的CPAP水平相比，>7cmH2O（1cmH2O=0.098kPa）的CPAP水平與不良心血管事件發(fā)生率增加有關(guān)，提示相對較低的治療壓力可能更具安全性［2］。然而，壓力不足也會導致OSA控制不充分，特別是對于高氣道塌陷性患者而言，常需要較高壓力以實現(xiàn)有效通氣［9］。壓力不足不僅可能影響治療依從性，還可能削弱CPAP在改善EDS和心血管風險等方面的作用。因此，未來研究應根據(jù)OSA亞型、OSA-CVD機制通路進一步探索個體化壓力調(diào)節(jié)，平衡最佳治療壓力和安全壓力水平，提升療效與遠期心血管獲益。五、總結(jié)與展望：CPAP在OSA患者的CVD防治中具有明確的生理基礎(chǔ)和潛在益處，但其適應證的界定及臨床應用仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括現(xiàn)有證據(jù)的分歧、亞型差異、