結(jié)直腸癌免疫治療耐藥機(jī)制研究進(jìn)展目錄CONTENTSMSS-CRC免疫耐藥機(jī)制基因組與表觀遺傳特征代謝重編程與免疫抑制逆轉(zhuǎn)TME免疫抑制策略MSS-CRC免疫耐藥機(jī)制MSS型CRC中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、M2型TAMs及MDSCs通過分泌IL-10和TGF-β等抑制因子，形成免疫耐受網(wǎng)絡(luò)。MDSCs在MSSCRC患者外周血及腫瘤組織中水平顯著高于健康人群，其豐度與臨床分期、轉(zhuǎn)移負(fù)荷呈正相關(guān)。VEGF在CRC組織及缺氧微環(huán)境中的表達(dá)水平較正常黏膜升高，高度參與腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。免疫細(xì)胞浸潤缺陷抑制性免疫細(xì)胞富集物理屏障與基質(zhì)重塑腫瘤微環(huán)境抑制特性骨髓來源抑制性細(xì)胞（MDSCs）腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）MDSCs通過抑制T細(xì)胞抗腫瘤活性，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。SPP1+TAMs通過EMT、糖酵解和免疫抑制途徑促進(jìn)腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)移。Tregs通過分泌IL-10和TGF-β等因子，形成免疫耐受網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致免疫監(jiān)視功能失活。抑制性免疫細(xì)胞富集細(xì)胞因子與趨化因子失衡免疫抑制細(xì)胞因子的作用IL-4與腫瘤增殖的關(guān)系IL-10與腫瘤轉(zhuǎn)移潛能的關(guān)系TGF-β、IL-4和IL-10等免疫抑制細(xì)胞因子通過招募、分化或激活免疫抑制細(xì)胞，介導(dǎo)免疫逃逸。IL-4通過激活STAT6通路誘導(dǎo)HT-29細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)，促進(jìn)腫瘤增殖。IL-10結(jié)合IL-10R激活類固醇受體輔激活因子（Src）激酶，增強(qiáng)腫瘤干細(xì)胞特性及轉(zhuǎn)移潛能?；蚪M與表觀遺傳特征TITLEHERE低腫瘤抗原性腫瘤突變負(fù)荷與新抗原數(shù)量dMMR/MSI-H型腫瘤中TMB顯著高于pMMR/MSI-L，且新抗原數(shù)量與細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤密度呈正相關(guān)。HLA基因突變或表觀遺傳沉默約18%～23%的CRC存在β2微球蛋白基因突變或表觀遺傳沉默，導(dǎo)致HLA-I復(fù)合體組裝失敗。PD-L1高表達(dá)與T細(xì)胞活化抑制HLA-I缺陷的腫瘤細(xì)胞會導(dǎo)致抗原呈遞減少，同時高表達(dá)PD-L1，通過“雙信號缺失”完全抑制T細(xì)胞活化。致癌通路激活的影響APC基因突變與Wnt通路激活MDK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在CRC中的作用Wnt/β-catenin通路在結(jié)腸癌中異?；罨?，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和免疫治療敏感性降低。約90%的散發(fā)性結(jié)直腸癌存在APC或CTNNB1基因突變，引起Wnt/β-catenin通路持續(xù)激活。MDK啟動子區(qū)的缺氧反應(yīng)元件與HIF-1α結(jié)合，表明MDK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可能成為CRC免疫治療靶點。致癌通路激活010203HIF-1α與JMJD1A的相互作用乳酸化對組蛋白修飾的影響m6A甲基化在免疫逃逸中的作用HIF-1α在缺氧環(huán)境下誘導(dǎo)JMJD1A基因轉(zhuǎn)錄，JMJD1A表達(dá)增加降低靶基因甲基化，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。CRC細(xì)胞中β-catenin表達(dá)升高導(dǎo)致乳酸化程度增加，通過Hippo通路影響糖酵解和組蛋白修飾。m6A修飾的環(huán)狀RNA調(diào)節(jié)miR-326/miR-330-5p/PGAM1軸，促進(jìn)CRC糖酵解和免疫逃逸。表觀遺傳調(diào)控異常代謝重編程與免疫抑制氨基酸代謝途徑異常IDO途徑增加色氨酸代謝活性蛋氨酸代謝對T細(xì)胞功能的影響AHCY缺乏對Wnt/β-catenin信號通路的影響通過吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）途徑，腫瘤微環(huán)境中色氨酸消耗增加，產(chǎn)生免疫抑制代謝物如犬尿氨酸和血清素，損害免疫細(xì)胞功能。腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)蛋氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，消耗腫瘤微環(huán)境中的蛋氨酸水平，影響CD8+T細(xì)胞中賴氨酸79在組蛋白H3亞基上的甲基化狀態(tài)，從而損害T細(xì)胞的抗腫瘤功能。敲除SW480細(xì)胞系中的s-腺苷型同型半胱氨酸水解酶（AHCY），導(dǎo)致Wnt/β-catenin信號通路激活，顯著改變與腫瘤微環(huán)境相關(guān)的基因表達(dá)，影響腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)。010203腸道菌群失調(diào)MSICRC患者腸道微生物群具有更高的豐富度和明顯組成差異。微生物豐富度與腫瘤類型MSICRC中益生菌的富集可增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞聚集，提高ICIs療效。益生菌與免疫反應(yīng)增強(qiáng)pMMRCRC中的具核梭菌增加MDSCs和TAMs數(shù)量，負(fù)面影響免疫反應(yīng)。有害菌降低免疫治療療效放化療聯(lián)合的綜合治療研究顯示，F(xiàn)OLFOXIRI與貝伐珠單抗聯(lián)合卡度尼利單抗治療pMMR/MSSCRC在臨床上是有效和安全的。放化療聯(lián)合的綜合治療斯魯利單抗+貝伐珠單抗+XELOX治療mCRC患者顯示出OS獲益與PFS改善趨勢，尤其在MSS亞組中觀察到相似生存獲益。免疫檢查點抑制劑的臨床應(yīng)用放療后DCR增加到37%，ORR提高到15%，說明放射治療可以提高ICIS的療效。放射治療對ICIS療效的影響逆轉(zhuǎn)TME免疫抑制策略01放化療序貫免疫治療VOLTAGE-A研究探索了放化療后序貫納武利尤單抗在MSS直腸癌新輔助治療中的療效，結(jié)果顯示顯著的腫瘤消退率。放化療序貫免疫治療02多中心、單臂Ⅱ期研究評估了FOLFOXIRI與貝伐珠單抗聯(lián)合卡度尼利單抗治療pMMR/MSSCRC的安全性和有效性，顯示了較高的ORR和DCR。FOLFOXIRI聯(lián)合卡度尼利單抗03最新數(shù)據(jù)顯示，斯魯利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗+XELOX治療mCRC患者顯示出OS獲益與PFS改善趨勢，尤其在MSS亞組中觀察到相似生存獲益。斯魯利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗010203逆轉(zhuǎn)TME免疫抑制通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因子，如PD-L1表達(dá)水平，增強(qiáng)免疫檢查點抑制劑的效果。免疫檢查點抑制劑的優(yōu)化使用開發(fā)針對Tregs、MDSCs和TAMs等免疫抑制細(xì)胞的特異性治療策略，以減少這些細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境內(nèi)的積聚。靶向免疫抑制細(xì)胞的治療通過促進(jìn)CD8+T細(xì)胞和效應(yīng)性T細(xì)胞的功能恢復(fù)，以及增加抗腫瘤免疫細(xì)胞的數(shù)量和活性，來逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)。改善TME中的免疫細(xì)胞功能通過結(jié)合FOLFOXIRI、貝伐珠單抗和卡度尼利單抗等藥物，提高M(jìn)SSCRC患者的治療效果和生存率。放化療聯(lián)合的綜合