HER2低表達(dá)乳腺癌的臨床特點(diǎn)及治療方向完整版HER2是乳腺癌的致癌驅(qū)動(dòng)因素之一，同時(shí)也可作為乳腺癌的治療標(biāo)志物。多年來(lái)，靶向HER2治療顯著改善了HER2陽(yáng)性乳腺癌的預(yù)后?；贖ER2基因和蛋白表達(dá)水平的差異，臨床上將其分為HER2零表達(dá)乳腺癌、低表達(dá)乳腺癌和過(guò)表達(dá)乳腺癌。其中，HER2低表達(dá)被認(rèn)為是一種特殊的狀態(tài)，對(duì)常規(guī)抗HER2治療不敏感，但可以從某些抗體偶聯(lián)藥物（ADC）中獲益?！付∠銏@腫瘤時(shí)間」特梳理HER2低表達(dá)乳腺癌的治療進(jìn)展，為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。HER2低表達(dá)乳腺癌的特征HER2低表達(dá)乳腺癌是指HER2免疫組化（IHC）1+或HER2IHC2+且原位雜交（ISH）陰性的這部分乳腺癌。從機(jī)制方面，乳腺癌細(xì)胞表面的HER2受體與配體結(jié)合，通過(guò)激活信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲。因而，相較HER2零表達(dá)，HER2低表達(dá)乳腺癌的瘤體更大，侵襲性更強(qiáng)[1]。HR表達(dá)狀態(tài)是乳腺癌治療的另一重要參考因素。研究顯示，相較HER2零表達(dá)乳腺癌患者相比，HER2低表達(dá)乳腺癌中HR陽(yáng)性患者的比例較高（約89.6%），組織學(xué)III級(jí)病例的比例較低[1]。另一項(xiàng)研究納入1,464例HER2陰性乳腺癌患者，其中HR陽(yáng)性患者中更多為絕經(jīng)前HER2低表達(dá)乳腺癌，T4腫瘤更少，組織學(xué)分級(jí)更高，淋巴管浸潤(rùn)陰性、HLA表達(dá)更高[1]。在預(yù)后方面，不同HER2表達(dá)狀態(tài)的乳腺癌預(yù)后存在差異。一項(xiàng)回顧性研究納入了28,280例HER2陰性乳腺癌患者。在HR陽(yáng)性亞組中，HER2低表達(dá)組的無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS）率和總生存率（OS）均顯著高于HER20組[1]。另一項(xiàng)研究分析了6,477例患者，顯示無(wú)論HER2低表達(dá)組還是HER20組，激素受體狀態(tài)的差異對(duì)OS無(wú)顯著影響[1]。德國(guó)一項(xiàng)研究顯示，HER22+是無(wú)病生存期（DFS）的不利預(yù)后因素，但在HR-/HER2-乳腺癌中，HER22+與其他組之間在DFS方面無(wú)顯著差異[1]。另有研究顯示，HER2低表達(dá)乳腺癌更容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。在HR陽(yáng)性亞組中，HER2低表達(dá)乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移率明顯高于HER2-0乳腺癌，并且不同進(jìn)展階段的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中HER2的表達(dá)可能存在差異[1]?？偠灾琀ER2低表達(dá)狀態(tài)在乳腺癌中廣泛存在。而HER2存在時(shí)空異質(zhì)性，可能導(dǎo)致臨床治療過(guò)程復(fù)雜，甚至治療失敗。目前對(duì)HER2低表達(dá)乳腺癌的特征及預(yù)后意義尚未達(dá)成一致共識(shí)。HER2低表達(dá)乳腺癌的治療進(jìn)展HER2是乳腺癌靶向治療的重要靶點(diǎn)。目前批準(zhǔn)上市的HER2靶向治療主要包括：?jiǎn)慰寺】贵w（曲妥珠單抗和帕妥珠單抗等）、酪氨酸激酶抑制劑（拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼和圖卡替尼等）以及ADC（恩美曲妥珠單抗和德曲妥珠單抗等）[1]。這些抗HER2治療藥物在HER2過(guò)表達(dá)乳腺癌患者的早期輔助治療和晚期挽救治療中發(fā)揮著重要作用。然而，HER2低表達(dá)乳腺癌患者對(duì)傳統(tǒng)的抗HER2靶向藥物治療不敏感。隨著恩美曲妥珠單抗、德曲妥珠單抗、SYD985等新興藥物的研發(fā)成功，HER2低表達(dá)乳腺癌患者也可能受益。ADCADC為抗HER2治療帶來(lái)了重要突破，其作用機(jī)制不依賴于HER2的高表達(dá)狀態(tài)，在HER2低表達(dá)患者中也有良好的療效。ADC由三個(gè)關(guān)鍵成分組成：高特異性和親和力的抗體、高度穩(wěn)定的連接子和強(qiáng)效的小分子細(xì)胞毒藥物[2,3]。ADC藥物進(jìn)入血液后，抗體成分識(shí)別靶點(diǎn)并與表面高表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞結(jié)合。ADC抗原復(fù)合物通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。溶酶體降解會(huì)釋放出細(xì)胞毒藥物，破壞DNA或阻止腫瘤細(xì)胞分裂，從而殺傷腫瘤細(xì)胞[4]。因此，ADC藥物兼具強(qiáng)單克隆抗體靶向性和小分子細(xì)胞毒藥物抗腫瘤活性的優(yōu)勢(shì)，降低了細(xì)胞毒藥物的全身毒性，提高了抗腫瘤療效。此外，部分ADC還存在旁觀者效應(yīng)。旁觀者效應(yīng)是指細(xì)胞毒藥物被內(nèi)化降解后從靶細(xì)胞中釋放出來(lái)，或者被胞外空間周圍的腫瘤細(xì)胞攝取而有效殺傷，而這些細(xì)胞本身可能表達(dá)或不表達(dá)ADC的靶抗原[5,6]。恩美曲妥珠單抗恩美曲妥珠單抗是首個(gè)獲批用于治療乳腺癌的ADC藥物。兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)探討了恩美曲妥珠單抗對(duì)既往接受過(guò)曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性。研究發(fā)現(xiàn)，與HER2陽(yáng)性乳腺癌患者相比，HER2低表達(dá)和HER20乳腺癌患者使用恩美曲妥珠單抗的療效不理想[7,8]。德曲妥珠單抗德曲妥珠單抗是首個(gè)在HER2低表達(dá)乳腺癌患者中顯示出生存獲益的ADC。DESTINY-Breast04是一項(xiàng)探索德曲妥珠單抗治療HER2低表達(dá)晚期乳腺癌的療效的研究。結(jié)果表明，在HR陽(yáng)性人群中，德曲妥珠單抗組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）顯著優(yōu)于醫(yī)生選擇的治療（TPC）組（10.1個(gè)月vs.5.4個(gè)月，HR=0.51，p

<0.001），并延長(zhǎng)了總生存期（OS）6.4個(gè)月（23.9個(gè)月vs.17.5個(gè)月，HR=0.64，p

<0.003）。在總?cè)巳褐?，德曲妥珠單抗組的mPFS（9.9個(gè)月vs.5.1個(gè)月，HR=0.50，p

<0.001）和OS（23.4個(gè)月vs.16.8個(gè)月，HR=0.64，p

=0.001）具有一致獲益[9]。這是首個(gè)在HER2低表達(dá)乳腺癌患者中取得陽(yáng)性結(jié)果的III期臨床試驗(yàn)，也是首個(gè)在HER2低表達(dá)乳腺癌患者中進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)[1]。SYD985SYD985是一種處于臨床早期階段的新型ADC藥物。在針對(duì)HER2低表達(dá)乳腺癌的I期臨床研究中，SYD985展現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性。32例HR陽(yáng)性乳腺癌患者中9例達(dá)到客觀緩解，mPFS為4.1個(gè)月；15例HR陰性乳腺癌患者中6例達(dá)到客觀緩解，mPFS為4.9個(gè)月[10]。乳腺癌疫苗乳腺癌治療疫苗包括多肽疫苗、蛋白質(zhì)疫苗、核酸疫苗（DNA/RNA疫苗）、細(xì)菌/病毒疫苗和不同免疫細(xì)胞的疫苗，可單獨(dú)使用或與其他免疫療法聯(lián)合使用。幾種源自HER2蛋白的多肽疫苗已被證明能夠引發(fā)免疫反應(yīng)。E75[11]、GP2[12]、AE37[13]

等多肽疫苗已被證實(shí)可改善HER2陽(yáng)性及HER2低表達(dá)乳腺癌的DFS。目前大多數(shù)疫苗研究?jī)H限于早期乳腺癌的術(shù)后預(yù)防[1]。雙特異性抗體BsAbs是經(jīng)過(guò)工程改造的分子，可同時(shí)結(jié)合兩種抗原。這一特點(diǎn)使得其可靶向乳腺癌細(xì)胞上的腫瘤相關(guān)抗原（TAA），同時(shí)作用于免疫效應(yīng)細(xì)胞或阻斷關(guān)鍵信號(hào)通路[14]。目前有Zanidatamab等雙特異性抗體正在研究進(jìn)程中[15]。總結(jié)HER2低表達(dá)乳腺癌約占所有亞型的一半，其治療策略的探索顯得愈發(fā)重要[1]。此前，HER2低表達(dá)乳腺癌由于受體表達(dá)不足，往往無(wú)法從傳統(tǒng)靶向治療中獲益[1]。目前研究表明，HER2靶向治療可能使HER2低表達(dá)乳