經(jīng)動脈灌注化療藥物應(yīng)用中國專家共識完整版腫瘤化學(xué)治療即細(xì)胞毒性藥物治療，始于20世紀(jì)40~50年代，與外科手術(shù)、放射治療并稱為惡性腫瘤治療的三大支柱［1］。經(jīng)過近80年發(fā)展，化療藥物無論從種類、作用效率及抗腫瘤機(jī)制上均有長足進(jìn)展。20世紀(jì)60年代初經(jīng)肝動脈灌注化療首先在肝癌治療中探索使用［2］。目前經(jīng)動脈灌注化療(transarterialinfusionchemotherapy，TAIC)已成為多種實(shí)體腫瘤介入治療的主要方式之一，也是保證化療藥物在局部治療中發(fā)揮最大抗腫瘤效果的一個(gè)有效途徑［3］。TAIC是指經(jīng)皮穿刺動脈采用一次性插管或留置導(dǎo)管、植入動脈化療藥盒等技術(shù)，將化療藥物灌注至腫瘤供血動脈的局部化療方法，有時(shí)與經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)(transarterialchemoem-bolization，TACE)聯(lián)合使用。TAIC過程中藥物選擇既要遵循系統(tǒng)化療基本原則，又要兼顧經(jīng)導(dǎo)管區(qū)域性藥物灌注的特點(diǎn)。理論上，靜脈輸注化療藥物均適用于經(jīng)動脈灌注，故實(shí)際應(yīng)用時(shí)一般參考靜脈輸注的稀釋原則稀釋后緩慢灌注。但血管刺激強(qiáng)烈的化療藥物，則列為相對禁忌。需經(jīng)體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才能起效的藥物，大多不適用于TAIC。近年來，以奧沙利鉑+氟尿嘧啶聯(lián)合代表的肝動脈灌注化療(FOLFOX-hepaticarteryinfusionchemotherapy，F(xiàn)OLFOX-HAIC)在晚期肝癌中的療效得到肯定［4］，是TAIC最成熟的臨床應(yīng)用。研究表明，改良FOLFOX-HAIC對于TACE抵抗者、肝癌伴門靜脈癌栓、肝外寡轉(zhuǎn)移的肝癌患者，其療效優(yōu)于索拉非尼治療［5-7］。HAIC聯(lián)合索拉非尼治療肝癌伴門靜脈癌栓(CNLCⅢa期)療效優(yōu)于單用索拉非尼［6］。這些研究提示持續(xù)動脈灌注化療，尤其使用時(shí)間依賴性藥物能發(fā)揮更好的治療作用。根據(jù)近年來HAIC技術(shù)的進(jìn)步和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的增加，中國抗癌協(xié)會腫瘤介入學(xué)專業(yè)委員會組織國內(nèi)腫瘤介入專家，同時(shí)邀請藥劑學(xué)和腫瘤內(nèi)科專家，在2017年版［8］的基礎(chǔ)上，制訂《經(jīng)動脈灌注化療藥物應(yīng)用中國專家共識(2025年版)》，對TAIC的藥物合理選擇和優(yōu)化應(yīng)用原則、常用TAIC藥物及選用方案等方面進(jìn)行修訂和完善，旨在規(guī)范TAIC在惡性腫瘤介入治療中的應(yīng)用，以期進(jìn)一步提高臨床療效，降低不良反應(yīng)，為患者帶來更大獲益。1TAIC的機(jī)制①大部分實(shí)體惡性腫瘤主要由動脈供血，TAIC時(shí)腫瘤局部化療藥物濃度明顯提高，腫瘤內(nèi)藥物分布也得到改善［9-11］。②濃度依賴型化療藥物呈現(xiàn)正向劑量反應(yīng)曲線，藥物療效與濃度成正比，隨著藥物濃度的提高，抗腫瘤活性明顯提高［12］。③靶器官的首過攝取效應(yīng)。首過攝取效應(yīng)也叫首過效應(yīng)，是指藥物第一次循環(huán)通過該臟器被代謝和攝取的效應(yīng)，不同藥物在不同器官的首過效應(yīng)差別很大。多數(shù)化療藥物在肝臟代謝，因此經(jīng)肝動脈灌注時(shí)，表現(xiàn)出一定的肝臟首過效應(yīng)。不同藥物肝臟首過效應(yīng)差別大，如氟尿嘧啶和氟尿苷(FUDR)最高，肝臟首過攝取率為80%和95%，阿霉素為45%~50%，奧沙利鉑為47%，絲裂霉素C則較低，僅為4%~18%。④TAIC直接給藥減少了藥物與血漿蛋白結(jié)合的機(jī)會，增加腫瘤組織局部游離藥物的濃度，提高抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒性作用。⑤肝臟雙重血供特點(diǎn)決定了肝臟惡性腫瘤更適合TAIC［13］。肝臟惡性腫瘤主要是肝動脈供血，肝細(xì)胞癌肝動脈供血占95%以上，肝臟轉(zhuǎn)移瘤也是以肝動脈供血為主［14］。正常肝組織主要由門靜脈供血(70%~85%)。因此，與系統(tǒng)化療相比，TAIC在提高肝腫瘤局部藥物濃度的同時(shí)對正常肝組織的毒性沒有增加［15］。目前，肝動脈灌注化療(hepaticarterialinfusionchemotherapy，HAIC)已經(jīng)成為治療部分肝臟惡性腫瘤的重要選擇。2TAIC適應(yīng)證TAIC作為晚期惡性腫瘤的姑息治療方法，可用于標(biāo)準(zhǔn)的一、二線系統(tǒng)藥物進(jìn)展的挽救治療，也可以作為高齡患者或合并心肺等較差功能狀態(tài)不能耐受或拒絕系統(tǒng)化療的替代治療。以下是TAIC適應(yīng)范圍。①不可切除的原發(fā)性肝惡性腫瘤和肝轉(zhuǎn)移瘤［16-18］：肝細(xì)胞癌合并門靜脈、肝靜脈或膽管癌栓、明顯或廣泛動-靜脈瘺、腫瘤負(fù)荷大、邊界不清，預(yù)計(jì)TACE效果差者；肝癌TACE抵抗者；不可手術(shù)切除的肝內(nèi)膽管癌、肝門膽管癌、膽囊癌；結(jié)直腸癌、肺癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等發(fā)生不可切除的肝轉(zhuǎn)移瘤。尤其用于系統(tǒng)化療后進(jìn)展的挽救性治療。②其他不可手術(shù)切除的中晚期惡性實(shí)體腫瘤如肺癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、腎癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、腦膠質(zhì)瘤、頭頸部惡性腫瘤、骨與軟組織惡性腫瘤等。③外科切除前的新輔助化療和轉(zhuǎn)化治療及術(shù)后輔助化療，如原發(fā)性肝癌、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、膽管癌、胃癌等。④與TACE、放療、系統(tǒng)化療、靶向治療、免疫治療聯(lián)合，在部分瘤種起到更好的療效，也可作為外科手術(shù)和消融的降期或轉(zhuǎn)化治療方案。3TAIC禁忌證3.1絕對禁忌證①肝功能Child-PughC級。②惡液質(zhì)，預(yù)期生存時(shí)間少于3個(gè)月。③嚴(yán)重凝血功能障礙。④存在重度骨髓抑制且無法糾正。⑤未有效控制的敗血癥、肝膿腫等活動性感染。⑥腎功能衰竭，肌酐清除率<30mL/min。⑦存在嚴(yán)重血管病變不適合進(jìn)行血管內(nèi)操作者。⑧妊娠或哺乳期婦女(動脈灌注化療治療宮外孕除外)。⑨碘對比劑過敏患者，能以其他對比劑替代者除外。3.2相對禁忌證①肝、腎和心臟功能處于臨界狀態(tài)，如肝功能Child-PughB級；腎功能失代償，但可以通過透析維持基本腎臟功能或術(shù)后有透析保障；通過內(nèi)科治療改善心功能不全。若合并腫瘤快速進(jìn)展且無其他有效治療選擇，可嘗試化療藥物減量TAIC聯(lián)合必要的內(nèi)科對癥治療。②血細(xì)胞減少，血紅蛋白≤80g/L，白細(xì)胞≤3.0×109/L或血小板≤75×109/L。因脾臟腫大伴脾功能亢進(jìn)者，血小板可放寬至≥50×109/L。無脾動脈部分栓塞治療禁忌證，可同步進(jìn)行部分脾栓塞以提升白細(xì)胞和血小板，或經(jīng)相關(guān)藥物治療、成分輸血得到適當(dāng)糾正者。4TAIC操作技術(shù)TAIC一般采用臨時(shí)留管或動脈藥盒植入技術(shù)完成；也可以術(shù)中動脈一次性緩慢灌注化學(xué)藥物，優(yōu)勢是可選擇不同的腫瘤供血動脈完成TAIC。留置導(dǎo)管可以滿足長時(shí)間持續(xù)、反復(fù)多次TAIC的需要。常用的留置導(dǎo)管入路包括股動脈、鎖骨下動脈、橈動脈等，不同的入路在并發(fā)癥、固定方法、注意事項(xiàng)等方面亦有不同。要求灌注范圍大，通常需要灌注腫瘤所在器官，如肝臟、胰腺、盆腔等。必要時(shí)結(jié)合栓塞技術(shù)進(jìn)行血流再分布術(shù)，如HAIC中需進(jìn)行肝內(nèi)/外血流再分布術(shù)，保證全肝動脈灌注的同時(shí)，避免化療藥物直接灌注進(jìn)入胃腸道等正常組織或器官。根據(jù)病變局限的區(qū)域，也可以按需調(diào)整灌注范圍。肝動脈藥盒植入技術(shù)推薦管頭固定技術(shù)［19-22］。一次性臨時(shí)留管推薦使用微導(dǎo)管。對胰頭頸癌首選胃十二指腸動脈置管，對胰體尾癌可以選擇腹腔干、腸系膜上動脈或脾動脈置管進(jìn)行TAIC。近年來，雙球囊導(dǎo)管、防反流微導(dǎo)管及壓力驅(qū)動藥物遞送(pressure-enableddrugdelivery，PEDD)逐漸用于臨床TACE，可以拓展用于TAIC，發(fā)揮技術(shù)優(yōu)勢，更精準(zhǔn)地達(dá)到靶區(qū)域灌注藥物的目的，減少不良反應(yīng)［23-25］。肺癌的動脈灌注化療(或聯(lián)合栓塞)已經(jīng)具備比較成熟的臨床經(jīng)驗(yàn)。肺癌的血供主要來源是支氣管動脈及相關(guān)體循環(huán)。支氣管動脈灌注術(shù)(bronchialarterialinfusion，BAI)和支氣管動脈化療栓塞術(shù)(bronchialarterialchemoembolization，BACE)治療肺癌表現(xiàn)出良好優(yōu)勢。肺癌經(jīng)動脈途徑治療要特別注意超選擇插管，避免損傷脊髓動脈及腦血管。除了常規(guī)的支氣管動脈，還應(yīng)根據(jù)腫瘤位置盡可能尋找可能的肋間動脈、乳內(nèi)動脈、膈下動脈、甲狀頸干等其他體循環(huán)供血動脈。術(shù)前薄層增強(qiáng)CT、CTA及術(shù)中CBCT可以幫助預(yù)判腫瘤供血動脈、準(zhǔn)確完整插管、避免嚴(yán)重并發(fā)癥［26］。5常用抗腫瘤藥物分類及作用機(jī)制常用的抗腫瘤藥物分為細(xì)胞毒類和非細(xì)胞毒類［27-28］。①細(xì)胞毒類，主要包括4類：影響核酸生物合成的藥物；影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物，如烷化劑、破壞DNA的鉑類配合物和抗生素類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制物如喜樹堿類；干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物，如蒽環(huán)類抗生素和放線菌素D；抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物，如植物類化療藥長春堿類、紫杉醇類、高三尖杉生物堿類等。②非細(xì)胞毒類，主要包括：調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物，如潑尼松等；分子靶向藥物；腫瘤免疫治療藥物。在TAIC中應(yīng)用的主要涉及細(xì)胞毒類，即通常講的化療藥物。5.1烷化劑類烷化劑類化學(xué)性質(zhì)高度活潑，由烷基化功能基團(tuán)和載體部分構(gòu)成，與DNA堿基形成共價(jià)交聯(lián)，導(dǎo)致DNA鏈斷裂或錯(cuò)誤復(fù)制，阻止細(xì)胞分裂而發(fā)揮作用。作用于細(xì)胞周期的所有階段，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，但對增殖期細(xì)胞更敏感。代表藥物有卡莫司汀、鹽酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺等。烷化劑類藥物的細(xì)胞殺傷選擇性差，不良反應(yīng)大，且容易產(chǎn)生耐藥。5.2抗腫瘤抗生素類根據(jù)結(jié)構(gòu)不同，抗腫瘤抗生素類藥物可分為蒽環(huán)類、烯二炔類、大環(huán)內(nèi)酯類、糖肽類、苯并二吡咯類等。通過多種機(jī)制破壞DNA功能，如嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄復(fù)制、產(chǎn)生自由基導(dǎo)致DNA斷裂、抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶等。大多作用于細(xì)胞周期的多個(gè)階段，部分有S期特異性。對惡性腫瘤具有較好的治療效果，但不良反應(yīng)發(fā)生率高。代表藥物為絲裂霉素、多柔比星、博來霉素等。5.3鉑類配合物鉑類通常指的是含鉑重金屬配合物，即以鉑(Pt)為中心原子，與配體(如氯離子、氨、草酸等)通過配位鍵結(jié)合形成的化合物。含鉑重金屬配合物已被廣泛用于各種惡性腫瘤的治療，當(dāng)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后與DNA鏈內(nèi)或鏈間形成交聯(lián)，形成鉑-DNA加合物，影響DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。含鉑配合物屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，但對G1期和S期細(xì)胞更敏感。代表藥物為順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達(dá)鉑等。不同鉑類不良反應(yīng)不同，順鉑、卡鉑有腎、耳毒性，而奧沙利鉑以累積性周圍神經(jīng)毒性為主。5.4影響核酸生物合成的藥物影響核酸生物合成的藥物是一類通過干擾DNA和RNA的合成而發(fā)揮作用的抗腫瘤藥物，屬于細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期(DNA合成期)，包括胸苷酸成酶抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、二氫葉酸還原酶抑制劑、嘌呤核苷酸合成抑制劑等。代表藥物為氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、吉西他濱、阿糖胞苷等，其中氟尿嘧啶及其前藥卡培他濱廣泛用于多種實(shí)體惡性腫瘤的治療，包括結(jié)直腸癌、乳腺癌和頭頸癌等。5.5抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物主要作用于細(xì)胞有絲分裂期(M期)，干擾微管蛋白功能，阻止紡錘體形成或使紡錘體無法解聚，導(dǎo)致細(xì)胞分裂停滯。部分藥物作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶。代表藥物為生物堿類：長春新堿、長春堿、長春地辛、長春瑞濱；紫杉烷類：紫杉醇、多西他賽、白蛋白結(jié)合型紫杉醇；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑如拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑：伊立替康、拓?fù)涮婵?，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑：依托泊苷、替尼泊苷；其他：高三尖杉酯堿(抑制蛋白質(zhì)合成)。5.6調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物嚴(yán)格來說不屬于傳統(tǒng)化療藥物，但常與化療聯(lián)合使用。對于激素依賴性惡性腫瘤(如乳腺癌、子宮癌、前列腺癌)通常輔助內(nèi)分泌治療，可選擇性作用于激素受體，阻斷激素與受體的結(jié)合，從而抑制腫瘤生長，該類藥物對正常組織無抑制作用。代表藥物：糖皮質(zhì)激素(潑尼松、地塞米松，用于淋巴瘤、白血病等)；雌激素拮抗劑/受體調(diào)節(jié)劑(他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群)；芳香化酶抑制劑(來曲唑、阿那曲唑、依西美坦)；促黃體生成素釋放激素類似物/拮抗劑(戈舍瑞林、亮丙瑞林、地加瑞克)；抗雄激素藥物(比卡魯胺、氟他胺、恩雜魯胺、阿帕他胺)；孕激素類(甲羥孕酮、甲地孕酮)。耐藥性是大多數(shù)調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物應(yīng)用中的一大難題，部分藥物的價(jià)格相對較高。6TAIC藥物應(yīng)用原則TAIC時(shí)應(yīng)科學(xué)選擇用藥，爭取在獲得效用的同時(shí)，盡量降低不良反應(yīng)。因此，在選擇TAIC藥物時(shí)，應(yīng)遵循以下用藥原則。6.1選擇腫瘤敏感藥物根據(jù)患者原發(fā)腫瘤病變(如肺癌、胃癌、腸癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌等)和細(xì)胞組織學(xué)類型(如鱗癌、腺癌、淋巴瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等)選擇敏感藥物，進(jìn)而制訂化療方案［29］。具體實(shí)施過程中首先參考該瘤種指南，選擇系統(tǒng)化療有效的藥物和方案。有條件時(shí)可以做藥物敏感試驗(yàn)、類器官藥物敏感試驗(yàn)，如患者源性異種移植(PDX)、患者源性腫瘤類器官(PDO)、患者源性腫瘤細(xì)胞(PTC)等模型預(yù)測藥物的療效，或進(jìn)行腫瘤細(xì)胞相關(guān)基因多態(tài)檢測，實(shí)現(xiàn)患者個(gè)體化藥物治療。如核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(ERCC1)或BRCA1高表達(dá)，提示患者對鉑類(順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)耐藥；核糖核苷酸還原酶調(diào)節(jié)因子1(RRM1)高表達(dá)，則對吉西他濱耐藥等。另外，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)聯(lián)合藥物治療時(shí)，應(yīng)保證所選藥物單藥治療有效，一般客觀緩解率應(yīng)高于15%［30］?；熕幬镞x擇應(yīng)考慮既往系統(tǒng)化療用藥情況，如系統(tǒng)化療用藥出現(xiàn)過不耐受停藥，動脈灌注化療因用藥方式改變，劑量減少，仍可使用該類藥物，特別是既往有效但不耐受的情況。如系統(tǒng)化療用藥出現(xiàn)過耐藥，則動脈灌注化療應(yīng)選擇相應(yīng)的二線或更后線的藥物。6.2選擇原型起作用的藥物TAIC是讓化療藥與腫瘤細(xì)胞直接接觸，發(fā)揮直接殺傷作用。例如環(huán)磷酰胺在體外無抗腫瘤活性，進(jìn)入體內(nèi)后先在肝臟經(jīng)微粒體功能氧化酶轉(zhuǎn)化成醛磷酰胺，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)分解代謝成酰胺氮芥及丙烯醛，酰胺氮芥才有細(xì)胞毒作用，故環(huán)磷酰胺不宜直接用于動脈灌注化療。雷替曲塞療效與藥物濃度呈正相關(guān)，該藥通過細(xì)胞膜還原型葉酸/甲氨蝶呤載體被細(xì)胞主動攝取后，在細(xì)胞內(nèi)被多聚谷氨酰合酶(FPGS)代謝為一系列多聚谷氨酸類化合物，在細(xì)胞內(nèi)潴留，特異性地抑制TS活性并具有超長作用時(shí)間(半衰期長達(dá)198h)，適合TAIC。6.3根據(jù)化療藥物細(xì)胞毒特征選擇TAIC灌注方式和灌注時(shí)間根據(jù)藥物作用于不同細(xì)胞增殖周期，分為細(xì)胞周期非特異性藥物和細(xì)胞周期特異性藥物［31］。TAIC是發(fā)揮藥物直接殺傷效應(yīng)，腫瘤局部可獲得高濃度化療藥，細(xì)胞周期非特異性藥物均為濃度依賴型，即提高腫瘤區(qū)域藥物濃度比提高藥物與腫瘤接觸時(shí)間更重要，適宜于短時(shí)間動脈灌注；而細(xì)胞周期特異性藥物對癌細(xì)胞殺傷作用相對緩慢，為時(shí)間依賴性藥物，即達(dá)到有效劑量后延長藥物與腫瘤接觸時(shí)間能相應(yīng)提高殺傷能力，適宜于長時(shí)、持續(xù)性TAIC。實(shí)際應(yīng)用時(shí)，為發(fā)揮最大程度的抗腫瘤活性，時(shí)間依賴型藥物盡量避免單純術(shù)中一次性沖擊式灌注，往往需要留置導(dǎo)管或埋置藥盒便于長時(shí)間用藥，選擇時(shí)間依賴型藥物聯(lián)合劑量依賴型藥物，合理安排灌注時(shí)間，實(shí)現(xiàn)TAIC療效最大化。6.4聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制藥物旨在發(fā)揮協(xié)同作用提高療效并降低藥物治療不良反應(yīng)。原則1：合用藥中應(yīng)選擇合理藥物類別及作用機(jī)制藥物，如植物類與其他類搭配，烷化劑與抗生素類及鉑類聯(lián)用，抗代謝類與抗生素類合用等［32］。原則2：根據(jù)細(xì)胞增殖動力學(xué)特點(diǎn)選擇藥物組合，即主要作用于細(xì)胞增殖周期特定時(shí)相的特異性藥與作用多個(gè)環(huán)節(jié)的周期非特異性藥聯(lián)合。前者主要為抗代謝藥及植物類藥物，后者主要為鉑類、抗生素類及烷化劑類藥物等。原則3：盡量避免重復(fù)選用藥物毒性作用相同，或?qū)ν慌K器毒性疊加的藥物［33］，如多柔比星、表柔比星與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可能會增加心臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)，因此在快速動脈灌注時(shí)需謹(jǐn)慎使用并進(jìn)行相關(guān)預(yù)防措施。博萊霉素有劑量依賴性的肺毒性，和順鉑聯(lián)用時(shí)可能會增加肺毒性，尤其合并腎功能不全時(shí)。順鉑和甲氨蝶呤聯(lián)合使用時(shí)也會增加腎毒性，在心肺功能或肝腎功能狀況不佳的患者使用前應(yīng)提高警惕。6.5避免應(yīng)用相互拮抗或存在影響藥效的不良化學(xué)交互作用(失活、沉淀等)的藥物、溶劑配伍［34］如美司鈉加入順鉑可形成美司鈉-鉑共價(jià)化合物，導(dǎo)致順鉑失活；在低pH值溶液中紫杉醇等會形成沉淀；絲裂霉素經(jīng)5%葡萄糖氯化鈉溶液(pH值4~5)配置時(shí)，可迅速降解為無活性絲裂原；奧沙利鉑不能使用含氯離子的溶液(如0.9%氯化鈉液或葡萄糖氯化鈉注射液)配制或輸注；依托泊苷在5%葡萄糖溶液中性狀不穩(wěn)定，會形成微細(xì)顆粒及沉淀，應(yīng)選用0.9%氯化鈉溶液或注射用水稀釋。常用化療藥物只宜用0.9%氯化鈉溶液稀釋的有吉西他濱、培美曲塞、依托泊苷、絲裂霉素等；只宜用5%葡萄糖稀釋的有奧沙利鉑、紫杉醇脂質(zhì)體等；強(qiáng)烈建議使用0.9%氯化鈉配置順鉑，強(qiáng)烈建議使用5%葡萄糖配置卡鉑、吡柔比星。6.6注意特殊藥物使用說明：如紫杉醇用藥前12h和6h分別口服地塞米松20mg，用藥前給予西咪替丁300mg及苯海拉明50mg；多西他賽用藥前1天起口服地塞米松8mg(每日2次，連用3d)；臨床上為同步預(yù)防對比劑不良反應(yīng)，介入醫(yī)師一般在造影前給予地塞米松5~10mg，同步預(yù)防了紫杉類藥物的過敏反應(yīng)。目前臨床常用的白蛋白紫杉醇不需要預(yù)處理。培美曲塞用藥前1周肌內(nèi)注射維生素B121000μg，葉酸350～1000μg(每日1次)，用藥前1天、給藥當(dāng)天和給藥后1天口服地塞米松4mg每日兩次；博來霉素首次用藥應(yīng)先注射1/3劑量，若無反應(yīng)，再注射其余劑量，以降低過敏或嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對于如淋巴瘤或既往有過敏史的特定高危人群；大劑量甲氨蝶呤可使用四氫葉酸鈣解毒等。6.7TAIC藥物劑量嚴(yán)格意義上每一種藥物在某一特定臟器TAIC時(shí)，均需要進(jìn)行Ⅰ期藥動學(xué)試驗(yàn)，明確其TAIC的藥動學(xué)特征和最大耐受劑量(maximumtolerateddose，MTD)。既往Ⅰ期研究顯示，奧沙利鉑HAIC的MTD是125~150mg/m2；氟尿嘧啶HAIC的MTD是1.6g/m2；氟尿苷HAIC的MTD是0.16mg/(kg·d)，國人數(shù)據(jù)為0.12mg/(kg·d)；紫杉醇HAIC24h灌注的MTD是225mg/m2；肝動脈灌注白蛋白紫杉醇260~300mg/m2可耐受。TAIC對其他臟器灌注的劑量尚無明確結(jié)論，常參照系統(tǒng)化療而定。一般根據(jù)患者的腫瘤負(fù)荷、體表面積、肝腎功能狀態(tài)、血細(xì)胞水平、體能狀態(tài)、既往用藥及合并疾病等情況決定配伍與用量。由于TAIC直達(dá)腫瘤部位，局部藥物濃度高，部分患者可能有心肺、肝腎功能欠佳及術(shù)后腫瘤大量壞死導(dǎo)致各臟器負(fù)荷加重，故在藥物總劑量上建議較系統(tǒng)化療患者體表面積所需總劑量酌情減少20%~25%［35］。再次治療劑量則應(yīng)參考上次治療時(shí)患者耐受情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況及療效進(jìn)行調(diào)整。劑量調(diào)整原則如下：一般對出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ度毒性反應(yīng)而再次治療前恢復(fù)正常者，可不予調(diào)整原劑量，若未恢復(fù)且治療必須繼續(xù)，推薦以原劑量75%給予；對出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ度毒性反應(yīng)者，再次化療時(shí)減量25%~50%，若未恢復(fù)至0-Ⅰ度毒性反應(yīng)，則應(yīng)當(dāng)推遲治療或終止化療；多次灌注化療患者應(yīng)注意避免累積劑量超量，如多柔比星累積劑量一般應(yīng)≤550mg/m2，表柔比星累積劑量≤800mg/m2。6.8藥物灌注先后順序化療藥灌注順序可影響藥物代謝，導(dǎo)致效價(jià)或毒性改變。紫杉醇在順鉑前應(yīng)用可提高治療指數(shù)，而順鉑在前可干擾紫杉醇代謝，出現(xiàn)更明顯的骨髓抑制；紫杉醇能干擾多柔比星血藥濃度，使血液系統(tǒng)、黏膜等毒性反應(yīng)增加，故應(yīng)先用多柔比星；四氫葉酸鈣應(yīng)在氟尿嘧啶前應(yīng)用，可增加氟尿嘧啶療效；吉西他濱在順鉑前應(yīng)用，兩者為協(xié)同作用，反之兩者則呈拮抗作用；奧沙利鉑在氟尿嘧啶前使用可產(chǎn)生協(xié)同作用，反之療效降低。6.9重視非抗腫瘤藥物與化療藥之間相互作用卡莫司汀與西咪替丁同時(shí)應(yīng)用會使卡莫司汀的骨髓抑制加重，洛莫司汀和茶堿合用時(shí)會引起血小板減少和出血。總之，在合并用藥時(shí)，應(yīng)考慮到這些情況。6.10灌注濃度、速度和時(shí)間：濃度依賴性藥物如奧沙利鉑、順鉑，留置導(dǎo)管建議灌注時(shí)間0.5~2.0h，對于腫瘤供血動脈纖細(xì)或多支供血者，如不便于留置導(dǎo)管，可采用術(shù)中一次性沖擊式灌注，每種藥物灌注時(shí)間應(yīng)10min以上。時(shí)間依賴性藥物如氟尿嘧啶，則建議保持灌注時(shí)間4h以上，目前常用灌注時(shí)間為24~48h。動脈灌注化療藥物配置不同于靜脈化療，稀釋溶液不建議太多，每種藥物的稀釋液體建議不超過100mL，利于腫瘤局部高濃度。7TAIC常用化療藥物與方案TAIC常用的細(xì)胞周期非特異性藥物有多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素、順鉑、奧沙利鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、博來霉素、平陽霉素等；細(xì)胞周期特異性藥物有雷替曲塞、羥喜樹堿、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、紫杉醇脂質(zhì)體、多西他賽、依托泊苷、吉西他濱、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、培美曲塞、伊立替康及其脂質(zhì)體等。TAIC方案可參考該腫瘤的相關(guān)診療規(guī)范和指南推薦的系統(tǒng)化療方案，根據(jù)TAIC藥物應(yīng)用原則做相應(yīng)調(diào)整，合理配方，并注意核對藥品說明書。有些高濃度化療藥物對血管刺激性強(qiáng)，要慎用于動脈灌注，如阿霉素(多柔比星)、依托泊苷、吉西他濱等，確需時(shí)要注意加強(qiáng)稀釋并減慢灌注速度。常見腫瘤TAIC選擇化療藥物及常用方案列舉如下，供臨床參考。7.1肝細(xì)胞癌奧沙利鉑、順鉑、氟尿嘧啶、蒽環(huán)類(伊達(dá)比星、表柔比星、多柔比星)、絲裂霉素、雷替曲塞、吡柔比星、三氧化二砷、羥喜樹堿、洛鉑等。改良FOLFOX方案目前在國內(nèi)應(yīng)用較多，具體為奧沙利鉑85mg/m2或130mg/m2動脈輸注2~3h，亞葉酸鈣400mg/m2或左亞葉酸鈣200mg/m2動脈(或靜脈)輸注1~2h，后續(xù)以氟尿嘧啶400mg/m2動脈團(tuán)注(部分研究不做團(tuán)注)，再以氟尿嘧啶2400mg/m2持續(xù)動脈灌注23h或46h，每3~4周重復(fù)。對于血常規(guī)偏低者建議減量30%作為初始劑量。3Cir-OFF方案將兩藥分為3d3個(gè)循環(huán)進(jìn)行灌注，包括奧沙利鉑每天35mg/m2，灌注時(shí)長2h，隨后氟尿嘧啶每天600mg/m2，灌注22h，第1~3天連續(xù)灌注。亞葉酸鈣200mg/m2，從氟尿嘧啶灌注時(shí)開始靜脈灌注2h。每4周重復(fù)1次［7，36-41］。近年有研究比較雷替曲塞與氟尿嘧啶療效相當(dāng)，但是減少了灌注時(shí)間，提高了患者的舒適度［42］。7.2膽道系統(tǒng)惡性腫瘤(膽管癌、膽囊癌)奧沙利鉑、氟尿嘧啶、氟尿苷、順鉑、吉西他濱、伊立替康、伊立替康脂質(zhì)體、紫杉醇、白蛋白紫杉醇等。文獻(xiàn)上多以FOLFOX(奧沙利鉑/5-FU/LV)、3Cir-OFF方案、GP(吉西他濱/鉑類)等方案［43-44］。7.3支氣管肺癌順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、紫杉類、吉西他濱、長春瑞濱、依托泊苷、培美曲塞等。含鉑兩藥是肺癌的一線系統(tǒng)化療方案。非鱗癌一線推薦鉑類聯(lián)合培美曲塞、紫杉類，如需聯(lián)合吉西他濱或長春瑞濱注意加大稀釋力度，預(yù)防刺激性咳嗽。鱗癌一線推薦鉑類聯(lián)合吉西他濱、紫杉類、長春瑞濱。小細(xì)胞肺癌一線推薦鉑類聯(lián)合依托泊苷、伊立替康，二線推薦鉑類聯(lián)合吉西他濱、紫杉類、伊立替康等。必要時(shí)參考系統(tǒng)化療方案，靜脈途徑補(bǔ)足第2、3、8、15天的相應(yīng)劑量［45-46］。培美曲塞說明書中指出該藥物僅限于靜脈輸注，一般理解為不適用于肌注、鞘內(nèi)注射等，動脈灌注用藥已經(jīng)有較多臨床經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)支持［47］。7.4胰腺癌吉西他濱、白蛋白紫杉醇、伊立替康、伊立替康脂質(zhì)體、鉑類(順鉑、奧沙利鉑、洛鉑)、氟尿嘧啶、多柔比星、表柔比星等［48-49］。7.5頭頸部腫瘤白蛋白紫杉醇、多西他賽、順鉑、卡鉑、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、吉西他濱、表柔比星、吡柔比星等［50］。7.6胃癌奧沙利鉑、順鉑、氟尿嘧啶、絲裂霉素、多西他賽、氟脲苷、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、伊立替康、多柔比星等蒽環(huán)類、雷替曲塞等［51-52］。7.7乳腺癌多柔比星等蒽環(huán)類、多西他賽、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、氟尿嘧啶、雷替曲塞等［53-54］。7.8卵巢癌順鉑、卡鉑、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、依托泊苷、拓?fù)涮婵?、吡柔比星、多柔比星等?5］。7.9宮頸癌順鉑、卡鉑、紫杉醇、多西他賽、博來霉素、長春新堿、氟尿嘧啶、長春瑞濱、絲裂霉素、表柔比星、吡柔比星、奈達(dá)鉑等［56］。7.10子宮內(nèi)膜癌順鉑、紫杉醇、卡鉑、吡柔比星、表柔比星等［57］。7.11膀胱癌順鉑、卡鉑、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽、白蛋白紫杉醇、多柔比星、表柔比星、絲裂霉素等［58-59］。7.12骨肉瘤及軟組織肉瘤吉西他濱、多西他賽、順鉑、表柔比星、多