垂體泌乳素腺瘤診治共識2025垂體泌乳素腺瘤的人群患病率約為37/10萬，年發(fā)病率高達(dá)（2.0~8.2）/10萬，是最常見的功能性垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（占46%~66%）

［1］

。育齡期女性是好發(fā)人群，25~44歲男女患病比例為1∶10，而年齡>50歲（女性絕經(jīng)期后）男女患病比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義

［2,3］

。臨床表現(xiàn)主要包括高泌乳素血癥導(dǎo)致的低促性腺激素型性腺功能減退、泌乳和體重增加等，女性患者可表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂-泌乳和不孕，男性患者表現(xiàn)為性功能減退、乳腺發(fā)育和不育等；其次患者可因腫瘤占位效應(yīng)導(dǎo)致局部壓迫癥狀，如頭痛、視功能障礙和其他腺垂體功能減低等

［1，4］

。2014年，中國垂體腺瘤協(xié)作組制訂并發(fā)布了《中國垂體催乳素腺瘤診治共識（2014版）》

［5］

。十多年來，隨著外科技術(shù)進(jìn)步和更多臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的更新，垂體泌乳素腺瘤的診治理念發(fā)生了較大變化。為提高和規(guī)范臨床醫(yī)師對該疾病的認(rèn)識和診療水平，中國垂體腺瘤協(xié)作組再次成立專家團(tuán)隊重新修訂新版共識。一、共識制訂方法學(xué)（一）共識制訂流程共識由中國垂體腺瘤協(xié)作組于2024年10月發(fā)起，嚴(yán)格遵循美國醫(yī)學(xué)研究所最新指南定義和《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊》的臨床實踐指南制訂方法學(xué)，參考《中國制訂/修訂臨床診療指南的指導(dǎo)原則（2022版）》和《循證臨床實踐指南的制訂與實施》的制訂流程，符合指南研究與評價工具Ⅱ的報告要求

［6-9］

。按照指南科學(xué)性、透明性和適用性評級工具（Scientificity，Transparency，ApplicabilityRankings，STAR）清單和衛(wèi)生保健實踐指南的報告條目（reportingitemsforpracticeguidelinesinhealthcare，RIGHT）制作共識實施方案和共識全文。（二）共識工作組共識制訂工作組由指導(dǎo)委員會、秘書組、證據(jù)評價組、推薦意見共識組和外審專家組共60名專家構(gòu)成。專家團(tuán)隊包括神經(jīng)外科、內(nèi)分泌科、婦產(chǎn)科、神經(jīng)影像科、放射治療科等臨床醫(yī)師及循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)家，組建核心專家組及臨床專家委員會，圍繞垂體泌乳素腺瘤的篩查、診斷和治療的重點臨床問題，給出循證推薦。共識制訂全程由四川大學(xué)華西醫(yī)院MAGIC中國中心提供方法學(xué)支持，嚴(yán)格遵循推薦分級的評估、制訂與評價（GRADE）核心原則對證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評級，形成推薦意見；并遵循RIGHT清單撰寫。所有參與成員均已進(jìn)行利益沖突聲明。（三）共識使用者與目標(biāo)人群本共識以垂體泌乳素腺瘤患者為擬實施的目標(biāo)人群，適用于各級醫(yī)療機構(gòu)神經(jīng)外科、內(nèi)分泌科、婦科、放射外科等相關(guān)學(xué)科的臨床工作者。（四）臨床問題遴選與確定核心專家組通過系統(tǒng)性討論和對以往相關(guān)共識回顧，提出候選臨床問題，其中臨床終點問題的重要性由專家委員會成員進(jìn)行打分（范圍：1~5分，其中5分為最重要，1分為最不重要）；并在全體專家委員會中通過德爾菲法和Likert五分法對臨床問題重要性進(jìn)行評分，最終結(jié)合臨床問題重要性和共識專家團(tuán)隊能力進(jìn)行臨床問題遴選。在證據(jù)遴選時采用一輪德爾菲法對臨床問題進(jìn)行遴選，由于結(jié)果高度一致，因此未進(jìn)行第二輪問卷。核心專家組根據(jù)各自學(xué)科特征，在方法學(xué)專家指導(dǎo)下，從患者個體角度出發(fā)，將入選臨床問題結(jié)構(gòu)化為一個或多個人群、干預(yù)、對照、結(jié)局（Population，Intervention，ComparisonandOutcome，PICO）的循證問題；最終確定本共識需解決的36個臨床問題。（五）文獻(xiàn)檢索檢索數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（WanfangData）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館（MEDLINE）、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫（Embase），檢索截止日期為建庫至2025年4月30日。中文檢索詞為“泌乳素瘤”“泌乳素腺瘤”“催乳素瘤”“催乳素腺瘤”“垂體泌乳素瘤”“垂體泌乳素腺瘤”“垂體催乳素瘤”“垂體催乳素腺瘤”。英文檢索詞是“Prolactinoma”“Prolactin-SecretingPituitaryAdenoma”“LactotrophAdenoma”“Microprolactinoma”“Macroprolactinoma”，限定文獻(xiàn)語言為中文和英文，限制對象為人。（六）證據(jù)評級和推薦強度基于GRADE核心原則對入選問題進(jìn)行質(zhì)量評價（分為高、中、低、極低，表1），并根據(jù)GRADE證據(jù)到?jīng)Q策（GRADEEvidence-to-Decision，GRADE-EtD）框架，從風(fēng)險與獲益、患者價值觀與偏好、成本效果分析、資源消耗、干預(yù)可及性、方案可行性、醫(yī)療公平性等要素，撰寫事實與證據(jù)支持表，作為專家組制訂推薦意見的決策基礎(chǔ)。全體專家的討論采用兩輪德爾菲法對共識專家建議，結(jié)合全體專家意見經(jīng)過多輪核心組討論后，進(jìn)行第二輪德爾菲調(diào)查再次采集專家意見?；谏鲜鲎C據(jù)總結(jié)，依次通過核心專家組討論、線上德爾菲法和線下臨床專家討論，明確最終推薦方向與強度（表2）。針對對臨床實踐有重要指導(dǎo)意義，但不主要依賴實證證據(jù)的建議，本共識列為良好實踐主張

［10］

。推薦意見采用專家一致性原則，投票超過80%的專家同意則形成推薦意見。二、診斷和鑒別診斷（一）泌乳素篩查推薦意見1：下列情況應(yīng)對患者進(jìn)行血清泌乳素水平測定：（1）育齡期女性出現(xiàn)月經(jīng)異常（紊亂、閉經(jīng)或月經(jīng)周期時間延長）、不孕和（或）泌乳；（2）男性無明顯誘因出現(xiàn)性欲減退、勃起功能障礙、不育、乳腺發(fā)育和（或）泌乳；（3）青少年出現(xiàn)青春發(fā)育延遲或停滯、兒童青少年出現(xiàn)生長遲緩；（4）影像學(xué)提示鞍區(qū)垂體病變。（證據(jù)等級：低，強推薦）育齡期女性高泌乳素血癥患者中，85%~90%出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，69%~84%泌乳，不孕亦為常見臨床表現(xiàn)

［11］

；月經(jīng)稀發(fā)、繼發(fā)性閉經(jīng)的女性患者中，7.23%~17.34%存在高泌乳素血癥

［12-16］

。男性高泌乳素血癥患者的性腺功能異常主要表現(xiàn)為性功能障礙、不育、男性乳房發(fā)育（伴或不伴泌乳）

［17,18］

；而兒童青少年垂體泌乳素腺瘤患者，除青春發(fā)育延遲或停滯外，15.0%~25.9%男性患者可出現(xiàn)生長遲緩

［15，19］

。垂體泌乳素腺瘤患者可能因占位效應(yīng)相關(guān)癥狀（如頭痛、視功能障礙等）而就醫(yī)

［18］

；或因其他無關(guān)原因進(jìn)行影像學(xué)檢查時意外發(fā)現(xiàn)的垂體瘤，推薦進(jìn)行包括泌乳素水平在內(nèi)的垂體功能評估

［20］

。生理狀態(tài)下泌乳素呈陣發(fā)性分泌，其水平在睡眠時和清晨較高，上午10至12點最低

［21,22］

。此外，在情緒激動、劇烈運動等應(yīng)激狀態(tài)下，或進(jìn)食高蛋白質(zhì)飲食后，均會刺激泌乳素分泌

［23］

。建議在空腹過夜后，且至少醒來2h后的安靜狀態(tài)下抽血測定，對泌乳素的評估最為可靠

［21，24］

；而對于血清泌乳素水平輕度升高（<100ng/ml或2120mU/L）的患者推薦復(fù)查泌乳素

［1］

。盡管該條推薦意見的證據(jù)質(zhì)量整體較低，但當(dāng)前證據(jù)表明進(jìn)行血清泌乳素水平測定用于診斷垂體泌乳素腺瘤能在成本較低的情況下獲益，故給予強推薦

［25］

。（二）泌乳素腺瘤鑒別診斷推薦意見2：臨床表現(xiàn)與血泌乳素水平不匹配或無相關(guān)臨床表現(xiàn)的高泌乳素血癥患者，推薦篩查巨泌乳素血癥。（證據(jù)等級：低，弱推薦）人血清中泌乳素有三種形式，分別為相對分子質(zhì)量23000、40000~60000和>100000的泌乳素單體、二聚體及巨泌乳素。泌乳素單體占主要構(gòu)成且具有生物活性。巨泌乳素是免疫球蛋白G（IgG）和泌乳素單體形成的復(fù)合物，腎臟清除率低、半衰期長，無生物活性，但可以被檢測到

［2］

。不同研究中高泌乳素血癥患者巨泌乳素血癥檢出率為5.32%~22.90%

［26-29］

。因此，對于臨床表現(xiàn)和泌乳素檢測結(jié)果不匹配的高泌乳素血癥患者，即泌乳素顯著升高，臨床卻無高泌乳素相關(guān)臨床如月經(jīng)紊亂、不孕不育和泌乳等，推薦進(jìn)行巨泌乳素血癥篩查。目前臨床上用聚乙二醇沉淀法進(jìn)行篩查，泌乳素單體回收率低于40%提示巨泌乳素血癥

［30］

。推薦意見3：PRL正常或輕度升高，但有高泌乳素血癥相應(yīng)臨床表現(xiàn)的垂體大腺瘤患者，建議稀釋血清復(fù)測泌乳素，以免漏診垂體泌乳素腺瘤（排除鉤狀效應(yīng)）（證據(jù)等級：低，弱推薦）。血清泌乳素高于可檢測范圍，檢測結(jié)果提示大于>200ng/ml或4240mU/L者，建議稀釋測定獲得絕對值，用于監(jiān)測療效（證據(jù)等級：低，弱推薦）。鉤狀效應(yīng)（Hook效應(yīng)）是當(dāng)血清中泌乳素水平過高時，使雙位點免疫放射分析中的抗體達(dá)到飽和同時結(jié)合第二種（信號）抗體，導(dǎo)致其與已經(jīng)結(jié)合到第一種（偶聯(lián)）抗體上的泌乳素結(jié)合的機會減少，信號減弱而泌乳素假性降低。目前二步法檢測方法中，鉤狀效應(yīng)較少見

［31］

。2025年發(fā)表的一項系統(tǒng)回顧性研究中，納入61例產(chǎn)生鉤狀效應(yīng)的大垂體泌乳素腺瘤患者，其中最小的垂體泌乳素腺瘤體積為3.4cm3，腫瘤最大徑2.9cm。血清泌乳素平均水平稀釋前108.1ng/ml，稀釋后測定為38526.9ng/ml

［32］

。因此建議對泌乳素正?；蜉p度升高（<100ng/ml或2120mU/L）但有高泌乳素血癥相應(yīng)癥狀的垂體大腺瘤患者，特別是腺瘤最大直徑≥3cm時，需要考慮可能存在鉤狀效應(yīng)，按1∶100比例稀釋后測定，以除外鉤狀效應(yīng)

［24］

。推薦意見4：對于高泌乳素血癥患者應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的病史采集及體格檢查，在診斷垂體泌乳素腺瘤前，需除外生理性、藥理性及其他非垂體泌乳素腺瘤導(dǎo)致的病理性原因。（良好實踐主張）附表1、2病理性原因中最常見的是垂體泌乳素腺瘤，但需要與其他系統(tǒng)性疾?。ㄈ缭l(fā)性甲狀腺功能減退、肝硬化和腎功能不全等）、下丘腦垂體疾病（其他類型垂體大腺瘤導(dǎo)致的垂體柄效應(yīng)、顱咽管瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、組織細(xì)胞病、垂體柄中斷和低顱壓等）、神經(jīng)源性病因（胸壁損傷、脊髓損傷和乳房刺激等）、炎癥/破壞性病變（腦膜炎、結(jié)核和頭部放療）、異位分泌泌乳素的腫瘤（腎細(xì)胞癌、性腺母細(xì)胞瘤、卵巢畸胎瘤和血管周圍上皮樣細(xì)胞瘤等）、泌乳素受體基因突變等相鑒別。推薦意見5：推薦以下高危人群進(jìn)行基因突變檢測，優(yōu)先篩選多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型基因（MEN1）和芳烴受體相互作用蛋白基因（AIP）突變：（1）年輕患者（起病年齡<20歲）且大腺瘤（尤其是直徑≥4cm的巨腺瘤）；（2）有家族性孤立性垂體腺瘤（FIPA）或多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病（MEN）家族史者。（證據(jù)等級：低，弱推薦）在兒童青少年垂體泌乳素腺瘤患者診療中，需重點關(guān)注家族史、記錄起病年齡、腫瘤大小及侵襲性。垂體泌乳素腺瘤患者基因突變率約為2.8%，兒童或青少年（年齡<20歲）患者中基因突變率近10%

［33,34］

，其中巨腺瘤患者的MEN1突變率高達(dá)21.9%（7/32），AIP突變率18.8%（6/32）

［35］

。目前缺乏中國人群的研究數(shù)據(jù)。不同基因突變類型具有顯著臨床差異：MEN1突變患者多表現(xiàn)為多巴胺受體激動劑（dopaminereceptoragonist，DA）耐藥，常合并甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等其他內(nèi)分泌疾病，需早期識別并長期隨訪；AIP突變患者的垂體腫瘤體積更大、侵襲性更強，需制定多學(xué)科診療（MDT）方案。對發(fā)現(xiàn)基因突變的患者，建議進(jìn)行家族成員遺傳咨詢與篩查。現(xiàn)有證據(jù)顯示起病年齡≥30歲以及微腺瘤患者基因突變率低，對該部分人群常規(guī)基因檢測價值有限

［36,37］

。三、影像學(xué)推薦意見6：確診為高泌乳素血癥的患者（排除生理、藥理性和其他器官系統(tǒng)疾病因素導(dǎo)致高泌乳素血癥的患者）均應(yīng)進(jìn)行垂體磁共振成像（MRI）檢查（證據(jù)等級：低，弱推薦）。采用垂體動態(tài)增強MRI檢查以提高泌乳素微腺瘤的檢出率和定位準(zhǔn)確性（證據(jù)等級：極低，弱推薦）。垂體MRI是目前用于診斷以及監(jiān)測垂體泌乳素腺瘤的首選影像學(xué)方法，具有軟組織分辨率高以及多方位成像等優(yōu)勢

［38-40］

。MRI平掃對微腺瘤的檢出具有局限性，因此，垂體MRI增強檢查仍是垂體泌乳素腺瘤（特別是<1cm的微腺瘤）檢出病灶的最重要方法。CT的主要優(yōu)勢是對骨結(jié)構(gòu)以及鈣化的顯示，但軟組織分辨率較低，對于腺瘤的顯示效果較差，目前主要用于有MRI檢查禁忌證的患者以及術(shù)前蝶竇鞍底結(jié)構(gòu)的評估。垂體MRI常規(guī)掃描序列包括矢狀位、冠狀位T

1加權(quán)成像（T

1WI）、T

2加權(quán)成像（T

2WI）平掃以及T

1WI增強序列掃描

［39］

。大多數(shù)垂體泌乳素腺瘤在MRI上為微腺瘤，在T

1WI上表現(xiàn)為等或稍低信號，增強后表現(xiàn)為低強化灶。T

2WI上則通常表現(xiàn)為輕度高信號，但在男性垂體泌乳素腺瘤患者中更易出現(xiàn)T

2WI的不均質(zhì)信號模式（如出血或壞死），有文獻(xiàn)提示T

2WI的異質(zhì)性與DA的反應(yīng)較差具有相關(guān)性

［38，40,41］

。隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，利用3D采集成像技術(shù)（如3D-快速自旋回波/梯度回波序列等），可獲得<1mm層厚的MRI，有助發(fā)現(xiàn)更小的微腺瘤

［42-44］

。國內(nèi)外研究已證實，垂體動態(tài)增強掃描通過快速、連續(xù)掃描可獲得多期相的強化圖像從而提高微腺瘤的檢出率

［40，45］

。垂體組織是雙重供血，在增強早期即可表現(xiàn)為明顯強化，而腺瘤的強化速度與程度均低于正常垂體。利用MRI垂體動態(tài)增強掃描可較好地反映垂體與微腺瘤的血供變化情況并獲取兩者的最佳對比圖像，從而更好地顯示病灶。推薦意見7：垂體泌乳素腺瘤治療后影像學(xué)隨訪頻率需綜合評估臨床癥狀、生化結(jié)果、既往影像學(xué)特征及組織病理學(xué)等因素后確定（良好實踐主張）。若出現(xiàn)耐藥或新發(fā)的視功能障礙、頭痛、泌乳和垂體功能減低等臨床癥狀，建議增加隨訪頻率（良好實踐主張）。由于存在釓造影劑體內(nèi)殘留的風(fēng)險，為了安全地進(jìn)行療效評估，建議充分發(fā)揮臨床癥狀隨訪及血清泌乳素監(jiān)測，合理設(shè)置影像學(xué)隨訪頻率，并建議優(yōu)先使用大環(huán)螯合物類釓劑而非線性釓劑

［46,47］

。大腺瘤可在DA治療開始后3~6個月進(jìn)行MRI復(fù)查。微腺瘤的隨訪頻率取決于臨床表現(xiàn)和生化隨訪結(jié)果

［48］

。DA反應(yīng)良好的患者每隔一年或更長時間進(jìn)行MRI復(fù)查。若存在藥物耐藥或新出現(xiàn)的視功能改變、頭痛、泌乳和垂體功能減低等癥狀，需及時進(jìn)行MRI檢查

［49］

。手術(shù)患者需在術(shù)后3個月進(jìn)行MRI檢查，對于DA耐藥、部分切除以及具有侵襲性高風(fēng)險的腫瘤，則需要更密切的影像學(xué)隨訪

［50］

。推薦意見8：有以下危險因素的垂體泌乳素腺瘤患者，建議在術(shù)前進(jìn)行CTA或MRA以篩查是否合并動脈瘤：（1）侵襲性腫瘤；（2）腫瘤直接接觸頸內(nèi)動脈；（3）中老年患者（>50歲）；（4）頭顱/垂體MRI顯示鞍區(qū)/鞍旁可疑動脈瘤征象；（5）既往有經(jīng)鼻蝶鞍區(qū)病變手術(shù)史，診斷難治性垂體瘤和（或）伴有腦血管病變史。（證據(jù)等級：極低，弱推薦）基于國內(nèi)外研究結(jié)果，侵襲性垂體瘤、腫瘤與鄰近動脈直接接觸以及患者高齡等因素與垂體瘤合并動脈瘤的發(fā)生率較高具有相關(guān)性

［51,52］

。垂體瘤合并動脈瘤的發(fā)生率為2.3%~8.3%，高于正常人群發(fā)病率（3%左右）

［53］

。在功能性垂體瘤合并動脈瘤病例中，垂體泌乳素腺瘤和生長激素瘤的比例最高，其中垂體泌乳素腺瘤占18.8%~36.5%

［53,54］

。垂體瘤患者合并的動脈瘤最常發(fā)生的部位為頸內(nèi)動脈海綿竇段，當(dāng)動脈瘤與腫瘤組織關(guān)系密切時，經(jīng)鼻神經(jīng)內(nèi)鏡下垂體瘤切除術(shù)有導(dǎo)致致死性動脈瘤破裂的風(fēng)險

［53，55,56］

。因此，對具有上述風(fēng)險因素或常規(guī)MRI顯示鞍區(qū)/鞍旁可疑動脈瘤信號（流空血管、搏動偽影）的垂體泌乳素腺瘤患者有必要在手術(shù)前進(jìn)行CTA或MRA檢查以篩查動脈瘤。四、治療垂體泌乳素腺瘤的治療目標(biāo)是降低泌乳素水平，以期待患者性腺軸功能恢復(fù)正常，腫瘤縮小甚至消失并防止復(fù)發(fā)。垂體泌乳素腺瘤的治療包括藥物、手術(shù)和放療。DA是治療垂體泌乳素腺瘤的首選藥物，包括溴隱亭和卡麥角林，可有效降低血清泌乳素水平、縮小腺瘤體積并恢復(fù)性腺軸功能。手術(shù)包括經(jīng)鼻和開顱兩種方法，目前神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路已成為絕大多數(shù)垂體瘤患者手術(shù)的主流術(shù)式。放射治療包括立體定向放射外科（stereotacticradiosurgery，SRS）治療和外照射放療（externalbeamradiotherapy，EBRT）。常見的SRS設(shè)備包括伽瑪?shù)丁⑸洳ǖ稙榇淼闹本€加速器以及質(zhì)子刀等。目前SRS治療垂體泌乳素腺瘤的研究多來自伽瑪?shù)?，報道射波刀或質(zhì)子刀治療病例有限。臨床實踐中，在內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科和婦科各專科診治垂體泌乳素腺瘤患者的基礎(chǔ)上推薦建立由神經(jīng)外科、內(nèi)分泌科、放射科、放療科、病理科、眼科、婦產(chǎn)科等多學(xué)科專家團(tuán)隊組成的“以患者為中心”的MDT模式，從而實現(xiàn)疑難復(fù)雜患者治療的個體化和精準(zhǔn)化。（一）藥物治療推薦意見9：DA治療能有效降低血清泌乳素水平、改善高泌乳素血癥的相關(guān)臨床表現(xiàn)并縮小垂體泌乳素腺瘤體積。（推薦級別：中，強推薦）回顧研究顯示溴隱亭能使68%的垂體泌乳素腺瘤患者泌乳素水平正常，62%的患者腫瘤體積縮小

［57,58］

?；仡?000—2018年的文獻(xiàn)，共納入1362例垂體泌乳素腺瘤患者，服用卡麥角林患者總生化緩解率為79.7%，其中541例微腺瘤患者的生化緩解率為84.0%，821例大腺瘤患者的生化緩解率為76.9%；73.9%的患者報告腫瘤體積縮小

［59-63］

。溴隱亭推薦劑量為每日2.5~15.0mg，分2~3次服用（半衰期4~6h），卡麥角林推薦劑量每周0.5~3.5mg（半衰期80h）。由于我國卡麥角林尚未上市，溴隱亭目前仍作為我國首選的DA。在開始DA治療前，建議告知患者藥物可能存在常見的不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、便秘、腹脹等胃腸道不適、頭痛頭暈、乏力、鼻塞和體位性低血壓等，多在治療初期出現(xiàn)，嚴(yán)重程度因個體而異，大多數(shù)患者可耐受，極少影響患者對藥物的依從性。溴隱亭整體不良反應(yīng)發(fā)生率約為卡麥角林1.43倍

［64］

，有隨機對照的研究結(jié)果顯示，與卡麥角林相比，溴隱亭治療導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)更多見，惡心發(fā)生率約50%（卡麥角林31%）、嘔吐10%（卡麥角林4%）；其他不良反應(yīng)與卡麥角林相仿，頭痛29%比30%、頭暈26%比25%、胃腸道不適20%比15%；因藥物不良反應(yīng)而停藥的患者中，服用溴隱亭的患者比例高于卡麥角林（12%比3%）

［65］

。推薦從低劑量開始給藥，并緩慢增加劑量以減少不良反應(yīng)，隨餐服用或睡前服藥可提高耐受性。溴隱亭可以0.625~1.250mg/d起始，逐步增量至有效劑量；卡麥角林初始劑量一般為0.25~0.50mg/周，逐步加量。如出現(xiàn)藥物不耐受，可嘗試換用另一種DA或選擇其他治療方案

［66,67］

。DA可能導(dǎo)致神經(jīng)精神相關(guān)不良反應(yīng)，如沖動控制障礙，包括病態(tài)賭博、強迫性購物和性欲亢進(jìn)等。其發(fā)生率在垂體泌乳素腺瘤人群中的報道差異較大（9.8%~52.0%不等），國內(nèi)報道的發(fā)生率為9.8%~24.4%，可能與診斷標(biāo)準(zhǔn)和種族差異等有關(guān)。對需要長期藥物治療的垂體泌乳素腺瘤患者，特別是男性、年輕患者（<40歲）、有吸煙/飲酒史、精神類疾病史如焦慮/抑郁患者，應(yīng)充分告知上述風(fēng)險的發(fā)生率顯著增高，并盡早識別。若沖動控制障礙癥狀出現(xiàn)，推薦精神科共同診治，優(yōu)先減少DA劑量或改用其他類型DA；若癥狀嚴(yán)重或持續(xù)，需考慮其他治療方案

［68］

。推薦意見10：對于Knosp0級或1級邊界清晰的微腺瘤或大腺瘤，在開始治療前，MDT應(yīng)該充分告知患者手術(shù)或藥物治療方案的利弊，并結(jié)合患者意愿，可選擇手術(shù)或DA作為首選治療方案。（證據(jù)等級：低，弱推薦）推薦意見11：對于Knosp≥2級的垂體泌乳素腺瘤患者，特別是侵襲性泌乳素大腺瘤或巨腺瘤患者，首選DA治療。（推薦級別：低，弱推薦）對于Knosp≥2級以上，尤其是侵襲性泌乳素大腺瘤和巨大腺瘤，若首選DA治療方法，大多數(shù)病例可縮小腫瘤體積，緩解神經(jīng)壓迫癥狀，并降低泌乳素水平

［69］

。有薈萃分析總結(jié)196例泌乳素巨腺瘤患者臨床特征，男女比例3.6∶1，年齡38（28，50）歲，腫瘤直徑53（43，69）mm，其中82%患者首選藥物治療。藥物治療后，88%的患者腫瘤縮小、85%的患者視功能改善以及51%的患者泌乳素水平降至正常。而選擇手術(shù)治療的患者均有腫瘤殘留和持續(xù)高泌乳素血癥，且術(shù)后出現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸、下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸功能減退較藥物治療更常見，且有一定比例的術(shù)后并發(fā)癥

［34］

。目前，關(guān)于DA治療誘導(dǎo)腫瘤纖維化，以及術(shù)前DA治療是否對手術(shù)產(chǎn)生不利影響尚存爭議。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為既往溴隱亭治療可能會誘導(dǎo)腫瘤纖維化致腫瘤硬化、生化緩解率下降、圍手術(shù)期并發(fā)癥增多，而卡麥角林相關(guān)研究證據(jù)不足

［70-73］

。國內(nèi)一項納入290例患者的單中心隊列研究顯示，既往溴隱亭治療組腫瘤質(zhì)地硬化病例顯著高于直接手術(shù)組（27.8%比9.8%），既往溴隱亭累積劑量>206mg、療程>2.5個月與腫瘤質(zhì)地硬化相關(guān)；此外，較直接手術(shù)組患者，既往溴隱亭治療組患者圍手術(shù)期并發(fā)癥更多，術(shù)后生化緩解率更低

［74］

。因此，需要關(guān)注術(shù)前藥物可能增加腫瘤纖維化，從而降低手術(shù)全切率，推薦藥物治療短期內(nèi)（3個月）評估療效，必要時調(diào)整治療方案。相反，也有部分學(xué)者認(rèn)為既往短期溴隱亭治療有助于提高腫瘤全切率而不增加圍手術(shù)期并發(fā)癥

［75,76］

。推薦意見12：對于高泌乳素血癥無相關(guān)臨床表現(xiàn)的微腺瘤患者，建議選擇隨訪，隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀、泌乳素水平和垂體MRI檢查等，若出現(xiàn)高泌乳素血癥相關(guān)癥狀或腫瘤增大，則應(yīng)開始治療。（證據(jù)等級：極低，弱推薦）未接受治療的泌乳素微腺瘤患者的自然病程研究顯示，腫瘤顯著或持續(xù)性生長的情況較為少見

［77］

。由于雌激素是泌乳素的刺激因子，女性在絕經(jīng)后血清泌乳素水平呈現(xiàn)生理性下降。在未接受治療的泌乳素微腺瘤女性中，45%的患者在進(jìn)入絕經(jīng)期后血清泌乳素水平恢復(fù)正常

［78］

。接受至少2年DA治療且泌乳素水平維持正常的絕經(jīng)后女性泌乳素微腺瘤患者，在停用DA治療后，50%~73%的患者血清泌乳素水平仍保持正常

［79,80］

。對絕經(jīng)后女性發(fā)現(xiàn)泌乳素微腺瘤患者可選擇觀察隨訪，定期監(jiān)測泌乳素水平

［81-83］

。目前的證據(jù)暫不支持對無癥狀的絕經(jīng)后微腺瘤女性患者進(jìn)行治療。推薦意見13：對于溴隱亭耐藥患者，若能夠獲得卡麥角林，推薦首選換藥（推薦級別：極低，弱推薦）；對卡麥角林耐藥的患者，推薦MDT討論，選擇手術(shù)治療、將藥物增加至最大耐受劑量、放射治療或替莫唑胺（TMZ）等綜合治療（推薦級別：極低，弱推薦）。DA耐藥定義為溴隱亭/卡麥角林達(dá)到推薦劑量（溴隱亭15mg/d，卡麥角林2mg/周），持續(xù)至少3~6個月泌乳素未恢復(fù)正常且腫瘤體積縮小未達(dá)到50%。溴隱亭耐藥的發(fā)生率為20%~30%，而卡麥角林的耐藥發(fā)生率為10%

［63，84］

。溴隱亭耐藥者建議換用卡麥角林，從每周2mg劑量起始，如泌乳素控制未達(dá)標(biāo)，可酌情增加劑量（超說明書推薦劑量使用時需患者知情同意）。如卡麥角林耐藥，建議MDT討論，可選擇手術(shù)、增加藥物劑量和放射治療等綜合治療。推薦意見14：接受長期大劑量卡麥角林治療的患者，推薦定期監(jiān)測超聲心動圖，了解心臟瓣膜情況。（證據(jù)等級：低，弱推薦）薈萃分析結(jié)果顯示，垂體泌乳素腺瘤患者中卡麥角林治療相關(guān)心臟瓣膜病的發(fā)生率僅0.11%

［85］

。治療前進(jìn)行基線超聲心動圖檢查，以評估是否存在既存瓣膜異常。推薦對需要長期使用大劑量卡麥角林（例如>2mg/周，治療時長>5年）或年齡>50歲或心臟聽診雜音的垂體泌乳素腺瘤患者進(jìn)行常規(guī)超聲心動圖檢查，之后每2~3年進(jìn)行超聲心動圖檢查隨訪，但需結(jié)合臨床實際排除其他原因?qū)е碌男呐K瓣膜病變（年齡、高血壓和其他心血管疾病等）

［86］

。若疑診卡麥角林治療相關(guān)心臟瓣膜病，建議MDT明確診斷，同時需權(quán)衡繼續(xù)用藥風(fēng)險，可選擇換用溴隱亭或其他治療方案（如手術(shù)等）。目前研究表明，對接受溴隱亭治療的患者不常規(guī)推薦超聲心動圖檢查。推薦意見15：接受DA治療的微腺瘤患者，在泌乳素水平恢復(fù)正常后，建議繼續(xù)維持原劑量3~6個月（推薦級別：低，弱推薦）；繼續(xù)監(jiān)測，當(dāng)泌乳素小于參考范圍，可考慮逐步減量，監(jiān)測泌乳素水平，繼續(xù)滴定劑量至維持泌乳素正常的最小劑量（推薦級別：極低，弱推薦）；大腺瘤患者需同時結(jié)合腫瘤縮小情況評估藥物減量（推薦級別：低，弱推薦）。推薦意見16：對于垂體泌乳素腺瘤患者，若已采用DA低維持劑量治療且藥物治療時間超過2年、泌乳素水平正常并且治療后影像學(xué)檢查顯示腫瘤明顯縮小或無明顯殘留病灶，可考慮停藥。（證據(jù)等級：極低，弱推薦）推薦意見17：女性垂體泌乳素腺瘤患者在絕經(jīng)后達(dá)到上述停藥標(biāo)準(zhǔn)鼓勵停藥隨訪。若隨診中發(fā)現(xiàn)垂體病變增大，評估后可重新啟動DA治療。（證據(jù)等級：低，弱推薦）藥物治療后癥狀緩解、泌乳素水平降至正常，可逐步減少DA劑量或延長給藥間隔，穩(wěn)定最低有效劑量至少2年，血清泌乳素水平仍維持正常，并且影像學(xué)提示腫瘤明顯縮小或無腫瘤殘留，可考慮停藥

［87-89］

。一項納入19項研究的743例患者的薈萃分析顯示，微腺瘤患者的停藥緩解率（21%）略高于大腺瘤（16%），治療時間超過2年的患者停藥緩解率為34%，明顯高于治療時間較短的16%。使用卡麥角林的停藥緩解率（35%）也高于溴隱亭（20%）

［90,91］

。絕經(jīng)后與絕經(jīng)前女性相比，停用DA后腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險顯著降低

［79］

。在符合嚴(yán)格停藥標(biāo)準(zhǔn)的絕經(jīng)后女性患者中，停藥后長期緩解率可達(dá)73%，泌乳素水平升高復(fù)發(fā)率僅27%，多數(shù)患者無癥狀。停藥后3~6個月內(nèi)血清泌乳素水平再升高可預(yù)測停藥后復(fù)發(fā)，而診斷時腫瘤體積、停藥前泌乳素水平、殘留腫瘤大小、用藥時長與復(fù)發(fā)無關(guān)

［80］

。對于復(fù)發(fā)病例，評估臨床癥狀或腫瘤增大情況，可重啟DA治療。推薦意見18：按停藥標(biāo)準(zhǔn)停藥后建議繼續(xù)隨訪相關(guān)癥狀（月經(jīng)周期、泌乳和性功能等），停藥第一年每3個月檢測泌乳素水平，之后每年檢測或出現(xiàn)癥狀隨時復(fù)查。出現(xiàn)臨床癥狀同時泌乳素持續(xù)升高時需復(fù)查垂體MRI。停藥復(fù)發(fā)患者可重啟DA治療。對無臨床癥狀、腫瘤未見增大患者可選擇觀察隨訪。（證據(jù)等級：極低，弱推薦）根據(jù)既往指南共識推薦，一般建議停藥后第一年每3個月隨診，關(guān)注患者臨床表現(xiàn)并檢測泌乳素水平，之后每年檢測，如泌乳素持續(xù)升高，有研究推薦泌乳素>100ng/ml或2120mU/L時需復(fù)查MRI

［24］

。目前缺乏有關(guān)停藥后PRL水平再升高患者的臨床研究。一項納入50例患者的小樣本研究提示，停藥后復(fù)發(fā)的患者如無典型臨床表現(xiàn)且殘留腫瘤亦無進(jìn)行性增大，未予藥物治療觀察隨訪30個月后未見腫瘤增大及泌乳素進(jìn)行性升高

［92］

。因此停藥后育齡期患者需密切關(guān)注月經(jīng)周期和性功能情況，如泌乳素再升高需結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、腫瘤的變化等綜合評估，重啟DA治療

［93］

。（二）外科治療推薦意見19：外科治療決策應(yīng)在充分尊重患者意愿的前提下進(jìn)行綜合研判后制定。（良好實踐主張）推薦意見20：外科手術(shù)應(yīng)由具備豐富經(jīng)驗的垂體外科手術(shù)團(tuán)隊施行。（良好實踐主張）推薦患者手術(shù)治療時應(yīng)綜合考量以下因素：腫瘤體積及形態(tài)、血泌乳素水平、藥物治療反應(yīng)性、全身健康狀況、患者主觀意愿以及未來生育需求

［94］

。鑒于此，手術(shù)決策有時需要由多學(xué)科專家團(tuán)隊共同制訂，同時應(yīng)充分尊重患者意愿

［1］

。手術(shù)應(yīng)由具備豐富經(jīng)驗的垂體外科團(tuán)隊完成，以最大程度提高手術(shù)療效，減少手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生。近年來，隨著神經(jīng)內(nèi)鏡、神經(jīng)導(dǎo)航及術(shù)中超聲多普勒等先進(jìn)技術(shù)的普及應(yīng)用，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率呈逐年下降趨勢。在經(jīng)驗豐富的垂體外科中心，常見并發(fā)癥多為腦脊液鼻漏（0.7%~2.0%）、永久性尿崩（1.0%~2.7%）、顱內(nèi)感染（1.4%~3.0%）等并發(fā)癥，而視力減退、頸內(nèi)動脈損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率僅為0~1.4%，死亡率更是處于極低水平

［74，95-97］

。目前神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)已成為絕大多數(shù)垂體瘤手術(shù)的主流術(shù)式，僅有部分耐藥侵襲性巨大腫瘤需經(jīng)顱手術(shù)或經(jīng)鼻聯(lián)合經(jīng)顱手術(shù)。假包膜外腫瘤切除技術(shù)因有助于提高生化緩解率和預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)而得到推廣

［98,99］

。文獻(xiàn)報道，垂體泌乳素腺瘤假包膜檢出率及假包膜內(nèi)腫瘤細(xì)胞浸潤率分別達(dá)到70.9%及51.2%

［100］

。采用假包膜外腫瘤切除技術(shù)能顯著提高術(shù)后生化緩解率，但可能增加術(shù)后垂體功能減低發(fā)生風(fēng)險，要求術(shù)者具備豐富的手術(shù)經(jīng)驗

［101］

。對于侵犯海綿竇內(nèi)側(cè)壁的腫瘤，切除海綿竇內(nèi)側(cè)壁對提高生化緩解率和減少腫瘤復(fù)發(fā)具有重要意義，但技術(shù)難度高，同時需警惕頸內(nèi)動脈損傷、顱神經(jīng)麻痹及大量失血的風(fēng)險

［102］

。推薦意見21：對于邊界清晰的微腺瘤或大腺瘤（Knosp0級或1級），可采用手術(shù)治療可作為一線治療方案。（證據(jù)等級：中，弱推薦）隨著神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)步及假包膜外腫瘤切除理念的普及，外科手術(shù)對治療邊界清晰的泌乳素微腺瘤及大腺瘤（Knosp0~1級）展示出滿意療效

［103］

。在經(jīng)驗豐富的垂體外科中心，邊界清晰微腺瘤及大腺瘤的術(shù)后即刻生化緩解率分別高達(dá)90%~100%和66.7%~81.0%，而圍手術(shù)期并發(fā)癥總體發(fā)生率低于2%

［74，96，104,105］

。國外一項納入了3564例接受藥物治療患者和1836例接受手術(shù)患者的薈萃分析顯示：對于微腺瘤，手術(shù)長期緩解率約為83%，而藥物治療組停藥后長期緩解率僅為36%

［106］

。此外，治愈性手術(shù)相較于長期藥物治療還有助于降低經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，改善生活質(zhì)量

［67，107］

。因此，手術(shù)可作為邊界清晰的微腺瘤及大腺瘤（Knosp0級和1級）的一線治療方法。手術(shù)療效受到多因素的影響，包括術(shù)者經(jīng)驗、腫瘤體積、腫瘤侵襲程度、Knosp分級、腫瘤假包膜的存在及術(shù)前泌乳素水平

［108］

。Knosp分級對手術(shù)療效具有較高的預(yù)測價值，研究顯示，Knosp0~2級、Knosp3級及Knosp4級患者術(shù)后即刻緩解率分別為66.7%~83.8%、33.3%~58.8%、0~41.7%

［95，105］

。術(shù)前泌乳素水平與術(shù)后緩解率呈負(fù)相關(guān)，可作為判斷術(shù)后生化緩解的參考指標(biāo)

［109］

。國外研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)術(shù)前血清泌乳素≤200ng/ml（4240mU/L）時，術(shù)后緩解率可達(dá)92%；而術(shù)前泌乳素>200ng/ml時，緩解率僅為40%

［106］

。在術(shù)后即刻泌乳素正常的患者中，長期隨訪顯示有3.5%~18.7%患者會出現(xiàn)血泌乳素水平再次升高

［96，110］

。術(shù)后早期血泌乳素降至正常范圍低限通常預(yù)示低復(fù)發(fā)風(fēng)險，有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后第一天血泌乳素降至10ng/ml或212mU/L以下者，術(shù)后5年未見復(fù)發(fā)，長期緩解率高達(dá)83.0%~89.5%

［97，111］

。推薦意見22：無法耐受DA治療或耐藥的患者，建議手術(shù)治療。（證據(jù)等級：極低，弱推薦）推薦意見23：垂體泌乳素腺瘤卒中導(dǎo)致視力快速惡化的患者，建議優(yōu)先推薦手術(shù)治療。（證據(jù)等級：極低，弱推薦）DA耐藥或無法耐受藥物者推薦外科手術(shù)治療。手術(shù)可能達(dá)到生化緩解，減瘤有助于改善耐藥病例的術(shù)后藥物治療效果，降低藥物劑量，并減少藥物不良反應(yīng)

［109］

。研究顯示標(biāo)準(zhǔn)劑量卡麥角林耐藥的患者，與加大劑量藥物治療組相比，采用減瘤手術(shù)聯(lián)合藥物治療策略能顯著降低血泌乳素水平，提高生化緩解率（32.1%比22.2%），并降低卡麥角林劑量（2.4mg/周?1.4mg/周）

［112］

。對于伴有快速或進(jìn)行性視力下降的腺瘤卒中患者，尤其是腫瘤主體在影像學(xué)上呈現(xiàn)囊性或出血者，預(yù)期藥物治療效果不佳，可考慮迅速手術(shù)解除視神經(jīng)壓迫

［113］

。推薦意見24：DA治療過程中如有懷疑存在腦脊液鼻漏，可鼻內(nèi)鏡檢查，或有條件醫(yī)院可以檢測鼻漏液中的β2-轉(zhuǎn)鐵蛋白或β-痕跡蛋白（證據(jù)級別：極低，弱推薦）；當(dāng)出現(xiàn)腫瘤引發(fā)或繼發(fā)于藥物治療后的腦脊液鼻漏，應(yīng)立即進(jìn)行手術(shù)修補。（良好實踐主張）在接受DA治療的患者中，腦脊液鼻漏發(fā)生率為6.1%，且這一并發(fā)癥更常見于侵襲性巨大腺瘤男性患者

［114］

。診斷可通過鼻內(nèi)鏡直接檢查或檢測鼻液中β2-轉(zhuǎn)鐵蛋白或β-痕跡蛋白濃度升高來確定

［115］

。國外對36例繼發(fā)于DA治療后的腦脊液鼻漏的病例報告進(jìn)行文獻(xiàn)綜述后發(fā)現(xiàn)，94%為侵襲性腫瘤，用藥前腫瘤平均直徑3.6cm，藥物致腦脊液鼻漏患者的初始泌乳素平均水平為4917ng/ml，腦脊液鼻漏多發(fā)生在治療后3d至4個月，個別患者可發(fā)生在藥物治療后的17個月

［116］

。因此，侵襲性巨大垂體泌乳素腺瘤患者需充分了解藥物治療后發(fā)生腦脊液鼻漏及繼發(fā)顱內(nèi)感染風(fēng)險。一旦出現(xiàn)應(yīng)立即停藥并積極手術(shù)，手術(shù)目的以獲取腫瘤病理及顱底重建為主，術(shù)后重啟藥物治療。?esák等

［117］

對60例繼發(fā)于藥物治療的腦脊液鼻漏患者進(jìn)行文獻(xiàn)綜述后發(fā)現(xiàn)，87.5%的患者通過經(jīng)鼻或經(jīng)顱手術(shù)可成功修補漏口，另有12.5%患者能通過停藥、絕對臥床、腰大池引流等保守治療措施修復(fù)漏口。推薦意見25：對于存在生育需求的女性大腺瘤患者，減瘤手術(shù)可作為DA治療的替代方案，以降低未來妊娠期間癥狀性腫瘤增大帶來的風(fēng)險。（證據(jù)等級：低，弱推薦）國外有回顧性研究比較了年輕女性患者首選藥物與首選手術(shù)的療效差異，截至末次隨訪（中位隨訪時長90個月），手術(shù)治療組68%的患者可實現(xiàn)長期生化緩解，而藥物治療組64%的患者需要長期藥物維持

［118］

。同時，年輕女性患者有生育需求，經(jīng)驗豐富的術(shù)者能做到較高的手術(shù)緩解率，最大程度保留性腺功能，恢復(fù)生育功能。國內(nèi)對99例育齡期女性患者進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，76.5%的微腺瘤患者術(shù)后恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)，82.3%術(shù)前不孕患者術(shù)后成功妊娠并生育

［119］

。對于有生育需求的女性大腺瘤患者，妊娠前進(jìn)行減瘤手術(shù)可有效降低妊娠期間癥狀性腫瘤增大的風(fēng)險。有研究顯示，21%僅曾接受藥物治療的大腺瘤患者在妊娠期間出現(xiàn)腫瘤增大的壓迫癥狀，而在曾接受減瘤手術(shù)的患者中其發(fā)生率僅為4.7%

［120］

。（三）放射治療推薦意見26：垂體泌乳素腺瘤出現(xiàn)以下情況時可考慮選擇放射治療：（1）耐藥和（或）不耐受DA治療；（2）有全麻手術(shù)禁忌、無法手術(shù)切除、術(shù)后殘留或手術(shù)后復(fù)發(fā)；（3）難治性或轉(zhuǎn)移性垂體泌乳素腺瘤。（證據(jù)等級：極低，弱推薦）放射治療是垂體泌乳素腺瘤的綜合治療措施之一，包括SRS治療和EBRT，后者又包括三維適形放療和調(diào)強放療等技術(shù)。放射治療垂體泌乳素腺瘤的腫瘤局部控制率在68%~100%

［5，121,122］

，生化緩解率為30%~80%

［121-123］

。泌乳素水平正?；璧钠骄鶗r間是2~3年，有時甚至達(dá)8~10年以上

［124,125］

。SRS治療是指在立體定向引導(dǎo)下，一次性或少分次（≤5次）或分階段將高劑量射線精準(zhǔn)聚焦照射在靶區(qū)上，更有效殺死腫瘤細(xì)胞的同時能更好地保護(hù)周圍正常組織

［123］

。伽瑪?shù)斗派渫饪浦委熀髢?nèi)分泌緩解時間較常規(guī)EBRT為短（平均1~2年），除侵襲范圍廣、彌漫浸潤周邊正常組織或轉(zhuǎn)移性垂體泌乳素腺瘤外，優(yōu)先推薦選擇SRS治療

［1，24，123，126］

。常規(guī)EBRT在治療后10~20年中，垂體功能減低的10年以上累計風(fēng)險可超過50%

［5］

。伽瑪?shù)斗派渫饪浦委熀蟮牟l(fā)癥率較常規(guī)放療低：新的垂體功能減低發(fā)生率為5%~42%，發(fā)生高峰為4~5年，對視神經(jīng)等顱神經(jīng)損傷的概率1.0%~4.5%

［1，24，122,123，126］

。放療后遠(yuǎn)期的腦血管病、神經(jīng)認(rèn)知功能障礙及繼發(fā)第二腫瘤等少有，但不可忽視

［5，24，126］

。在開始放射治療前，需告知患者放射治療可能存在常見的不良反應(yīng)，如垂體功能減低、視神經(jīng)病變及其他顱神經(jīng)麻痹等；其他罕見不良反應(yīng)如腦脊液鼻漏、頸內(nèi)動脈損傷、放射性腦損傷或繼發(fā)性腦腫瘤等，也應(yīng)充分告知其發(fā)生的可能性，盡早識別并進(jìn)行相應(yīng)處理。放射治療多年后仍有可能發(fā)生不良反應(yīng)，建議終身隨訪。推薦建議27：放射治療前1~2個月考慮停用DA；放射治療后如需重啟DA治療，建議在放射治療1個月后開始服用。（證據(jù)等級：極低，弱推薦）多項回顧性研究認(rèn)為，DA治療對垂體泌乳素腺瘤細(xì)胞有放射抵抗作用，可能影響射線作用的發(fā)揮，對放射治療效果有潛在不利影響，可能降低放射治療后內(nèi)分泌緩解率并延長內(nèi)分泌緩解所需時間

［123，126-130］

。因此，提倡放射治療期間停用DA藥物，使放射治療干預(yù)的獲益最大化。Cohen-Inbar等

［129］

建議在伽瑪?shù)斗派渫饪浦委熐昂?~8周停用DA，而Hung等

［130］

主張在SRS治療前6~8周停用DA，但在具體臨床實踐中需權(quán)衡停用DA藥物可能引起腫瘤再生長的風(fēng)險（尤其是對于侵襲性垂體泌乳素腺瘤，暫停DA有一定風(fēng)險），需要個體化處理。停用DA后需定期監(jiān)測泌乳素水平

［124，129，131］

。五、高危泌乳素腺瘤（一）男性垂體泌乳素腺瘤推薦意見28：男性垂體泌乳素腺瘤如發(fā)生溴隱亭耐藥可改服用卡麥角林、聯(lián)合手術(shù)減瘤和（或）放射治療，并需進(jìn)行密切隨訪。（推薦級別：極低，弱推薦）男性垂體泌乳素腺瘤患者中，大腺瘤的發(fā)生率較女性常見，巨腺瘤的發(fā)生率也更高，是高危垂體腺瘤之一

［89，132,133］

。一項涉及219例患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)（女性145例，男性74例），男性患者治療前基礎(chǔ)泌乳素水平［（2789±573）ng/ml］和腫瘤平均直徑［（26mm±2）mm］顯著高于女性［分別為（292±74）ng/ml和（10±1）mm］，且與診斷年齡或癥狀持續(xù)時間無相關(guān)性。男性患者溴隱亭耐藥的發(fā)生率（30%比5%）及侵襲性大腺瘤的發(fā)生率（52%比27%）均顯著高于女性

［134,135］

。有研究報道男性可作為垂體泌乳素腺瘤患者DA耐藥的預(yù)測因子

［136,137］

。溴隱亭耐藥可以改用卡麥角林，或者聯(lián)合手術(shù)減瘤和（或）放射治療。（二）難治性垂體泌乳素腺瘤推薦意見29：對于難治性或轉(zhuǎn)移性垂體泌乳素腺瘤患者，建議由MDT共同制定綜合治療方案。（良好實踐主張）推薦意見30：推薦使用烷化劑化療藥物TMZ作為難治性或轉(zhuǎn)移性垂體泌乳素腺瘤的一線化療方案，應(yīng)在治療3個月時評估治療反應(yīng)，療程至少6個月。（推薦級別：極低，弱推薦）難治性垂體瘤（refractorypituitarytumors，RPT）定義為具有侵襲性（影像學(xué)證實腫瘤侵犯周圍結(jié)構(gòu)）、對標(biāo)準(zhǔn)治療無效（手術(shù)、放療和藥物治療后腫瘤仍持續(xù)生長或復(fù)發(fā)）、腫瘤體積短期內(nèi)迅速增大以及組織病理高增殖潛能（Ki-67增殖指數(shù)≥3%、核分裂計數(shù)>2/10HPF、p53蛋白陽性表達(dá)）

［138,139］

。當(dāng)出現(xiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（顱腦或全身其他部位）符合轉(zhuǎn)移性垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷。如出現(xiàn)特定部位癥狀（神經(jīng)功能受損或背痛等）或泌乳素水平與垂體腫瘤大小明顯不符的患者，應(yīng)評估是否存在轉(zhuǎn)移灶；常見轉(zhuǎn)移部位包括顱內(nèi)、脊椎、肝臟、淋巴結(jié)、骨骼等。難治性垂體泌乳素腺瘤的治療需MDT共同綜合評估，并根據(jù)評估情況，決定卡麥角林加量、聯(lián)合再次手術(shù)或放療。如標(biāo)準(zhǔn)治療（DA、手術(shù)、放療）后腫瘤仍進(jìn)展，推薦TMZ作為一線化療藥物（超說明書使用時需通過倫理審查及患者知情同意），能夠提高應(yīng)答患者的總體和無進(jìn)展5年生存率，但僅有1/3的患者在影像學(xué)上出現(xiàn)完全或部分緩解

［139］

。經(jīng)過3個療程的治療評估可以識別出應(yīng)答者和非應(yīng)答者，對應(yīng)答者建議總治療時間至少持續(xù)6個月

［138］

?；仡櫺园l(fā)現(xiàn)94例接受TMZ治療的侵襲性/轉(zhuǎn)移性垂體泌乳素腺瘤患者，其中58例（62%）在接受TMZ治療后病情緩解或無進(jìn)展

［140］

。接受同步放療和TMZ的患者應(yīng)答率更高

［141］

。O?-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）低表達(dá)（<50%）提示腫瘤對TMZ反應(yīng)率較高（76%比14%）

［142］

，臨床功能性垂體瘤的應(yīng)答率高于非功能性垂體瘤，這與MGMT狀態(tài)無關(guān)。在完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定的患者中，分別有25%、40%和48%的患者在中位12個月隨訪后出現(xiàn)進(jìn)展

［141］

。錯配修復(fù)蛋白（如MSH6）缺陷可能導(dǎo)致TMZ耐藥

［143］

。六、妊娠（一）孕前評估與準(zhǔn)備推薦意見31：服用DA的泌乳素微腺瘤女性患者試孕期間無需停用藥物（證據(jù)級別：極低，弱推薦）；而大腺瘤患者，建議待大腺瘤縮小至微腺瘤后開始試孕（證據(jù)級別：極低，弱推薦）；對于耐藥或持續(xù)增長的大腺瘤患者，建議手術(shù)治療后試孕。（證據(jù)級別：極低，弱推薦）孕前患者需評估達(dá)到以下狀況再嘗試妊娠：泌乳素降至正常、腫瘤持續(xù)縮小至微腺瘤、視功能缺損及其他臨床癥狀緩解。泌乳素腺瘤女性患者的妊娠時機選擇需要綜合評估疾病控制狀態(tài)、腫瘤大小和治療反應(yīng)?；颊咴诳紤]妊娠前應(yīng)實現(xiàn)血清泌乳素水平正常化（月經(jīng)恢復(fù)正常也提示泌乳素水平正?；?、腫瘤體積顯著縮?。ㄌ貏e是大腺瘤患者）、臨床癥狀緩解。對于微腺瘤患者，微腺瘤在妊娠期間腫瘤增大的風(fēng)險僅為1%~5%

［144］

，服用DA藥物期間可開始嘗試妊娠

［145-148］

。而大腺瘤患者則建議DA或手術(shù)治療，因為研究發(fā)現(xiàn)大腺瘤患者經(jīng)過治療，妊娠期間腫瘤增大風(fēng)險自18.0%降低至4.7%

［149,150］

。雖然藥物敏感者的血清泌乳素可以快速降低，月經(jīng)復(fù)潮，但腫瘤體積縮小需要一定時間，故建議治療期間采用工具避孕。妊娠前應(yīng)行MRI評估垂體泌乳素腺瘤體積，直至腫瘤縮小至微腺瘤再開始嘗試妊娠

［150］

。未經(jīng)治療的高泌乳素血癥患者自然流產(chǎn)率可達(dá)30%~40%，而經(jīng)DA治療后降至10%~20%，這與正常人群的流產(chǎn)率相似

［151］

。DA治療后妊娠的妊娠期腫瘤增大風(fēng)險顯著低于未經(jīng)充分治療者

［152］

。對于垂體泌乳素腺瘤患者妊娠后的管理，術(shù)前、圍手術(shù)期、術(shù)后的MDT診療支持對優(yōu)化母嬰結(jié)局具有重要意義

［1］

。MDT模式已被證明可顯著改善妊娠合并垂體腺瘤患者的預(yù)后?；诂F(xiàn)有證據(jù)，建議所有垂體泌乳素腺瘤孕婦，特別是大腺瘤患者，或發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展及卒中癥狀時，接受MDT診療支持以確保最佳的母嬰結(jié)局

［153］

。現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，服用DA不增加胎兒流產(chǎn)或胎兒畸形風(fēng)險。多項大規(guī)模臨床研究顯示，溴隱亭作為最早應(yīng)用的DA藥物，其妊娠期暴露的胎兒畸形率為3.9%，與普通人群基線風(fēng)險2%~4%差異無統(tǒng)計學(xué)意義。孕早期溴隱亭暴露的自然流產(chǎn)率為9.4%，與未暴露組的8.1%相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義

［154］

?？溄橇肿鳛樾乱淮鶧A藥物，國際多中心研究顯示其先天性畸形率為2.7%

［155］

，且未發(fā)現(xiàn)特定畸形模式。（二）孕期管理推薦意見32：泌乳素微腺瘤孕婦發(fā)現(xiàn)妊娠后建議立即停止DA治療。（證據(jù)級別：極低，弱推薦）對于泌乳素微腺瘤患者，目前循證證據(jù)和臨床指南普遍建議在確認(rèn)妊娠后即可停用DA，無需維持用藥至孕早期結(jié)束。多項大型隊列研究顯示，微腺瘤患者在停藥后妊娠期間出現(xiàn)癥狀性腫瘤增大的風(fēng)險僅為1%~5%

［120］

，且孕早期停藥組與持續(xù)用藥組在流產(chǎn)率及早產(chǎn)率等妊娠結(jié)局上差異無統(tǒng)計學(xué)意義

［1］

。微腺瘤患者停藥后僅需臨床監(jiān)測患者頭痛、視力改變等臨床癥狀，無需常規(guī)進(jìn)行孕期泌乳素監(jiān)測或垂體MRI檢查。微腺瘤患者孕早期停藥不會增加母胎風(fēng)險，且能減少不必要的藥物暴露

［1