四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素TetracyclinesandChloramphenicols

黃煌湘南學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部藥理教研室四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素抗菌譜廣（舊稱(chēng)廣譜抗生素）大多數(shù)G+、G-菌四體（立克次體、衣原體、支原體、螺旋體)某些原蟲(chóng)（阿米巴）四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素

四環(huán)素類(lèi)基本結(jié)構(gòu)：1.氫化駢四苯（四元稠合環(huán)）

2.不同品種為環(huán)上5、6、7

位上取代基團(tuán)不同

四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素分類(lèi)

天然:

四環(huán)素（tetracycline）4次/d

土霉素（terramycin）4次/d

金霉素（aureomycin）外用地美環(huán)素（demeclocycline，去甲金霉素）4次/d半合成:

多西環(huán)素（doxycycline，強(qiáng)力霉素）1~2次/d

米諾環(huán)素（minocycline，二甲胺四環(huán)素）2次/d

美他環(huán)素（metacycline，甲烯土霉素）2次/d四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素

藥動(dòng)學(xué)吸收：天然四環(huán)素類(lèi)吸收好，但不完全每次>0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血濃度降低50%。金屬離子Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等在腸道與其絡(luò)合，減少其吸收。分布：均勻四環(huán)素Vd=1.5L/kg

腦脊液濃度低，僅為血濃度10%~25%，腦膜炎時(shí)必須靜滴以提高血濃度（25~50%血濃）

代謝、排泄：部分肝代謝，部分原型腎排，55%

（四環(huán)素）尿路排泄，膽汁濃度高．

四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素

抗菌作用抗菌譜（廣譜）

G+

菌：鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破傷風(fēng)、產(chǎn)氣桿菌

G-

菌：腦膜炎球、大腸桿、痢疾桿、肺炎桿、流感桿、布氏桿四體：支、衣、立克次體、螺旋體某些原蟲(chóng)：阿米巴無(wú)效：綠膿、傷寒、結(jié)核、真菌、病毒抗菌活性：米諾環(huán)素>多西環(huán)素>地美、美他>四>土四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素2.抗菌機(jī)制（快效抑菌藥）

抑制蛋白質(zhì)合成：30s亞基抑制藥，抑制始動(dòng)復(fù)合物形成，阻止aa-tRNA進(jìn)入A位。

細(xì)胞膜通透性增加四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素耐藥性

耐藥株較多，特別是G+球菌、腸道菌天然四環(huán)素有完全交叉耐藥性天然與半合成四環(huán)素有部分交叉（如四環(huán)素耐藥株對(duì)米諾、美他仍敏感）四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素

臨床應(yīng)用

四體感染（多為首選）

立克次體：斑疹傷寒、恙蟲(chóng)病衣原體：鸚鵡熱，衣原體肺炎，沙眼衣原體引起的非淋菌性尿道炎、子宮頸炎、性病淋巴肉芽腫、沙眼支原體：支原體肺炎、盆腔炎螺旋體：回歸熱四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素2.細(xì)菌性感染

G-菌：布魯、霍亂、痢疾、百日咳、急性前列腺炎（大腸桿、衣原體）、膽道感染（混合）

G+菌：不及青霉素;痤瘡

3.阿米巴（腸內(nèi)）：土霉素（抑共生菌）四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)

刺激所致。惡心、嘔吐、腹部不適等。飯后服減輕（但減少吸收）

二重感染

敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。真菌病：念珠菌所致鵝口瘡、呼吸道炎、腸炎、陰道炎、尿路感染等假膜性腸炎（難辨梭菌）：脫水、腸壁壞死、休克、可致死四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素a.停廣譜b.抗菌真菌：制霉菌素、二性霉素難辨梭菌性腸炎：萬(wàn)古、替考拉寧、甲硝唑二重感染治療四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素對(duì)骨、牙生長(zhǎng)的影響

沉積于骨、牙，與Ca2+結(jié)合變黃發(fā)育不全畸形、齲齒發(fā)育障礙禁用于妊娠４月以上的婦女8歲以?xún)?nèi)的兒童四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素肝、腎毒性

為長(zhǎng)期口服或大劑量靜脈給藥所致，可致肝脂肪性壞死，加重腎功能不全，易發(fā)生于孕婦光敏反應(yīng)

藥熱、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剝脫性皮炎6.維生素缺乏

制造維生素B、K細(xì)菌受抑，致口角炎、舌炎、出血四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素

半合成四環(huán)素

（多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素）特點(diǎn)（與天然者比較）：抗菌作用強(qiáng)且對(duì)天然類(lèi)耐藥者仍敏感應(yīng)用敏感菌及四體所致尿路、胃腸道、膽道、呼吸道感染，五官科感染。米諾穿透性好，特別適于痤瘡、酒渣鼻。預(yù)防流腦良好口服基本不受食物及金屬離子影響t?長(zhǎng)，多西20h，米諾14h不良反應(yīng)基本同四環(huán)素，但米諾環(huán)素可引起可逆性前庭反應(yīng)（惡心、頭暈、平衡失調(diào)），與劑量大小有關(guān)（300~400mg/d時(shí)易發(fā)生）四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素用藥護(hù)理要點(diǎn)1.藥物相互作用（P274）2.安全性評(píng)價(jià)四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素氯霉素

（chloramphenicol，chloromycetin）

1949

為左旋光學(xué)活性（左旋有效），合霉素為消旋，已停用四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素藥動(dòng)學(xué)吸收：口服吸收迅速、完全，維持6~8h，4次/d分布：均勻，易通過(guò)血腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血濃度的45%~99%，可用于細(xì)菌性腦膜炎。代謝：90%在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合。當(dāng)肝功能降低時(shí)，可蓄積中毒。排泄：約5-10%原型腎排，尿路感染有效。四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素抗菌譜（廣譜，偏重于G-菌）G+菌：不及青霉素、頭孢菌素G-菌：大多腸桿菌科高度敏感

傷寒、副傷寒—首選其他G-菌：百日咳、肺炎、變形、布氏、痢疾桿菌等，腦膜炎球菌，淋球菌均敏感—不首選四體：立克次體、衣原體作用強(qiáng)；支原體、螺旋體有效

四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素抗菌機(jī)制—抑制蛋白質(zhì)合成與核糖體50s亞基結(jié)合，抑肽?；D(zhuǎn)移酶，阻止肽鏈延伸，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。

作用位點(diǎn)與紅霉素、克林霉素的作用位點(diǎn)相近，可能產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)拮抗作用

四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素臨床應(yīng)用傷寒、副傷寒：首選；（次選氨芐、阿莫西林、

SMZ+TMP、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星）G-耐藥菌為主的重癥感染：細(xì)菌性腦膜炎、腦膿腫、泌尿道感染、沙門(mén)菌腸炎合并敗血癥，脆弱類(lèi)桿菌所致腹、盆腔感染立克次體感染（Q熱、恙蟲(chóng)?。┘耙略w沙眼眼內(nèi)炎及全眼球炎（穿透力強(qiáng)）四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素

不良反應(yīng)

（本品毒性大，嚴(yán)格控制使用）1.抑制骨髓造血機(jī)能1）可逆性血細(xì)胞減少（粒細(xì)胞、血小板、網(wǎng)織紅

C），與劑量和療程有關(guān)2）再障—與劑量和療程無(wú)關(guān)，少見(jiàn)，但死亡率高。前者可能與抑制造血細(xì)胞線(xiàn)粒體中核蛋白體70s亞基有關(guān)后者可能患者有遺傳性代謝缺陷，對(duì)氯霉素結(jié)構(gòu)中“硝基苯”基團(tuán)特別敏感，可能為變態(tài)反應(yīng)。死亡率可達(dá)50%

四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素2.灰嬰綜合征

新生兒、早產(chǎn)兒其肝代謝及腎排泄功能不完善氯霉素蓄積呼吸、循環(huán)衰竭，BP，蒼白。出現(xiàn)癥狀后約40%患者在2-3天內(nèi)死亡。新生兒、早產(chǎn)兒禁用。

四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)抗生素3.其他二重感染：比四環(huán)素少見(jiàn)；VitK缺乏：亦可致腸道菌受抑而引起維生素缺乏出