演講人：日期:癌細(xì)胞的核心生物學(xué)特征CATALOGUE目錄01增殖調(diào)控異常02分化功能障礙03侵襲轉(zhuǎn)移能力04新生血管誘導(dǎo)05遺傳異質(zhì)性06治療抵抗機(jī)制01增殖調(diào)控異常生長信號(hào)自主激活自分泌環(huán)的形成癌細(xì)胞能夠自分泌生長因子，形成自分泌環(huán)，從而持續(xù)激活生長信號(hào)通路。03癌細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常，使得生長信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)傳遞受阻，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖。02信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常生長因子受體過度表達(dá)癌細(xì)胞表面生長因子受體數(shù)量增多，對(duì)生長因子信號(hào)過度敏感，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖。01抗凋亡能力增強(qiáng)凋亡抑制基因的表達(dá)癌細(xì)胞內(nèi)凋亡抑制基因如Bcl-2、Survivin等過度表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡。01凋亡相關(guān)基因突變癌細(xì)胞內(nèi)凋亡相關(guān)基因如p53、Bax等發(fā)生突變，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡受阻。02凋亡信號(hào)通路受阻癌細(xì)胞內(nèi)凋亡信號(hào)通路受阻，使得凋亡信號(hào)無法傳遞，從而抑制細(xì)胞凋亡。03細(xì)胞周期檢查點(diǎn)失效檢查點(diǎn)蛋白功能異常癌細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)相關(guān)蛋白如p53、Cdc25等發(fā)生功能異常，導(dǎo)致檢查點(diǎn)失效。周期蛋白異常表達(dá)癌細(xì)胞內(nèi)周期蛋白如CyclinD、CyclinE等異常表達(dá)，使得細(xì)胞周期失控。檢查點(diǎn)調(diào)控通路異常癌細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)調(diào)控通路異常，導(dǎo)致檢查點(diǎn)無法正常發(fā)揮功能。02分化功能障礙去分化表型顯現(xiàn)細(xì)胞形態(tài)異常癌細(xì)胞在形態(tài)上呈現(xiàn)去分化狀態(tài)，失去正常細(xì)胞的特征，如大小、形狀和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)等方面的異常。細(xì)胞增殖失控癌細(xì)胞具有無限增殖的能力，失去正常細(xì)胞對(duì)生長信號(hào)的響應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖。細(xì)胞凋亡受阻癌細(xì)胞能夠抵抗凋亡信號(hào)，逃避細(xì)胞死亡，導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量異常增多。特殊功能蛋白缺失癌細(xì)胞中的腫瘤抑制蛋白往往發(fā)生突變或失活，喪失對(duì)細(xì)胞生長的抑制作用。腫瘤抑制蛋白失活癌細(xì)胞中的癌蛋白異常激活或過度表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖和侵襲。癌蛋白異常激活癌細(xì)胞中的信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)生異常，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)外部信號(hào)產(chǎn)生異常反應(yīng)。細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)異常組織結(jié)構(gòu)浸潤破壞癌細(xì)胞侵襲周圍組織癌細(xì)胞能夠破壞周圍組織的正常結(jié)構(gòu)和功能，侵襲鄰近組織并形成腫瘤。癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞能夠通過淋巴道、血管或直接蔓延等途徑轉(zhuǎn)移到其他部位，形成新的腫瘤?；|(zhì)金屬蛋白酶過量產(chǎn)生癌細(xì)胞能夠分泌大量的基質(zhì)金屬蛋白酶，降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)癌細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。03侵襲轉(zhuǎn)移能力導(dǎo)致細(xì)胞間連接松散，促進(jìn)癌細(xì)胞從原發(fā)部位脫落。細(xì)胞黏附分子下調(diào)鈣黏蛋白E表達(dá)降低影響細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，使癌細(xì)胞更易于侵襲和轉(zhuǎn)移。整合素表達(dá)改變降低癌細(xì)胞間的黏著性，提高侵襲能力。免疫球蛋白超家族黏附分子減少可降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，為癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移提供通道。細(xì)胞外基質(zhì)降解酶分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）分泌增加促進(jìn)纖溶酶原激活，進(jìn)而降解細(xì)胞外基質(zhì)，增強(qiáng)癌細(xì)胞侵襲能力。尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致絲氨酸蛋白酶活性增強(qiáng)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解。絲氨酸蛋白酶抑制劑（SERPIN）表達(dá)降低定向遷移機(jī)制激活趨化因子受體表達(dá)增加使癌細(xì)胞對(duì)趨化因子產(chǎn)生趨化性，沿趨化因子梯度方向遷移。肌動(dòng)蛋白骨架重排通過肌動(dòng)蛋白骨架的動(dòng)態(tài)組裝和去組裝，為癌細(xì)胞定向遷移提供動(dòng)力。黏附分子極性分布在癌細(xì)胞遷移過程中，黏附分子呈現(xiàn)極性分布，使細(xì)胞前端與細(xì)胞外基質(zhì)形成新的黏附點(diǎn)，從而推動(dòng)細(xì)胞向前移動(dòng)。04新生血管誘導(dǎo)促血管生成因子釋放血小板衍生生長因子（PDGF）刺激平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，有助于血管成熟。03調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞與周圍支持細(xì)胞的相互作用，促進(jìn)血管穩(wěn)定。02血管生成素（Angiopoietin）血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和形成管狀結(jié)構(gòu)。01內(nèi)皮細(xì)胞異常激活血管生成因子受體表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)多種血管生成因子受體，與相應(yīng)配體結(jié)合后激活信號(hào)通路。血管通透性增加內(nèi)皮細(xì)胞間隙擴(kuò)大，使得血漿和細(xì)胞外基質(zhì)更容易滲透，為腫瘤生長提供營養(yǎng)。增殖與遷移內(nèi)皮細(xì)胞在促血管生成因子的作用下，異常增殖并遷移至血管生成部位。腫瘤血供網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)血管生成與退化腫瘤血管生成是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，涉及新血管的生成和已有血管的退化與重塑。血管內(nèi)皮細(xì)胞異質(zhì)性腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞具有異質(zhì)性，對(duì)化療藥物和免疫治療等具有抵抗性。血流改變腫瘤內(nèi)血管排列紊亂，血流阻力增大，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部出現(xiàn)缺氧和酸中毒環(huán)境。05遺傳異質(zhì)性驅(qū)動(dòng)突變累積多樣性基因組不穩(wěn)定性癌細(xì)胞具有高度的基因組不穩(wěn)定性，導(dǎo)致DNA突變頻繁發(fā)生，驅(qū)動(dòng)突變在癌細(xì)胞中不斷累積。突變類型多樣性驅(qū)動(dòng)突變包括點(diǎn)突變、插入或缺失、重排等多種形式，這些突變類型在癌細(xì)胞中呈現(xiàn)出多樣性。突變熱點(diǎn)區(qū)域某些基因或基因組區(qū)域由于特殊的結(jié)構(gòu)或功能，成為驅(qū)動(dòng)突變的熱點(diǎn)區(qū)域，這些區(qū)域的突變在癌細(xì)胞中更為常見。亞克隆演化差異亞克隆多樣性亞克隆的多樣性增加了癌細(xì)胞的適應(yīng)性和生存能力，使得癌細(xì)胞能夠應(yīng)對(duì)不同的治療手段和環(huán)境壓力。亞克隆競爭不同亞克隆之間存在競爭關(guān)系，優(yōu)勢亞克隆會(huì)逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位，而劣勢亞克隆則可能被淘汰或成為潛在的治療靶點(diǎn)。亞克隆起源癌細(xì)胞在生長和分裂過程中，由于遺傳突變和表觀遺傳改變等因素，會(huì)形成多個(gè)亞克隆，每個(gè)亞克隆具有獨(dú)特的遺傳特征。表觀遺傳動(dòng)態(tài)改變DNA甲基化癌細(xì)胞中DNA甲基化水平異常，導(dǎo)致基因表達(dá)模式發(fā)生改變，進(jìn)而影響細(xì)胞的生長、分化和凋亡等過程。組蛋白修飾非編碼RNA調(diào)控組蛋白的乙酰化、甲基化等修飾會(huì)影響染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而影響基因的可及性和表達(dá)水平。非編碼RNA（如miRNA、lncRNA等）在癌細(xì)胞中異常表達(dá)，通過調(diào)控基因表達(dá)參與癌癥的發(fā)生和發(fā)展過程。這些表觀遺傳動(dòng)態(tài)改變?yōu)榘┘?xì)胞提供了額外的基因表達(dá)調(diào)控層，增加了癌細(xì)胞的異質(zhì)性和適應(yīng)性。12306治療抵抗機(jī)制藥物外排泵過度表達(dá)多種藥物外排泵癌細(xì)胞表面存在多種藥物外排泵，如P-糖蛋白、多藥耐藥相關(guān)蛋白等，能將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出細(xì)胞外，降低藥物濃度。能量依賴性外排這些外排泵通常依賴ATP水解產(chǎn)生的能量進(jìn)行工作，具有高效的藥物外排能力。結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系藥物外排泵的結(jié)構(gòu)與正常細(xì)胞中的類似，但功能卻明顯增強(qiáng)，導(dǎo)致藥物難以在癌細(xì)胞內(nèi)積累。DNA修復(fù)系統(tǒng)強(qiáng)化癌細(xì)胞具有多種DNA修復(fù)機(jī)制，如堿基切除修復(fù)、核苷酸切除修復(fù)、重組修復(fù)等，能修復(fù)多種類型的DNA損傷。修復(fù)機(jī)制多樣性修復(fù)效率提高修復(fù)蛋白高表達(dá)癌細(xì)胞中的DNA修復(fù)系統(tǒng)效率較高，能快速修復(fù)受損的DNA，從而抵抗放療和化療的損傷。一些癌細(xì)胞中存在DNA修復(fù)相關(guān)蛋白的高表達(dá)，這些蛋白能增強(qiáng)DNA修復(fù)能力，提高癌細(xì)胞的抗藥性。腫瘤微環(huán)境庇護(hù)效應(yīng)缺氧環(huán)境腫瘤內(nèi)部常存在缺氧區(qū)域，這種環(huán)境能誘導(dǎo)癌細(xì)胞產(chǎn)生一