AI藥物發(fā)現(xiàn)中的模型可解釋性問題引言在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，AI技術(shù)正以前所未有的速度重塑傳統(tǒng)流程。從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到候選藥物優(yōu)化，從ADMET（吸收、分布、代謝、排泄、毒性）性質(zhì)預(yù)測(cè)到臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，基于機(jī)器學(xué)習(xí)與深度學(xué)習(xí)的模型已成為加速藥物開發(fā)的核心工具。然而，隨著模型復(fù)雜度的提升（如深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等），其“黑箱”特性逐漸成為制約技術(shù)落地的關(guān)鍵瓶頸——研究人員雖能獲得高精度的預(yù)測(cè)結(jié)果，卻難以理解模型“為何做出這樣的判斷”。這種可解釋性的缺失，不僅影響科研人員對(duì)模型結(jié)論的信任，更可能導(dǎo)致錯(cuò)誤決策（如遺漏潛在靶點(diǎn)、生成不可合成的分子），甚至阻礙AI藥物發(fā)現(xiàn)成果通過監(jiān)管審查。本文將圍繞AI藥物發(fā)現(xiàn)中模型可解釋性的核心需求、主要挑戰(zhàn)及解決路徑展開探討，以期為推動(dòng)AI與藥物研發(fā)的深度融合提供參考。一、AI藥物發(fā)現(xiàn)中模型可解釋性的核心需求（一）藥物發(fā)現(xiàn)全流程的決策依賴AI藥物發(fā)現(xiàn)覆蓋從基礎(chǔ)研究到臨床前開發(fā)的多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，每個(gè)環(huán)節(jié)的決策都需要可解釋性支撐。例如在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)階段，模型通過分析基因組、蛋白質(zhì)相互作用等多源數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)“某基因可能與某種疾病相關(guān)”，但科研人員需要知道模型是基于哪些生物學(xué)證據(jù)（如突變頻率、信號(hào)通路富集）得出這一結(jié)論，否則無法判斷是否值得投入實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。在分子生成領(lǐng)域，生成模型雖能快速輸出數(shù)百萬個(gè)候選分子，但只有明確“哪些結(jié)構(gòu)片段（如特定官能團(tuán)、環(huán)系統(tǒng)）對(duì)活性起關(guān)鍵作用”，才能指導(dǎo)化學(xué)家優(yōu)化分子，避免合成高活性但難以制備或毒性高的化合物。在ADMET預(yù)測(cè)中，模型若僅告知“某分子有肝毒性”，卻無法解釋“毒性源于分子中的哪個(gè)基團(tuán)或代謝產(chǎn)物”，則無法針對(duì)性地修改結(jié)構(gòu)以降低風(fēng)險(xiǎn)。（二）科學(xué)驗(yàn)證與倫理合規(guī)的雙重約束藥物研發(fā)是高度依賴實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的科學(xué)活動(dòng)，AI模型的預(yù)測(cè)結(jié)果必須與生物學(xué)機(jī)制兼容。例如，若模型預(yù)測(cè)某化合物能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，其解釋需能關(guān)聯(lián)到該化合物與靶蛋白的結(jié)合模式（如氫鍵、疏水相互作用），否則實(shí)驗(yàn)人員無法通過分子動(dòng)力學(xué)模擬或X射線晶體學(xué)驗(yàn)證其合理性。此外，隨著AI藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)逐步進(jìn)入監(jiān)管視野（如美國(guó)FDA對(duì)AI輔助藥物研發(fā)的指南草案），模型的可解釋性已成為倫理與合規(guī)的基本要求——監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要確認(rèn)模型的決策邏輯不依賴偏見數(shù)據(jù)（如特定人群的樣本偏差），且結(jié)論具有可追溯性，以保障患者用藥安全。二、模型可解釋性面臨的主要挑戰(zhàn)（一）黑箱模型的內(nèi)在復(fù)雜性當(dāng)前主流的AI模型（如深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、Transformer、圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）雖在預(yù)測(cè)性能上表現(xiàn)優(yōu)異，但其內(nèi)部機(jī)制高度復(fù)雜。以分子性質(zhì)預(yù)測(cè)任務(wù)為例，圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通過多層卷積操作提取分子圖的局部與全局特征，每一層的節(jié)點(diǎn)特征（如原子的電子密度、鍵的強(qiáng)度）會(huì)被非線性激活函數(shù)與權(quán)重矩陣重新組合，最終輸出預(yù)測(cè)值。然而，這些中間特征的計(jì)算過程難以用人類可理解的語言描述——科研人員無法直接觀察“哪一層的哪些神經(jīng)元對(duì)應(yīng)分子中的某個(gè)苯環(huán)結(jié)構(gòu)”，也無法明確“不同原子特征如何共同影響最終的活性預(yù)測(cè)”。這種“輸入-輸出”之間的“知識(shí)斷層”，使得模型結(jié)論的可信度大打折扣。（二）領(lǐng)域知識(shí)與模型輸出的脫節(jié)藥物發(fā)現(xiàn)涉及化學(xué)、生物學(xué)、藥學(xué)等多學(xué)科知識(shí)，而AI模型通常基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方式學(xué)習(xí)規(guī)律，二者的融合存在天然障礙。例如，在分子生成任務(wù)中，模型可能生成含有“疊氮基”（高反應(yīng)性基團(tuán)）的分子，盡管其預(yù)測(cè)活性較高，但化學(xué)家根據(jù)經(jīng)驗(yàn)可知這類結(jié)構(gòu)存在合成風(fēng)險(xiǎn)；然而，若模型未整合“基團(tuán)毒性規(guī)則”或“合成可行性知識(shí)”，其生成邏輯將與領(lǐng)域常識(shí)脫節(jié)。此外，生物學(xué)數(shù)據(jù)（如蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)譜）具有多模態(tài)、高噪聲的特點(diǎn)，模型在處理時(shí)可能過度擬合噪聲（如實(shí)驗(yàn)誤差導(dǎo)致的異常值），而解釋結(jié)果卻可能將這些噪聲誤判為關(guān)鍵特征，導(dǎo)致錯(cuò)誤的生物學(xué)假設(shè)。（三）驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)的缺失與不確定性可解釋性的“有效性”需要通過實(shí)驗(yàn)或領(lǐng)域知識(shí)驗(yàn)證，但藥物研發(fā)的長(zhǎng)周期特性使得這一過程困難重重。例如，模型解釋某化合物的抗腫瘤活性源于“與EGFR激酶結(jié)構(gòu)域的第790位蘇氨酸形成氫鍵”，驗(yàn)證這一結(jié)論需要通過定點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)（將蘇氨酸替換為其他氨基酸）觀察活性變化，而這類實(shí)驗(yàn)可能需要數(shù)周甚至數(shù)月才能完成。此外，不同解釋方法（如基于梯度的歸因、注意力機(jī)制、局部代理模型）可能對(duì)同一模型輸出給出矛盾的解釋——例如，某模型預(yù)測(cè)分子A活性高，一種方法認(rèn)為“關(guān)鍵特征是羥基”，另一種方法則認(rèn)為“關(guān)鍵特征是苯環(huán)”，這進(jìn)一步加劇了科研人員對(duì)解釋結(jié)果的困惑。三、提升模型可解釋性的技術(shù)路徑（一）全局可解釋性方法：從模型結(jié)構(gòu)到特征歸因全局可解釋性關(guān)注模型整體的決策邏輯，旨在回答“模型在整體上更關(guān)注哪些特征”。一種直接的思路是使用本身具有可解釋性的模型（如決策樹、線性回歸），但這類模型在處理復(fù)雜數(shù)據(jù)時(shí)性能往往不足。因此，更常見的做法是對(duì)復(fù)雜模型進(jìn)行“后解釋”：通過計(jì)算特征重要性（如SHAP值、LIME的全局?jǐn)U展）量化每個(gè)輸入特征對(duì)輸出的貢獻(xiàn)。例如，在預(yù)測(cè)化合物水溶性的模型中，SHAP值可以表明“分子中的羥基數(shù)量”對(duì)水溶性的正向貢獻(xiàn)最大，而“疏水烷基鏈長(zhǎng)度”則負(fù)向影響水溶性。此外，注意力機(jī)制（如Transformer模型中的自注意力層）為全局解釋提供了新工具——在蛋白質(zhì)-配體結(jié)合預(yù)測(cè)任務(wù)中，注意力權(quán)重可以可視化顯示“模型在計(jì)算結(jié)合能時(shí)，重點(diǎn)關(guān)注配體的哪個(gè)官能團(tuán)與蛋白質(zhì)的哪個(gè)氨基酸殘基”，這些信息可直接與實(shí)驗(yàn)觀測(cè)的結(jié)合模式對(duì)比。（二）局部可解釋性方法：?jiǎn)我粯颖镜囊蚬匪菥植靠山忉屝跃劢褂凇皢蝹€(gè)樣本的決策原因”，適用于需要針對(duì)具體分子或靶點(diǎn)進(jìn)行分析的場(chǎng)景。LIME（局部可解釋模型無關(guān)解釋）是其中的典型方法：它通過在目標(biāo)樣本附近生成模擬數(shù)據(jù)，訓(xùn)練一個(gè)簡(jiǎn)單的局部代理模型（如線性回歸），用代理模型的權(quán)重解釋原模型對(duì)該樣本的預(yù)測(cè)邏輯。例如，對(duì)于一個(gè)預(yù)測(cè)“分子X具有高血腦屏障穿透性”的模型，LIME可以指出“分子X中的氟原子取代基”是提升穿透性的關(guān)鍵，而“羧酸基團(tuán)”則阻礙穿透。另一種方法是基于梯度的歸因（如梯度加權(quán)類激活映射，Grad-CAM），通過計(jì)算輸出對(duì)輸入的梯度，定位分子結(jié)構(gòu)中對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果影響最大的區(qū)域。例如，在預(yù)測(cè)化合物心臟毒性的模型中，梯度歸因可以高亮顯示分子中的“芳香胺結(jié)構(gòu)”，提示該部分可能是引發(fā)毒性的關(guān)鍵。（三）混合建模：領(lǐng)域知識(shí)與數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的融合為解決模型與領(lǐng)域知識(shí)脫節(jié)的問題，混合建模方法將先驗(yàn)知識(shí)（如化學(xué)規(guī)則、生物學(xué)機(jī)制）顯式編碼到模型中，使決策邏輯更符合人類認(rèn)知。例如，在分子生成模型中引入“合成可行性規(guī)則”（如排除含有高反應(yīng)性基團(tuán)的結(jié)構(gòu)）或“ADMET經(jīng)驗(yàn)法則”（如Lipinski五規(guī)則），可以約束生成過程，同時(shí)通過規(guī)則的可解釋性間接提升模型的可解釋性。另一種方式是將知識(shí)圖譜（如包含蛋白質(zhì)-藥物相互作用、代謝通路的生物醫(yī)學(xué)知識(shí)圖）與機(jī)器學(xué)習(xí)模型結(jié)合，模型在預(yù)測(cè)時(shí)不僅學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)中的統(tǒng)計(jì)規(guī)律，還能通過知識(shí)圖譜的關(guān)系推理（如“藥物A抑制激酶B，激酶B參與通路C，通路C關(guān)聯(lián)疾病D”）生成可追溯的解釋鏈條。例如，在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)任務(wù)中，混合模型可以輸出“基因E被預(yù)測(cè)為靶點(diǎn)，因?yàn)樗谥R(shí)圖譜中與疾病D的關(guān)聯(lián)度高（通過3條通路連接），且在訓(xùn)練數(shù)據(jù)中其表達(dá)量與疾病標(biāo)志物呈強(qiáng)正相關(guān)”。四、未來發(fā)展方向與展望隨著AI藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)的深化，模型可解釋性的研究將呈現(xiàn)三大趨勢(shì)：其一，多模態(tài)解釋框架的構(gòu)建。未來的模型需要同時(shí)解釋化學(xué)結(jié)構(gòu)（如分子指紋）、生物學(xué)數(shù)據(jù)（如蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)）、臨床指標(biāo)（如患者基因表達(dá)譜）等多模態(tài)輸入的影響，這要求解釋方法不僅能處理單一類型數(shù)據(jù)，還能揭示不同模態(tài)間的交互作用（如“分子中的某基團(tuán)如何通過影響蛋白質(zhì)構(gòu)象進(jìn)而改變疾病相關(guān)信號(hào)通路”）。其二，動(dòng)態(tài)可解釋性設(shè)計(jì)?，F(xiàn)有的解釋方法多為“后處理”（即模型訓(xùn)練完成后再解釋），未來可能轉(zhuǎn)向“內(nèi)置可解釋性”——在模型設(shè)計(jì)階段就融入可解釋的模塊（如可解釋的注意力機(jī)制、規(guī)則導(dǎo)向的特征提取層），使解釋與預(yù)測(cè)同步生成，避免后解釋方法可能引入的偏差。其三，跨學(xué)科協(xié)作的強(qiáng)化。可解釋性問題的解決需要計(jì)算機(jī)科學(xué)家、藥物化學(xué)家、生物學(xué)家等多領(lǐng)域?qū)＜业纳疃群献鳎河?jì)算機(jī)科學(xué)家開發(fā)更高效的解釋工具，藥物化學(xué)家提供領(lǐng)域規(guī)則與驗(yàn)證需求，生物學(xué)家則從機(jī)制層面錨定解釋的合理性，三方共同推動(dòng)“可解釋的AI藥物發(fā)現(xiàn)”從學(xué)術(shù)探索走向產(chǎn)業(yè)應(yīng)用。結(jié)語在AI藥物發(fā)現(xiàn)從“輔助工具”向“核心驅(qū)動(dòng)”轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵階段，模型可解釋性已成為技術(shù)落地