抗體藥物偶聯(lián)物治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)2025抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）藥物將單克隆抗體的高特異性靶向能力和細(xì)胞毒活性小分子的高效殺傷作用相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)高效清除，已成為腫瘤治療藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一。目前，全球已有多款A(yù)DC藥物獲批用于治療血液腫瘤，包括靶向CD19的loncastuximabtesirine（Lonca）、靶向CD22的奧加伊妥珠單抗（InO）、靶向CD30的維布妥昔單抗（BV）、靶向CD33的gemtuzumabozogamicin（GO）、靶向CD79b的維泊妥珠單抗（PV）和靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的瑪貝蘭妥單抗（BM）等。隨著臨床研究持續(xù)推進(jìn)，ADC藥物在我國(guó)的應(yīng)用也正在逐步增加。1、ADC藥物的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制ADC由單克隆抗體（antibody）、連接子（linker）、細(xì)胞毒素（payload，有效載荷）組成，是一種通過(guò)特定連接子將單克隆抗體和細(xì)胞毒藥物連接起來(lái)所形成的免疫偶聯(lián)物［1］。ADC藥物抗腫瘤作用的核心機(jī)制為：藥物通過(guò)靜脈給藥進(jìn)入體內(nèi)后，抗體與腫瘤細(xì)胞上的靶抗原特異性結(jié)合，ADC藥物被內(nèi)吞或內(nèi)化形成初級(jí)內(nèi)體，隨后成熟為次級(jí)內(nèi)體，最終與溶酶體融合，細(xì)胞毒性有效載荷通過(guò)溶酶體中的化學(xué)或酶環(huán)境介導(dǎo)釋放，靶向脫氧核糖核酸（DNA）或微管導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或死亡［2?3］。ADC藥物其他的作用機(jī)制為：抗體成分可與免疫效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合，從而誘導(dǎo)抗腫瘤免疫，包括補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用、抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用和抗體依賴(lài)的細(xì)胞吞噬作用［4?5］；ADC藥物的抗體成分還可特異性地結(jié)合腫瘤細(xì)胞的表面抗原，通過(guò)抑制抗原受體的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)從而抑制腫瘤生長(zhǎng)［6］。2、ADC藥物獲批適應(yīng)證BV、InO、PV均已在我國(guó)獲批上市；BM于2025年4月經(jīng)英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA）批準(zhǔn)上市，于2025年5月經(jīng)日本衛(wèi)生勞動(dòng)福利部（MHLW）批準(zhǔn)上市；GO和Lonca分別于2017年和2021年經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市（表1）。目前BV已經(jīng)被批準(zhǔn)用于CD30陽(yáng)性淋巴瘤成年患者，包括復(fù)發(fā)難治經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、復(fù)發(fā)難治系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）、既往接受過(guò)系統(tǒng)治療的原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈樣真菌?。∕F）；InO于2021年12月在我國(guó)被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)難治前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）成年患者；PV于2023年1月在我國(guó)獲批聯(lián)合利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松用于既往未經(jīng)治療的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者，聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗用于不適合接受造血干細(xì)胞移植（HSCT）的復(fù)發(fā)難治DLBCL成年患者。3、ADC藥物關(guān)鍵臨床研究進(jìn)展3.1

ADC藥物在白血病中的研究進(jìn)展白血病是血液系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，我國(guó)2015年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)白血病發(fā)病人數(shù)為75300人/年，死亡人數(shù)為53400人/年，且病例數(shù)呈逐漸上升趨勢(shì)。其中，急性白血病發(fā)病率約為2/10萬(wàn)［7］。2000年，抗CD33靶向藥物GO成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)ADC［8］，但因安全性問(wèn)題于2010年撤市。隨后，基于更新的臨床證據(jù)［一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)ALFA-0701研究（NCT00927498）結(jié)果］，2017年9月美國(guó)FDA重新批準(zhǔn)GO用于治療新診斷CD33陽(yáng)性急性髓系白血?。ˋML）成年患者、復(fù)發(fā)難治CD33陽(yáng)性成年和2歲以上兒童AML患者。ALFA-0701研究結(jié)果顯示［9］，在標(biāo)準(zhǔn)化療方案中加用GO可延長(zhǎng)初治AML患者無(wú)事件生存（EFS）時(shí)間（17.3個(gè)月比9.5個(gè)月，HR＝0.56），且不良事件無(wú)明顯增加。2022年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦在新診斷或復(fù)發(fā)難治CD33陽(yáng)性或中低危AML患者中使用GO［10］。但GO至今未在中國(guó)獲批。基于一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、Ⅲ期INO-VATE臨床研究結(jié)果，InO于2021年12月20日被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）獲批用于治療復(fù)發(fā)難治前體B細(xì)胞ALL成年患者。該研究顯示，與化療相比，InO在多個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)方面均表現(xiàn)出顯著改善，尤其是在完全緩解/完全緩解伴不完全血液學(xué)恢復(fù)（CR/CRi）率（80.7%比29.4%）、無(wú)進(jìn)展生存（PFS）時(shí)間（5.0個(gè)月比1.7個(gè)月）和微小殘留?。∕RD）轉(zhuǎn)陰率（78.4%比28.1%）等方面。此外，InO治療后接受HSCT患者的比例高于標(biāo)準(zhǔn)化療（48.2%比22.2%），有助于進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生存時(shí)間［11］。INO-VATE亞洲人群的數(shù)據(jù)結(jié)果與全人群數(shù)據(jù)保持一致，同樣能夠顯著提高復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞ALL患者的療效［12］。一項(xiàng)全球多中心InO對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療治療ALL的Ⅲ期研究［13］納入326例年齡≥18歲費(fèi)城染色體陰性或陽(yáng)性復(fù)發(fā)難治ALL患者，按照1∶1隨機(jī)分組：164例接受InO挽救治療，起始劑量為每個(gè)周期1.8mg/m2，即每個(gè)周期第1天0.8mg/m2，第8、15天0.5mg/m2，21～28d為1個(gè)周期，用藥≤6個(gè)周期；162例接受標(biāo)準(zhǔn)化療，給予FLAG（氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子）方案（≤4個(gè)周期）或阿糖胞苷+米托蒽醌（≤4個(gè)周期）或高劑量阿糖胞苷（≤12劑）。研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，InO可顯著改善多個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)，尤其是CR/CRi率（80.7%比29.4%）、中位PFS時(shí)間（5.0個(gè)月比1.7個(gè)月）、MRD轉(zhuǎn)陰率（78.4%比28.1%）等方面。此外，InO治療后接受HSCT的患者比例顯著高于標(biāo)準(zhǔn)化療（42.7%比11.1%），有助于進(jìn)一步改善患者生存。無(wú)論腫瘤負(fù)荷情況如何，InO治療組CR/CRi率均超過(guò)70%。一項(xiàng)美國(guó)多中心Ⅱ期研究采用改良的低強(qiáng)度Hyper-CVD方案（Mini-Hyper-CVD方案）聯(lián)合InO治療復(fù)發(fā)難治B-ALL，研究納入133例CD22陽(yáng)性年齡≥18歲的復(fù)發(fā)難治B-ALL患者，接受InO+Mini-Hyper-CVD聯(lián)合或不聯(lián)合貝林妥歐單抗的前瞻性治療［14］。在132例可評(píng)估患者中，總體緩解率（ORR）達(dá)到86%，MRD陰性率達(dá)85%。中位隨訪(fǎng)40個(gè)月，總?cè)巳?年總生存（OS）率為45%，3年無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS）率為44%，為復(fù)發(fā)難治ALL患者帶來(lái)了長(zhǎng)期生存獲益。我國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)采用劑量調(diào)整的InO治療成年人B-ALL的回顧性研究納入44例前線(xiàn)治療（誘導(dǎo)3例，鞏固/維持9例）和MRD陽(yáng)性（19例）、復(fù)發(fā)難治（13例）情況下至少接受過(guò)一劑InO治療的B-ALL患者［15］。靜脈注射InO的劑量為1次或多次，每次1mg（約0.6mg/m2），可作為單藥或與其他抗白血病藥物聯(lián)合使用。復(fù)發(fā)難治組均為高?；颊?，包括費(fèi)城染色體陽(yáng)性6例，費(fèi)城染色體陰性7例。InO的中位劑量為2劑（范圍：1～3）。到緩解的中位時(shí)間為30d（16～78d）。8例（61.5%）患者實(shí)現(xiàn)CR/CRi，5例患者實(shí)現(xiàn)MRD轉(zhuǎn)陰。7例接受了異基因造血干細(xì)胞移植，其中4例為二次移植。1年OS率為（36.9±13.8）%，所有患者均未發(fā)生肝靜脈閉塞癥。這項(xiàng)研究結(jié)果表明，劑量調(diào)整后的InO是一種耐受性良好且有效的治療方案，可作為一線(xiàn)誘導(dǎo)、鞏固、維持、MRD清除和挽救療法。根據(jù)《2025CSCO惡性血液病診療指南》［16］，在誘導(dǎo)治療中，推薦InO+mini-CVD方案用于誘導(dǎo)治療年齡40～＜65歲無(wú)合并疾病的費(fèi)城染色體陰性B-ALL患者（Ⅱ級(jí)推薦）；推薦InO+mini-CVD方案/地塞米松方案用于誘導(dǎo)治療年齡≥65歲有合并疾病的費(fèi)城染色體陰性B-ALL患者（Ⅱ級(jí)推薦）。在緩解后治療中，對(duì)于年齡＜65歲的B-ALL標(biāo)危組MRD持續(xù)陰性患者，推薦InO鞏固治療后進(jìn)入維持治療（Ⅱ級(jí)推薦）；對(duì)于年齡＜65歲B-ALL高危組或MRD陽(yáng)性患者，推薦InO清殘治療后橋接異基因造血干細(xì)胞移植（Ⅱ級(jí)推薦）；對(duì)于年齡≥65歲B-ALL高危組或MRD陽(yáng)性患者，推薦InO清殘治療后進(jìn)入維持治療（Ⅱ級(jí)推薦）。對(duì)于復(fù)發(fā)難治B-ALL患者，推薦InO用于治療費(fèi)城染色體陰性、費(fèi)城染色體陽(yáng)性患者（I級(jí)推薦）。3.2

ADC藥物在淋巴瘤中的研究進(jìn)展3.2.1ADC藥物在霍奇金淋巴瘤（HL）中的研究進(jìn)展在我國(guó)，HL占淋巴瘤的8%～11%。2019年中國(guó)HL年發(fā)病率為0.57/10萬(wàn)，死亡率為0.15/10萬(wàn)［17］。中位發(fā)病年齡為38歲。80%的HL患者經(jīng)一線(xiàn)治療后能夠治愈，但初始治療對(duì)約30%～40%的晚期HL患者無(wú)效，或在治療后疾病復(fù)發(fā)［18］?；贐V在復(fù)發(fā)難治cHL患者中開(kāi)展的關(guān)鍵Ⅱ期研究SGN35-0003、C25010［19?20］，我國(guó)批準(zhǔn)BV用于復(fù)發(fā)難治cHL患者。Younes等［19］、Chen等［20］的研究結(jié)果確認(rèn)了BV對(duì)于復(fù)發(fā)難治cHL患者的療效，首次治療后隨訪(fǎng)5年，使用BV獲得CR的復(fù)發(fā)難治cHL患者5年OS率為64%，獲得潛在臨床治愈［20］。一項(xiàng)Ⅱ期、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心SGN35-006研究［21］評(píng)估了既往BV治療后出現(xiàn)緩解［CR或部分緩解（PR）］的患者再治療的效果，研究結(jié)果顯示，對(duì)于既往有BV治療史的復(fù)發(fā)難治cHL患者，接受BV再治療依然可以取得臨床獲益?；贏ETHERA研究的結(jié)果［22?23］，美國(guó)和歐盟等國(guó)家或地區(qū)批準(zhǔn)BV用于復(fù)發(fā)或進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)cHL患者接受自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）后的鞏固治療。AETHERA研究顯示cHL患者接受高劑量化療（HDC）/ASCT后，與安慰劑相比，使用BV治療的患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降48%，BV鞏固治療延遲了患者后續(xù)治療的開(kāi)始時(shí)間［22?23］。ASCT對(duì)cHL有治愈作用現(xiàn)已明確，而B(niǎo)V鞏固治療有助于進(jìn)一步增加患者獲得治愈的機(jī)會(huì)［20］?；贓CHELON-1研究結(jié)果［24］，美國(guó)和歐盟等國(guó)家或地區(qū)批準(zhǔn)BV聯(lián)合化療用于初治的Ⅲ～Ⅳ期cHL患者。ECHELON-1研究5年隨訪(fǎng)結(jié)果證實(shí)，在初治Ⅲ～Ⅳ期cHL患者中應(yīng)用BV+AVD（多柔比星、長(zhǎng)春新堿和達(dá)卡巴嗪）方案較ABVD（多柔比星、博來(lái)霉素、長(zhǎng)春新堿和達(dá)卡巴嗪）方案的患者PFS獲益更顯著，且無(wú)論中期正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-2）陰性或陽(yáng)性，在5年的隨訪(fǎng)中，超過(guò)80%接受BV+AVD方案治療的患者持續(xù)緩解，與ABVD方案相比，發(fā)生疾病進(jìn)展和死亡事件的風(fēng)險(xiǎn)降低32%（HR＝0.68，P＝0.002）［24］。隨機(jī)、多中心、平行、開(kāi)放標(biāo)簽Ⅲ期HD21研究顯示，在初治Ⅱ期預(yù)后不良及Ⅲ～Ⅳ期cHL中，中位隨訪(fǎng)48個(gè)月時(shí)，與eBEACOPP（博來(lái)霉素、依托泊苷、多柔比星、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、丙卡巴肼和潑尼松）方案組相比，BrECADD（維布妥昔單抗、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、多柔比星、達(dá)卡巴嗪和地塞米松）方案組4年P(guān)FS率顯著提高，分別為94.3%和90.9%，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%（P＝0.035）。BrECADD方案組的治療相關(guān)發(fā)病率顯著低于eBEACOPP方案組（42%比59%，P＜0.0001），耐受性更好［25］?；谠撗芯拷Y(jié)果，歐盟批BrECADD方案用于治療成年人初治CD30陽(yáng)性ⅡB、Ⅲ、Ⅳ期HL。根據(jù)《2025CSCO淋巴瘤診療指南》［26］，推薦BV+AVD方案或BrECADD方案用于誘導(dǎo)治療Ⅰ～Ⅱ期預(yù)后不良的cHL患者（Ⅱ級(jí)推薦）。推薦BV+AVD方案±放射治療（RT）用于治療Ⅲ～Ⅳ的cHL患者（Ⅰ級(jí)推薦）；BrECADD方案±RT用于誘導(dǎo)治療Ⅲ～Ⅳ的cHL患者（Ⅱ級(jí)推薦）。推薦BV用于符合移植條件的復(fù)發(fā)難治患者ASCT后的維持治療（Ⅰ級(jí)推薦）。推薦BV用于符合移植條件的復(fù)發(fā)難治患者的挽救治療（Ⅱ級(jí)推薦）。推薦BV用于不符合移植條件的復(fù)發(fā)難治患者的挽救治療（Ⅰ級(jí)推薦）。3.2.2ADC藥物在DLBCL中的研究進(jìn)展DLBCL是最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤（NHL）類(lèi)型［27］，在中國(guó)約占所有B細(xì)胞淋巴瘤的54%，占所有淋巴瘤的35.75%［28?29］。DLBCL是以治愈為目標(biāo)的腫瘤，初次治療后PFS時(shí)間能達(dá)到24個(gè)月的患者后續(xù)生存與一般人群相似［28?29］。雖然多數(shù)患者通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和潑尼松）方案可實(shí)現(xiàn)CR，但仍有約40%的患者對(duì)R-CHOP方案初始治療無(wú)應(yīng)答或在應(yīng)答后復(fù)發(fā)［30?31］?；谌蚨嘀行?、雙盲、隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期POLARIX臨床試驗(yàn)結(jié)果，Pola-R-CHP（PV、利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松，可使用表柔比星替代多柔比星）方案在我國(guó)獲批用于DLBCL一線(xiàn)治療。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為28.2個(gè)月的結(jié)果顯示，意向治療（ITT）群體中Pola-R-CHP方案組2年時(shí)發(fā)生疾病進(jìn)展或患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低27%（PFS率：76.7%比70.2%，P＝0.02）。兩組的不良事件發(fā)生率相似。亞洲人群亞組（281例）中位隨訪(fǎng)時(shí)間24.2個(gè)月時(shí)，Pola-R-CHP方案組獲得相較于全球研究人群更佳的PFS終點(diǎn)改善，患者2年疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降36%，成功達(dá)到了預(yù)設(shè)的PFS獲益與全球研究人群一致的統(tǒng)計(jì)分析目標(biāo)。2年P(guān)FS率從R-CHOP方案組的66.5%提升至74.2%，同樣優(yōu)于全球研究人群的PFS改善率。2年OS數(shù)據(jù)尚不成熟，但觀察到相比全球研究人群更佳的OS獲益趨勢(shì)，Pola-R-CHP方案組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降36%（HR＝0.64，95%CI：0.29～1.42）。Pola-R-CHP方案在初治亞洲患者中耐受性良好，安全性特征與R-CHOP方案及單個(gè)試驗(yàn)藥物的已知安全性特征一致［31?32］。隨訪(fǎng)5年時(shí)，隨機(jī)對(duì)照隊(duì)列的獲益改善與之前一致，表明Pola-R-CHP方案可使治療應(yīng)答的患者取得持久獲益。PV、利妥昔單抗聯(lián)合化療，如Pola-BR、Pola-R-GemOx等方案體現(xiàn)出對(duì)復(fù)發(fā)難治DLBCL的療效。Pola-BR（PV、苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗）方案用于復(fù)發(fā)難治DLBCL治療是基于一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅰb/Ⅱ期試驗(yàn)（GO29365）。該臨床試驗(yàn)Ⅱ期隨機(jī)部分（Pola-BR方案40例；BR方案40例）的結(jié)果顯示，中位隨訪(fǎng)22.3個(gè)月后，與BR方案相比，Pola-BR方案顯著改善患者的緩解率，治療期間最佳CR率達(dá)58%，ORR為70%（對(duì)照組：CR率為20%，ORR為32.5%）；治療結(jié)束時(shí)的CR率為40%，ORR為45%（對(duì)照組：CR率為20%，ORR為32.5%）。同時(shí)改善了PFS（9.5個(gè)月比3.7個(gè)月，P＜0.001）和OS時(shí)間（12.4個(gè)月比4.7個(gè)月，P＝0.002），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了58%［33?34］。隨訪(fǎng)5年時(shí)，隨機(jī)對(duì)照隊(duì)列的獲益改善與之前一致，表明Pola-BR方案可使治療應(yīng)答的患者取得持久獲益［35］。Pola-R-GemOx（PV、利妥昔單抗、吉西他濱和奧沙利鉑）方案用于治療復(fù)發(fā)難治DLBCL是基于一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、Ⅲ期試驗(yàn)［36］。中位隨訪(fǎng)24.6個(gè)月后，與R-GemOx方案相比，Pola-R-GemOx方案顯著改善患者的OS，中位OS時(shí)間為19.5個(gè)月（對(duì)照組為12.5個(gè)月，P＝0.0017）。同時(shí)延長(zhǎng)了中位PFS時(shí)間（7.4個(gè)月比2.7個(gè)月，P＜0.0001）、提高了ORR（52.7%比24.6%）和CR率（40.3%比19.0%）?；陔S機(jī)、雙盲、多中心Ⅲ期ECHELON-3研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)BV+來(lái)那度胺+利妥昔單抗方案用于治療復(fù)發(fā)難治大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）成年患者。中位隨訪(fǎng)16.4個(gè)月結(jié)果顯示，BV+來(lái)那度胺+利妥昔單抗組比安慰劑+來(lái)那度胺+利妥昔單抗組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了37%（中位OS時(shí)間：13.8個(gè)月比8.5個(gè)月，P＝0.009）。BV+來(lái)那度胺+利妥昔單抗組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了47%（中位PFS時(shí)間：4.2個(gè)月比2.6個(gè)月，P＜0.001）。BV+來(lái)那度胺+利妥昔單抗組的ORR顯著改善（64%比42%，P＜0.001），CR率更高（40%比19%）。并且無(wú)論CD30表達(dá)如何，均觀察到接受BV+來(lái)那度胺+利妥昔單抗治療的患者OS、PFS和ORR一致獲益。BV+來(lái)那度胺+利妥昔單抗耐受性良好，不良事件與各試驗(yàn)藥物已知的安全性特征一致［37］?；诙嘀行摹伪墼O(shè)計(jì)的Ⅱ期LOTIS-2研究，2021年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了全球首個(gè)靶向CD19抗原的ADC藥物L(fēng)onca單藥治療既往接受過(guò)至少二線(xiàn)系統(tǒng)性治療的成年復(fù)發(fā)難治DLBCL患者［38］。LOTIS-2研究顯示，治療結(jié)束時(shí)患者的ORR和CR率分別為48.3%和24.1%，緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）達(dá)10.3個(gè)月，其中大部分患者在治療6周后即開(kāi)始出現(xiàn)緩解，且該藥在高危亞組患者中也顯示出良好抗腫瘤活性［39］。在經(jīng)過(guò)更長(zhǎng)時(shí)間隨訪(fǎng)后，該藥仍可保持持久的治療反應(yīng)，達(dá)到CR患者的療效持續(xù)時(shí)間可達(dá)13.37個(gè)月，進(jìn)一步證明了Lonca單藥可能提供持久的緩解效果［40］。同時(shí)，在LOTIS-2研究的高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤亞組中，患者經(jīng)Lonca治療后的ORR為45.5%，可見(jiàn)該藥在治療高風(fēng)險(xiǎn)淋巴瘤人群中同樣發(fā)揮著積極作用，具有與其他風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別人群相當(dāng)?shù)木徑饴剩蓪?shí)現(xiàn)長(zhǎng)期的疾病控制［41］。根據(jù)《2025CSCO淋巴瘤診療指南》［26］，推薦PV+R-CHP方案用于年齡≤60歲低危伴大腫塊、中低危和高危以及年齡60～80歲無(wú)心功不全DLBCL患者的一線(xiàn)治療（Ⅰ級(jí)推薦）。推薦PV+BR方案用于復(fù)發(fā)難治DLBCL患者的挽救治療（Ⅰ級(jí)推薦）。推薦Lonca單藥用于治療≥2次復(fù)發(fā)難治的DLBCL患者（Ⅱ級(jí)推薦）。3.2.3ADC藥物在外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）中的研究進(jìn)展基于BV在復(fù)發(fā)難治系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）患者中開(kāi)展的關(guān)鍵Ⅱ期研究SGN35-0004和C25010［42?43］，我國(guó)批準(zhǔn)BV用于復(fù)發(fā)難治sALCL患者。Pro等［42］使用BV治療復(fù)發(fā)難治sALCL的Ⅱ期臨床研究SGN35-0004結(jié)果顯示，首次治療后隨訪(fǎng)5年，中位OS時(shí)間未達(dá)到，5年OS率約為60%，66%的CR患者中位PFS和OS時(shí)間均未達(dá)到，提示BV單藥方案是一種潛在的治愈性治療選擇。Song等［44］在我國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅱ期注冊(cè)研究（C25010）結(jié)果提示，BV在我國(guó)cHL和sALCL患者的治療中具有積極的風(fēng)險(xiǎn)收益比，隨訪(fǎng)12.4個(gè)月時(shí)，患者中位PFS時(shí)間為13.5個(gè)月，隨訪(fǎng)16.6個(gè)月時(shí)，患者中位OS時(shí)間未達(dá)到，為我國(guó)cHL和sALCL患者提供了新的治療選擇?；谝豁?xiàng)針對(duì)初治CD30陽(yáng)性PTCL患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期ECHELON-2研究［45?46］，美國(guó)和歐盟等國(guó)家或地區(qū)批準(zhǔn)BV用于治療初治sALCL或其他表達(dá)CD30的PTCL患者。BV+CHP（環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松）組的中位PFS時(shí)間為48.2個(gè)月（95%CI：35.2個(gè)月至未達(dá)到），CHOP組為20.8個(gè)月（95%CI：12.7～47.6個(gè)月）（P＝0.0110），BV+CHP組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低29%［30］。該研究5年隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，BV+CHP組的5年P(guān)FS率顯著高于CHOP組（51.4%比43.0%）；5年OS率也高于CHOP組（70.1%比61.0%）。一線(xiàn)選用BV+CHP方案相較于CHOP方案，為CD30陽(yáng)性PTCL患者在PFS和OS方面持續(xù)帶來(lái)具有臨床意義的改善，且安全性可控［46］。一項(xiàng)Ⅱ期研究評(píng)估了在復(fù)發(fā)CD30陽(yáng)性PTCL患者中應(yīng)用BV的療效，共納入35例患者，其中受試者不包括ALCL，包括13例血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）和22例外周T細(xì)胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）。研究結(jié)果顯示，ORR為41％（其中AITL患者ORR為54％，中位PFS時(shí)間為6.7個(gè)月；PTCL-NOS患者ORR為33%，中位PFS時(shí)間為1.6個(gè)月），疾病控制率為59%［47］?；贏LCANZAⅢ期研究針對(duì)CD30陽(yáng)性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）的結(jié)果［48］，我國(guó)批準(zhǔn)BV用于既往接受過(guò)系統(tǒng)性治療的原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤（pcALCL）或MF。BV單藥治療達(dá)到持續(xù)4個(gè)月ORR患者比例為56.3%，甲氨蝶呤或貝沙羅汀組僅為12.5%，組間差異為43.8%（P＜0.0001）。BV組中位PFS時(shí)間為16.7個(gè)月，顯著優(yōu)于對(duì)照組的3.5個(gè)月（P＜0.0001），BV治療CD30陽(yáng)性CTCL患者具有更持久的治療反應(yīng)和更長(zhǎng)的PFS，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低73%［32］。亞組分析顯示，無(wú)論CD30最低表達(dá)水平（CD30min）＜10%或≥10%，以及MF患者是否伴大細(xì)胞轉(zhuǎn)化，BV均顯著提高了ORR和PFS［49］。根據(jù)《2025CSCO淋巴瘤診療指南》［26］，推薦BV+CHP方案用于sALCL的一線(xiàn)治療（Ⅰ級(jí)推薦）。推薦BV用于sALCL二線(xiàn)治療（Ⅰ級(jí)推薦）。推薦BV或聯(lián)合苯達(dá)莫司汀用于CD30陽(yáng)性PTCL的二線(xiàn)治療（Ⅰ級(jí)推薦）。3.3ADC藥物在多發(fā)性骨髓瘤（MM）中的研究進(jìn)展MM是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，是血液系統(tǒng)第二大常見(jiàn)惡性腫瘤，約占血液系統(tǒng)腫瘤的10％［50］。2019年中國(guó)骨髓瘤年齡標(biāo)化發(fā)病率為0.93/10萬(wàn)，年齡標(biāo)化死亡率為0.67/10萬(wàn)［51］。基于BM在復(fù)發(fā)難治MM中開(kāi)展的2項(xiàng)關(guān)鍵開(kāi)放性、Ⅲ期、多中心研究DREAMM-7和DREAMM-8研究［52?53］，其分別于2025年4月和2025年5月在英國(guó)和日本獲批上市。DREAMM-7研究顯示與達(dá)雷妥尤單抗、硼替佐米和地塞米松（DVd）方案相比瑪貝蘭妥單抗、硼替佐米和地塞米松（BVd）方案可顯著改善多個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)。中位隨訪(fǎng)28.2個(gè)月的結(jié)果顯示，BVd組疾病進(jìn)展或患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低59%（P＜0.001）中位PFS時(shí)間比DVd組延長(zhǎng)23個(gè)月（36.6個(gè)月比13.4個(gè)月）。在所有預(yù)先規(guī)定的亞組中，BVd組均維持了PFS，與DVd組相比，BVd組達(dá)到了CR或更好的療效且MRD陰性率高（25%比10%）。在隨訪(fǎng)約3.3年后，BVd組的OS較DVd組具有顯著且有臨床意義的改善（P＝0.00023），BVd組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較DVd組下降42%，在36個(gè)月時(shí)BVd組和DVd組的OS率分別為74%和60%。目前兩組中位OS時(shí)間未達(dá)到。此外，72例中國(guó)亞組人群中位隨訪(fǎng)26.5個(gè)月時(shí)，BVd方案獲得相較于全球研究人群更佳的PFS終點(diǎn)改善，患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降76%，成功達(dá)到了預(yù)設(shè)的PFS獲益與全球研究人群一致的統(tǒng)計(jì)分析目標(biāo)。18個(gè)月的PFS率從DVd組的37%提高至BVd組的85%。BVd組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降71%。BVd方案在中國(guó)患者中耐受性良好，其中3級(jí)及以上眼部事件的發(fā)生率低于全球研究人群（20%比34%），其他安全性結(jié)果也與全球研究隊(duì)列相似［54］。DREAMM-8臨床研究顯示，在接受過(guò)來(lái)那度胺治療的復(fù)發(fā)難治MM患者中，中位隨訪(fǎng)21.8個(gè)月時(shí)，BM、泊馬度胺和地塞米松（BPd）組中位PFS時(shí)間為32.6個(gè)月，較PVd組的12.5個(gè)月顯著延長(zhǎng)，12個(gè)月時(shí)PFS率為71%；PVd組疾病進(jìn)展或患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)為48%，低于BPd組的51%（P＜0.001）；BPd組緩解（PR或更好療效）率為77%，PVd組為72%；BPd組、PVd組獲得CR或更好療效的患者比例分別為40%和16%。根據(jù)《2025CSCO漿細(xì)胞腫瘤診療指南》［55］，推薦BM+硼替佐米+地塞米松、BM+泊馬度胺+地塞米松用于1～3種既往治療失敗后的復(fù)發(fā)難治MM患者的挽救治療（Ⅰ級(jí)推薦）。推薦BM用于既往3種治療失敗后的復(fù)發(fā)難治MM患者的挽救治療（Ⅰ級(jí)推薦）。4、ADC的不良事件管理ADC可選擇性地將活性成分（也稱(chēng)為有效載荷）遞送至腫瘤細(xì)胞，同時(shí)使健康體細(xì)胞免受損傷。然而，由于有效載荷提前釋放或靶基因交叉表達(dá)導(dǎo)致正常細(xì)胞附帶損傷，仍可能發(fā)生不良事件［56］。不良事件的發(fā)生主要取決于非腫瘤組織中抗原的陽(yáng)性率和生理功能、連接子的穩(wěn)定性、有效載荷的數(shù)量和特性以及旁觀者效應(yīng)等。ADC最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括輸液相關(guān)反應(yīng)、血液學(xué)不良反應(yīng)、消化道不良反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、肝臟不良反應(yīng)等。不同ADC藥物的不良反應(yīng)具有一定特異性［57］，如接受InO的患者可能出現(xiàn)肝小靜脈閉塞?。╒OD）/肝竇阻塞綜合征（SOS），接受BV治療的患者可能發(fā)生可導(dǎo)致進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)?。≒ML）和致死性的JC（JohnCunningham）病毒感染等［7］。臨床應(yīng)用中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)、積極預(yù)防并及時(shí)處理不良反應(yīng)，適當(dāng)調(diào)整方案。具體治療措施可參照藥物說(shuō)明書(shū)或相應(yīng)藥物的指導(dǎo)原則。4.1

輸液相關(guān)反應(yīng)輸液相關(guān)反應(yīng)是ADC藥物治療患者常見(jiàn)的不良反應(yīng)，發(fā)生率為2.5%～13.0%［58?61］。輸液期間應(yīng)監(jiān)測(cè)患者情況，如果發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)，應(yīng)中斷輸液，根據(jù)輸液相關(guān)反應(yīng)的嚴(yán)重程度，考慮停止輸液或者給予類(lèi)固醇和抗組胺藥物；對(duì)于嚴(yán)重或危及生命的輸液反應(yīng)建議永久停用［59］。對(duì)于既往發(fā)生過(guò)輸液相關(guān)反應(yīng)的患者，應(yīng)在后續(xù)輸液前采取預(yù)防用藥。預(yù)防用藥包括對(duì)乙酰氨基酚、抗組胺藥物和糖皮質(zhì)激素等。4.2

血液學(xué)不良反應(yīng)血液學(xué)不良反應(yīng)也是ADC藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)［58?61］，包括全血細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥等，嚴(yán)重的血液學(xué)不良反應(yīng)可進(jìn)一步增加出血和感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，建議應(yīng)用ADC藥物前進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查，對(duì)于不符合治療要求的患者應(yīng)慎重用藥，待血液學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正?；蚪o予支持治療血液學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常后用藥。在治療期間定期監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)，同時(shí)考慮通過(guò)預(yù)防性用藥進(jìn)行二級(jí)預(yù)防［49?51］。如果患者發(fā)生3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥，應(yīng)考慮提高血常規(guī)監(jiān)測(cè)頻率和（或）延遲或終止給藥，同時(shí)在后續(xù)考慮預(yù)防性給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）［59?61］。4.3

消化道不良反應(yīng)消化道反應(yīng)是ADC藥物又一個(gè)常見(jiàn)的不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉等，通常為輕度，若發(fā)生嚴(yán)重消化道反應(yīng)需要密切關(guān)注并予積極處理。接受BV治療的患者曾報(bào)告急性致死性胰腺炎。其他致死性和嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥包括穿孔、出血、糜爛、潰瘍、腸梗阻、小腸結(jié)腸炎、中性粒細(xì)胞減少性結(jié)腸炎。既往存在胃腸道受累的淋巴瘤可能增加穿孔風(fēng)險(xiǎn)。如果新發(fā)胃腸道癥狀或胃腸道癥狀?lèi)夯ㄖ囟雀雇?，?yīng)立即進(jìn)行診斷評(píng)估，并對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)治療［59?61］。4.4

腫瘤溶解綜合征腫瘤增殖迅速和腫瘤負(fù)荷高的患者發(fā)生腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險(xiǎn)較高。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)并采取適當(dāng)?shù)拇胧?。?duì)于高腫瘤負(fù)荷的患者，建議在給藥前進(jìn)行預(yù)處理以降低尿酸水平和水化堿化［59?61］。4.5

肝臟不良反應(yīng)肝臟不良反應(yīng)也是ADC藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)。GO、InO說(shuō)明書(shū)中均有肝臟相關(guān)不良反應(yīng)的黑框警告，其他可能導(dǎo)致肝臟不良反應(yīng)的ADC藥物還有BV、PV等。既往有肝臟疾病、基線(xiàn)肝酶升高和合并用藥均可能增加接受ADC藥物治療患者的肝臟不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，給藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)肝酶和膽紅素水平，出現(xiàn)新發(fā)肝臟不良反應(yīng)、肝臟不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)性肝臟不良反應(yīng)的患者可能需要延遲給藥、調(diào)整劑量或終止給藥［59?61］。對(duì)于接受InO治療的患者，發(fā)生VOD的其他風(fēng)險(xiǎn)因素包括持續(xù)性或既往有肝臟疾病、既往接受HSCT、高齡、接受過(guò)多線(xiàn)挽救治療或多個(gè)周期InO治療。由于存在VOD的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于需要接受HSCT的患者，建議的InO治療持續(xù)時(shí)間為2個(gè)周期；對(duì)于2個(gè)周期后未達(dá)到CR/CRi和未獲得MRD反應(yīng)的患者，可以考慮對(duì)其進(jìn)行第3個(gè)周期的治療。對(duì)于需要接受HSCT的患者，在HSCT后的第1個(gè)月應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝臟情況，然后根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)規(guī)范降低監(jiān)測(cè)頻率［59?61］。4.6

周?chē)窠?jīng)病變PV和BV均有導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)，但以1～2級(jí)為主。既往有周?chē)窠?jīng)病變的患者接受上述藥物治療可能導(dǎo)致病情加重。在治療過(guò)程中，應(yīng)積極監(jiān)測(cè)是否有感覺(jué)減退、感覺(jué)過(guò)敏、感覺(jué)異常、不適、燒灼感、神經(jīng)性疼痛等周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生［59?61］。當(dāng)患者出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)病變時(shí)，可給予維生素B1、B6和B12營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療；對(duì)于神經(jīng)痛的癥狀，可選擇加巴噴丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等對(duì)癥治療。必要時(shí)可由神經(jīng)內(nèi)科協(xié)助周?chē)窠?jīng)病變的診斷、鑒別診斷和治療