阿帕替尼在肺癌領(lǐng)域的探索現(xiàn)狀目錄01阿帕替尼在晚期NSCLC的基礎(chǔ)研究02阿帕替尼在晚期NSCLC三線的注冊研究進(jìn)展03阿帕替尼在晚期肺癌領(lǐng)域的探索性研究腫瘤通過分泌VEGF，激活VEGFR通路，促進(jìn)血管新生，為腫瘤提供供給抑制VEGFR通路能夠破壞血管新生，截?cái)喙┙o，餓死腫瘤細(xì)胞抗腫瘤血管新生是治療腫瘤的重要方法抗血管生成藥物聯(lián)合化療提高療效的可能原因

——“腫瘤血管正?；崩碚撌褂每寡苌伤幬?，可以使腫瘤不正常的血管結(jié)構(gòu)和功能趨向正常狀態(tài)，使腫瘤的微環(huán)境也趨向正常，從而使得化療藥物更好的輸送至腫瘤組織內(nèi)，提高組織內(nèi)的化療藥物濃度。RakeshK.Jainetal.Cancercell2014;26(5):605–622；ShomGoeletal.PhysiolRev2011;91(3):1071-1121正常的血管異常的血管正常化的血管抗血管生成藥物聯(lián)合化療提高療效的可能原因

——化療間隙剎車假說HudisCA.Oncology(WillistonPark).2005;19(4suppl3):26-31.101010810610120369TumorCellNumberChemotherapyq21dChemotherapyq21d+anti-VEGFagentMoreeffective

tumorcellkillSlower

regrowth

between

cyclesImproved

antitumor

effect101010810610120369化療的21天周期，腫瘤細(xì)胞可能在治療的間隙期恢復(fù)快速增殖。而化療+抗血管生成治療，抗血管生成阻斷腫瘤細(xì)胞養(yǎng)分供應(yīng)，減緩腫瘤細(xì)胞在治療間隙期的增殖速度，從而使得下一周期的化療藥物發(fā)揮更大細(xì)胞毒作用6抗血管生成藥物在NSCLC的獲批情況——均為聯(lián)合化療方案人群藥物獲批時(shí)間研究設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果一線貝伐單抗2015年7月（中國）貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇

vs.卡鉑+紫杉醇PFS:9.2月vs.6.5月；HR0.40(95%CI0.29–0.54);p=0.0001OS:24.3月vs.17.7月HR0.68(95%CI0.50–0.93);p=0.0154一線（二線）恩度2005年9月中國恩度+長春瑞濱+順鉑vs.長春瑞濱+順鉑PFS:6.6(5.7)月vs.3.7(3.2)月HR0.78(95%CI0.66–0.89);p<0·05OS：15.2(14.7)月vs.9.8(10.0)月HR0.85;p＜0.05二線肺腺癌尼達(dá)尼布2014年9月歐盟尼達(dá)尼布+多西他賽vs.多西他賽PFS:3.4月vs.2.7月HR0.79(95%CI0.68–0.92);p<0·0001OS：12.6月vs.10.3月HR0.83;p=0.036二線雷莫蘆單抗2014年12月美國雷莫蘆單抗+多西他賽vs.多西他賽PFS:4.5月vs.3.0月HR0.76(95%CI0·68–0·86);p=0.002OS：10.5月vs.9.1月HR0.86(95%CI0·75?0·98);p=0.023二線后無此類藥物獲批http://www.SearchingDate:June5rd,2017肺癌抗血管生成藥物國際研究現(xiàn)狀研究藥物開發(fā)公司適應(yīng)癥研究階段治療方案NCT編號侖伐替尼衛(wèi)材非鱗非小細(xì)胞肺癌II期結(jié)束入組，結(jié)果尚未公布單藥，三線及以上NCT01529112卡博替尼阿斯利康非小細(xì)胞肺癌II期結(jié)束入組，尚在隨訪聯(lián)合厄洛替尼，二線及以上NCT01708954帕納替尼ARIAD晚期非小細(xì)胞肺癌II期正在進(jìn)行單藥NCT01813734AZD4547阿斯利康晚期非小細(xì)胞肺癌II期正在進(jìn)行聯(lián)合多西他賽，二線NCT01824901Dovitinib諾華非小細(xì)胞肺癌II期已完成單藥NCT01676714雷莫蘆單抗禮來非小細(xì)胞肺癌，EGFR突變型III期進(jìn)行中聯(lián)合厄洛替尼，一線NCT02411448雷莫蘆單抗禮來非小細(xì)胞肺癌III期進(jìn)行中聯(lián)合PembrolizumabNCT02443324貝伐珠單抗羅氏非小細(xì)胞肺癌III期結(jié)束入組，尚在隨訪卡鉑/紫杉醇±貝伐珠單抗±AtezolizumabNCT02366143國內(nèi)肺癌抗血管生成藥物研究現(xiàn)狀研究藥物開發(fā)公司主要研究者適應(yīng)癥研究階段治療方案鹽酸安羅替尼正大天晴韓寶惠李凱晚期非小細(xì)胞肺癌III期已完成，申請上市單藥，三線及以上阿帕替尼恒瑞醫(yī)藥周彩存張力晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌，野生型III期正在進(jìn)行單藥，三線及以上呋喹替尼和記黃埔陸舜晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌I期/II期已完成III期正在進(jìn)行單藥，三線及以上蘋果酸法米替尼恒瑞醫(yī)藥周彩存晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌II期進(jìn)行中單臂，聯(lián)合Doc，野生型蘋果酸法米替尼恒瑞醫(yī)藥周彩存張力晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌II期進(jìn)行中單藥，EGFR野生型三線及以上/EGFR突變型二線及以上http://www.SearchingDate:June5rd,2017阿帕替尼+阿霉素腫瘤體積（mm3）腫瘤體積（mm3）移植后天數(shù)移植后天數(shù)阿帕替尼顯著提高阿霉素在ABCB1耐藥的K562/ADR裸鼠異種移植瘤模型中的藥效阿帕替尼顯著提高紫杉醇在ABCB1耐藥的KBv200細(xì)胞裸鼠異種移植瘤模型中的藥效阿帕替尼與紫杉醇聯(lián)用比單藥治療療效更優(yōu)阿帕替尼與阿霉素聯(lián)用比單藥治療療效更優(yōu)動物水平基礎(chǔ)研究——阿帕替尼顯著提高裸鼠模型中化療藥物的抗腫瘤活性FuLWetal,CancerRes;70(20);7981–91FuLWetal,BiochemicalPharmacology83(2012)586–597阿帕替尼可逆轉(zhuǎn)ABCB1-和ABCG2-介導(dǎo)的MDR，可提高阿霉素和紫杉醇在耐藥細(xì)胞移植裸鼠體內(nèi)的療效FuLWetal,CancerRes;70(20);7981–91細(xì)胞水平基礎(chǔ)研究——阿帕替尼逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的機(jī)制ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與ATP結(jié)合，將細(xì)胞毒藥物外排至細(xì)胞外阿帕替尼競爭性結(jié)合ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制外排作用，維持細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度ABCB1過表達(dá)的細(xì)胞ABCG2過表達(dá)的細(xì)胞*：逆轉(zhuǎn)倍數(shù)=未加阿帕替尼時(shí)化療藥物的IC50/加入阿帕替尼后藥物的IC50表示加入相應(yīng)濃度的阿帕替尼后化療藥物藥效增加的倍數(shù)阿帕替尼逆轉(zhuǎn)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥FuLWetal,CancerRes;70(20);7981–91隨阿帕替尼劑量增加，化療藥物的藥效增加倍數(shù)越大研究內(nèi)容研究者肺癌干細(xì)胞的分離和富集阿帕替尼對肺癌干細(xì)胞生長的影響阿帕替尼對肺癌干細(xì)胞生物標(biāo)志物水平及信號通路的影響阿帕替尼對肺癌干細(xì)胞增殖蛋白、凋亡蛋白表達(dá)的影響研究目的基于腫瘤干細(xì)胞在腫瘤發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移、耐藥和復(fù)發(fā)過程中的決定性作用，本研究擬采用非小細(xì)胞肺癌干細(xì)胞無血清懸浮培養(yǎng)克隆成球的體外模型，探討阿帕替尼對非小細(xì)胞肺癌干細(xì)胞活性、分子標(biāo)志物、信號通路的作用及機(jī)制阿帕替尼對肺癌干細(xì)胞的作用研究南京醫(yī)科大學(xué)鐘才云教授2016WCLCAnnualMeeting——阿帕替尼對肺癌干細(xì)胞活性具有明顯抑制作用Apatinib劑量依賴性地顯著減少A549和H1299肺癌干細(xì)胞分子標(biāo)志物的表達(dá)水平。Apatinib劑量依賴性地顯著減少無血清懸浮培養(yǎng)A549和H1299肺癌干細(xì)胞增殖蛋白的表達(dá)。Apatinib劑量依賴性地顯著增加無血清懸浮培養(yǎng)A549和H1299肺癌干細(xì)胞凋亡蛋白水平。Apatinib劑量依賴性地顯著降低A549和H1299肺癌干細(xì)胞中VEGFR2、P-gp和ABCG2的表達(dá)水平。蛋白水平基礎(chǔ)研究2016WCLCAnnualMeeting細(xì)胞水平基礎(chǔ)研究——阿帕替尼聯(lián)合多西他賽的細(xì)胞藥代動力學(xué)研究研究名稱：阿帕替尼與多西他賽聯(lián)合治療NSCLC移植瘤小鼠及藥代的物質(zhì)基礎(chǔ)研究目的：探索阿帕替尼聯(lián)合多西他賽在NSCLCCDX模型中的藥效及藥代的物質(zhì)基礎(chǔ)研究者：中國藥科大學(xué)王廣基院士

研究設(shè)計(jì)：實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?shí)驗(yàn)指標(biāo)NSCLC細(xì)胞A549移植瘤小鼠阿帕替尼對多西他賽分布的影響多藥耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)阿帕替尼對多西他賽的外排及亞細(xì)胞分布的影響實(shí)驗(yàn)藥物阿帕替尼多西他賽2017ASCOAnnualMeetinge14069?多西他賽血藥濃度及各組織濃度（單用、合用方案一及合用方案二）給藥后30min采樣?腫瘤組織中耐藥相關(guān)的外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp/BCRP/MRP2的基因表達(dá)動物水平上，阿帕替尼能夠顯著增加多西他賽的瘤內(nèi)濃度，并抑制腫瘤組織中多西他賽誘導(dǎo)的耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因表達(dá)。經(jīng)典藥代動力學(xué)2017ASCOAnnualMeetinge14069細(xì)胞水平上，阿帕替尼是對外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp的抑制劑，能夠顯著提高多西他賽在肺癌細(xì)胞內(nèi)的濃度，特別在多西他賽耐藥的肺癌細(xì)胞上作用顯著。在A549和A549耐藥的肺癌細(xì)胞上考察阿帕替尼對多西他賽胞內(nèi)蓄積的影響A549細(xì)胞多西他賽耐藥A549細(xì)胞L/M/Hdose:1/3/9μM精準(zhǔn)細(xì)胞藥代動力學(xué)2017ASCOAnnualMeetinge14069細(xì)胞水平基礎(chǔ)研究——阿帕替尼聯(lián)合化療藥在NSCLC的基礎(chǔ)研究研究題目：探索阿帕替尼聯(lián)合化療藥在NSCLCA549細(xì)胞系和斑馬魚移植瘤模型中的療效及可能的機(jī)制主要研究者：瑞金醫(yī)院高蓓莉教授研究設(shè)計(jì)：實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?shí)驗(yàn)指標(biāo)NSCLCA549細(xì)胞株斑馬魚移植瘤模型不同濃度下阿帕替尼聯(lián)合細(xì)胞毒藥物（吉西他濱、紫杉醇、培美曲賽）在A549細(xì)胞系中的相互作用關(guān)系阿帕替尼與細(xì)胞毒藥物(培美曲賽)的MNLC(最大非致死濃度)和LC50(半致死濃度)；阿帕替尼聯(lián)合細(xì)胞毒藥物（培美曲賽）在斑馬魚動物模型中抑制血管生成的療效阿帕替尼聯(lián)合細(xì)胞毒藥物（培美曲賽）在斑馬魚移植瘤模型的抗腫瘤作用實(shí)驗(yàn)藥物阿帕替尼培美曲賽吉西他濱紫杉醇2017AACRAnnualMeetingNO.1818阿帕替尼顯著抑制新生血管形成阿帕替尼濃度1μM2.5μM5μM10μMPTK787ISV抑制率062.68%94.57%100%100%阿帕替尼能顯著抑制新生血管的形成，且在一定范圍內(nèi)，抑制程度與濃度成正比阿帕替尼不影響成熟血管的功能2017AACRAnnualMeetingNO.1818阿帕替尼聯(lián)合化療在A549細(xì)胞系中顯示協(xié)同作用吉西他濱（B1）紫杉醇（B2）培美曲賽（B3）阿帕替尼IC500.75μmol0.48nmol0.88μmol2.693-5.384μmol結(jié)論：阿帕替尼的細(xì)胞毒性較其他三種化療物質(zhì)低。對比其余聯(lián)合方式，阿帕替尼聯(lián)合培美曲賽在濃度比例為3/5A+2/5B3(CI=0.42)的方案下，獲得最佳抗腫瘤療效2017AACRAnnualMeetingNO.1818細(xì)胞水平基礎(chǔ)研究

——阿帕替尼增強(qiáng)吉非替尼對NSCLC的抗腫瘤活性研究名稱：阿帕替尼增強(qiáng)吉非替尼對非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤活性研究目的：探索阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼在NSCLC中的作用及可能的機(jī)制研究單位：北京大學(xué)附屬第三醫(yī)院研究者：梁莉教授研究設(shè)計(jì)：實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?shí)驗(yàn)指標(biāo)4種NSCLC細(xì)胞株:A549，H1975，H1650，HCC827H1975細(xì)胞（人肺腺癌吉非替尼耐藥細(xì)胞株）移植瘤模型阿帕替尼、吉非替尼單藥的IC50阿帕替尼與吉非替尼聯(lián)合的IC50阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼的體內(nèi)藥效關(guān)鍵蛋白的表達(dá)實(shí)驗(yàn)藥物阿帕替尼吉非替尼EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192阿帕替尼、吉非替尼單藥及聯(lián)合方案在4種NSCLC細(xì)胞株的IC5021外顯子突變+T790M突變19外顯子缺失EGFR敏感型19外顯子缺失EGFR不敏感型研究結(jié)果顯示，聯(lián)合方案在EGFR敏感型細(xì)胞株的IC50值均較低EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192關(guān)鍵蛋白的表達(dá)（H1975細(xì)胞移植瘤小鼠）與單藥相比，阿帕替尼與吉非替尼聯(lián)合使用EGFR,pEGFR,VEGFR,pVEGFR,VEGFA,p-mTOR,t-mTOR,p-AKT,t-AKT,p-Erk和t-Erk的表達(dá)顯著降低CD31的表達(dá)增加說明抗血管生成作用增強(qiáng)EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192Ki-67與PCNA的表達(dá)檢測結(jié)果與單藥相比，阿帕替尼與吉非替尼聯(lián)合使用顯著降低Ki-67與PCNA蛋白的表達(dá)Ki67是一種增殖細(xì)胞相關(guān)的核抗原,其功能與有絲分裂密切相關(guān)，作為細(xì)胞增殖的考察指標(biāo)；PCNA是ProliferatingCellNuclearAntigen的簡稱，指增殖細(xì)胞核抗原，是一種分子量為36KD的蛋白質(zhì)，在細(xì)胞增殖的啟動上起重要作用，是反映細(xì)胞增殖狀態(tài)的指標(biāo)。EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192阿帕替尼＋吉非替尼抗腫瘤藥效研究結(jié)果

（H1975細(xì)胞移植瘤小鼠）與單藥相比，阿帕替尼與吉非替尼聯(lián)合使用顯著抑制腫瘤生長聯(lián)合使用并不影響裸鼠的體重(P>0.05)50mg/kg50mg/kg50mg/kg50mg/kgEuropeanJournalofCancer84(2017)184-19250mg/kg50mg/kg50mg/kg50mg/kgP=0.016vsapatinibP=0.007vsgefitinib阿帕替尼抑制KIF5B-RET融合激酶Oncotarget2016Aug1.doi:10.18632/oncotarget.10985KIF5B-RET轉(zhuǎn)染的細(xì)胞遷移和侵襲能力強(qiáng)，阿帕替尼抑制RET/Src信號通路，從而抑制轉(zhuǎn)移和侵襲，支持了阿帕替尼在治療KIF5B-RET驅(qū)動的腫瘤中潛在的作用。目錄01阿帕替尼在晚期NSCLC的基礎(chǔ)研究02阿帕替尼在晚期NSCLC三線的注冊研究進(jìn)展03阿帕替尼在晚期肺癌領(lǐng)域的探索性研究阿帕替尼Ⅰ期臨床研究臨床前有效性及安全性結(jié)果支持進(jìn)入臨床研究Ⅰ期的臨床研究設(shè)計(jì)耐受性研究：考察耐受性、安全性，為II期推薦最佳劑量藥代動力學(xué)研究：考察人體藥物代謝動力學(xué)特征實(shí)體瘤患者單次給藥多次給藥進(jìn)食影響健康受試者單次給藥代謝、排泄Ⅰ期耐受性研究確定阿帕替尼的最大耐受劑量為850mgMTD未出現(xiàn)DLT850mg/天,N=6750mg/天,N=3500mg/天,N=3250mg/天，N=4*DLT：高血壓3度1例、4度1例；手足綜合征3度1例。1000mg/天,N=3晚期實(shí)體瘤患者，不良反應(yīng)絕大多數(shù)為輕度到中度；主要不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、白細(xì)胞降低、血小板降低、疼痛腹瀉、食道炎、惡心、乏力等，絕大多數(shù)為輕度到中度.起始劑量改良Fibonacci法*：1例患者服藥后第10天即進(jìn)展而出組，故增入1例。癌種差異：

胃癌850mg首劑量和28天劑量，暴露劑量顯著低于其他癌種500mg性別差異：

女性AUC較男性高1.96倍II期研究證實(shí)：乳腺癌患者適合的劑量是500mg阿帕替尼肺癌PhaseII試驗(yàn)設(shè)計(jì)

采用隨機(jī)、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)主要研究終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（Progression-freesurvival，PFS)次要研究終點(diǎn)：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率

（DCR），安全性等阿帕替尼片治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心Ⅱ期臨床研究（EGFR-TKI、化療）二線或二線以上治療失敗具有可測量的病灶ECOG0-1(N=136)安慰劑模擬片POQD

(N=45)隨機(jī)阿帕替尼

750mgPOQD

(N=91)2012ASCOannualmeeting.Abstract7548.阿帕替尼組較對照組顯著延長無進(jìn)展生存期至4.7個月，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)72.2%研究結(jié)果：明顯改善晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7個月

V.S安慰劑1.9個月不良反應(yīng)一般可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，多為輕中度2012ASCOannualmeeting.Abstract7548.1.000.750.500.250.00050100150200250300阿帕替尼對照時(shí)間（天）無進(jìn)展生存患者比例分組例數(shù)mPFS（月）P值HR(95%CI)試驗(yàn)組914.70<0.00010.278(0.170-0.455)對照組451.90降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)72.2%次要研究終點(diǎn)：療效指標(biāo)*疾病穩(wěn)定（SD）：包括未確定PR病例*客觀緩解率（ORR）:包括CR和PR的病例

***疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例療效指標(biāo)阿帕替尼組(N=90)安慰劑組(N=45)p值CR0(0.0)0(0.0)—PR11(12.2)0(0.0)—SD*44(48.9)10(22.2)—PD19(21.1)28(62.2)—ORR**11(12.2)0(0.0)0.016DCR***55(61.1)10(22.2)<0.0001阿帕替尼組可顯著提高晚期肺癌患者ORR和DCR。2012ASCOannualmeeting.Abstract7548.

NSCLCII期阿帕替尼750mg(n=90)安慰劑對照(n=45)AllgradesGrade≥3AllgradesGrade≥3高血壓42(46.2%）4(4.4%)4(8.9%)0蛋白尿46(50.6%)2(2.2%)10(22.2%)1(2.2%)ALT升高18(19.8%)1(1.1%)1(2.2%)0AST升高總膽紅素升高15(16.5%)2(2.2%)00貧血

PLT下降19(20.9%)1(1.1%)1(2.2%)0WBC下降10(11.0%)01(2.2%)0中性粒細(xì)胞下降8(8.8%)01(2.2%)0手足皮膚反應(yīng)30(33.0%)4(4.4%)1(2.2%)0口腔黏膜炎12(13.2%)000皮疹

乏力18(19.8%)3(3.3%)4(8.9%)0頭痛14(15.4%)2(2.2%)3(6.7%)0咳嗽9(9.9%)05(11.1%)0腹瀉

惡心21(23.1%)2(2.2%)4(8.9%)0嘔吐食欲不振11(12.1%)1(1.1%)4(8.9%)0發(fā)生率≥10%的不良事件匯總阿帕替尼治療晚期肺癌II期研究的安全性數(shù)據(jù)

2012ASCOannualmeeting.Abstract7548.阿帕替尼NSCLCII期研究成果入選2012ASCO隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)組長單位：同濟(jì)大學(xué)上海市肺科醫(yī)院中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院參研單位：全國52家單位主要入選標(biāo)準(zhǔn)

年齡18~70歲EGFR野生型、非鱗、NSCLC2線化療失敗或復(fù)發(fā)有可測量的靶病灶ECOG評分0-1肝腎、心功能正常阿帕替尼750mgqd（28天為1周期）(n=278)阿帕替尼模擬片qd（28天為1周期）(n=139)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析(n=417)2:1RANDOMIZATION阿帕替尼注冊臨床III期研究主要研究終點(diǎn)：總生存期（OS）次要研究終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（PFS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活質(zhì)量評分（QoL），緩解持續(xù)時(shí)間DOR，探索性分子標(biāo)志物目錄01阿帕替尼在晚期NSCLC的基礎(chǔ)研究02阿帕替尼在晚期NSCLC三線的注冊研究進(jìn)展03阿帕替尼在晚期肺癌領(lǐng)域的探索性研究研究題目：阿帕替尼治療多線治療失敗后的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性研究研究性質(zhì)：單中心、單臂、II期臨床研究主要終點(diǎn)：ORR次要終點(diǎn)：PFS、DCR、OS，安全性研究者：上海市肺科醫(yī)院周彩存教授阿帕替尼在多線治療失敗的NSCLC的探索研究治療直至PD、死亡或不可耐受毒性*阿帕替尼500mg年齡≥18歲不適用于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案的至少二線失敗的非鱗非小細(xì)胞肺癌ECOGPS0-2肝腎及骨髓功能良好(n=40)死亡隨訪*治療2例后改為500mg40%的患者為四線--十二線阿帕替尼給藥后腫瘤病灶縮小比例圖樣本量PRSDPD無法評價(jià)*ORRDCR388217218.18%69.69%病灶直徑長變化比例*無法評價(jià)：1例于用藥15日后失訪脫落，1例臨床進(jìn)展數(shù)據(jù)截至2016年10月16日阿帕替尼給藥后PFS和OSmPFS(月)95%CIFAS集3.062.20~4.17阿帕替尼肺癌Ⅱ期結(jié)果：4.7vs1.9月數(shù)據(jù)截至2017年9月6日mOS(月)95%CIFAS集7.695.36~NE阿帕替尼肺癌Ⅱ期研究結(jié)果未隨訪OS安羅替尼肺癌III期研究中位OS為9.63月安全性分析（n=40）AE名稱（≥10%）例數(shù)（%）（1-4級）例數(shù)（%）（3-4級）合計(jì)31(77.5)9(22.5)血小板減少5(12.5)2(5)高血壓蛋白尿7(17.5)10(25)2(5)1(2.5)手足皮膚反應(yīng)口腔潰瘍咽部潰瘍11(27.5)9(22.5)1（2.5）2(5)01（2.5）乏力食欲下降8(20)5(12.5)00高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)以及口腔黏膜潰瘍?nèi)匀皇亲畛Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)常見的3級不良反應(yīng)為高血壓、血小板減少和手足皮膚反應(yīng)43導(dǎo)致劑量暫停的AE例數(shù)（%）合計(jì)血小板減少手足皮膚反應(yīng)高血壓蛋白尿總膽紅素升高咯血9（22.5）3（7.5）2（5）1（2.5）1（2.5）1（2.5）1（2.5）劑量減量7（17.5%）數(shù)據(jù)截至2017年9月6日進(jìn)展后繼續(xù)服藥患者仍可獲益序號PD后服藥劑量PD后療效PD后用藥時(shí)長PD后合并用藥1500mgPR10.4月多西他賽2375mgSD7.9月吉非替尼3500mg未評價(jià)1.4月無4250mgSD4.3月無5375mgSD5.2月無6500mg未評價(jià)0.6月無7500mgSD5.7月吉非替尼8250mgSD8.1月吉非替尼9500mgSD4.3月厄洛替尼29例已進(jìn)展病人中有9例進(jìn)展后仍繼續(xù)服藥9例進(jìn)展后繼續(xù)服藥患者2人死亡，1人PD20例進(jìn)展后未繼續(xù)用藥的病人中7例已死亡數(shù)據(jù)截至2016年10月16日PS評分低的患者獲益更明顯PD前服藥時(shí)長PD后服藥時(shí)長仍在服藥研究中PS1PS2數(shù)據(jù)截至2016年10月16日2016WCLC，2017WCLC連續(xù)兩年報(bào)道研究題目：阿帕替尼挽救治療晚期NSCLC患者的研究研究性質(zhì)：單中心、單臂、回顧性研究牽頭單位：南京軍區(qū)總醫(yī)院主要研究者：宋勇教授研究設(shè)計(jì)：阿帕替尼挽救治療晚期NSCLC患者的研究觀察二線或三線治療失敗的NSCLC患者（N=72）疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)阿帕替尼750mgqd2017WCLCabstract#8285研究結(jié)果

2014年3月至2016年3月，共觀察72例患者72例患者可進(jìn)行有效性評估，ORR=13.89%，DCR=83.33%，mPFS=4.8個月AE發(fā)生率=83.33%，3級及以上AE發(fā)生率=30.55%2017WCLCannualmeeting#8285Studyontheeffectofapatinibsalvagetreatmentofadvancednon-smallcelllungcancerZhenwuXu1,ChunweiXu1,WenxianWang2,QianXu3,WuZhuang1,ZhengboSong2,YoucaiZhu4,MingweiShi5,GangChen1,MeiyuFang2,TangfengLv6,YongSong61FujianCancerHospital,2ZhejiangCancerHospital,3FujianUnionHospitalAffiliatedFujianMedicalUniver4ZhejiangRongjunHospital,5ChineseAcademyofSciencesCancerHospital6JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolCorrespondenceto:MeiyuFang,M.D.&PhD.orGangChen,M.D.&PhD.2017IASLCWCLCAbstract#8285阿帕替尼治療原發(fā)性肺空洞回顧性研究研究題目：阿帕替尼治療原發(fā)性肺癌和其他實(shí)體瘤的回顧性研究研究性質(zhì)：非干預(yù)、單臂、登記性研究單位：青島大學(xué)附屬醫(yī)院主要研究者：張曉春教授研究設(shè)計(jì)：2015-2017年分層因素：性別、年齡、病理分型、分期、手術(shù)史、化療線數(shù)(一般因素）空洞、CEA研究終點(diǎn)：評估空洞和CEA對于患者PFS的影響2017WCLCannualmeeting研究結(jié)果原發(fā)肺癌二線后mPFS：10.09月無空洞有空洞原發(fā)性肺癌和肺轉(zhuǎn)移瘤患者使用阿帕替尼誘導(dǎo)產(chǎn)生空洞，形成空洞的患者mPFS明顯高于無空洞組原發(fā)性肺癌二線后mPFS可達(dá)到10.09個月；2017WCLCannualmeeting研究題目：阿帕替尼聯(lián)合替吉奧后線治療NSCLC患者的有效性研究研究性質(zhì)：單中心、單臂、回顧性研究主要研究者：北京301醫(yī)院吳志勇教授研究設(shè)計(jì)：阿帕替尼聯(lián)合替吉奧后線治療NSCLC患者的研究2017WCLCannualmeeting回顧性分析二線或三線化療失敗的NSCLC患者15例疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)阿帕替尼250mgqd+替吉奧40/60mgbidd1-14（21天為1周期）mPFS=3個月研究結(jié)果2016年3月30日至2017年6月1日，共納入15例患者，12例可評估；12例患者可進(jìn)行有效性評估，ORR=50%，DCR=83%，中位PFS=3個月

最常見AE為高血壓(41.6%，5/12)，口腔黏膜炎(50%，6/12)，手足綜合征(33%，4/12)，乏力(33%，4/12)主要的3級或4級AE有高血壓（16.6%，2/12），口腔黏膜炎（8.3%，1/12）和乏力（8.3%，1/12）CharacteristicsN(%)Patientsenrolles15Patientsevaluated12Ageyearsmedian62Range33-70SEXMale8(67)Female4(33)ECOGPS04(33)15(42)23(25)No.ofpreviousCTlines23(25)≥39(75)Abbreviation:ECOGPS,EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus.CT,Chemotherapy評價(jià)人數(shù)PRSDPDORRDCRFAS集*1264250%83%2017WCLCannualmeeting肺癌二線探索：阿帕替尼聯(lián)合多西他賽研究設(shè)計(jì)一線含鉑雙藥化療失敗、EGFR野生型、IV期肺腺癌（N=12）250mg500mg750mgDLT觀察期：3周終點(diǎn)指標(biāo)：最佳推薦劑量治療直至PD、死亡或不可耐受毒性多西他賽60mg/m2,ivgtt;d1,q3w多西他賽：60mg/m2,q3w阿帕替尼：qd,po,d3-19R一線含鉑雙藥化療失敗、EGFR野生型、IV期肺腺癌（N=108）主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS、ORR、DCR研究名稱：艾坦二線聯(lián)合多西他賽治療EGFR野生型晚期肺腺癌研究牽頭單位及主要研究者：中國科學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院王潔教授用藥方案：多西他賽：60mg/m2，ivgtt；d1，q3w+阿帕替尼：qd，po，d3-19研究設(shè)計(jì)：50403020100-10-20-30-40-50數(shù)據(jù)截至2017年8月7日500mg250mgORR25.0%(3/12)DCR91.7%(11/12)尼達(dá)尼布LUME-Lung1研究結(jié)果：ORR：聯(lián)合用藥組4.4%vs化療組3.4%DCR：聯(lián)合用藥組54%vs化療組41.3%雷莫蘆單抗REVEL研究結(jié)果：ORR：聯(lián)合用藥組23%vs化療組14%DCR：聯(lián)合用藥組64%vs化療組53%阿帕替尼聯(lián)合多西他賽二線治療療效評價(jià)共入組12例患者，11例有影像療效評價(jià)，1例影像學(xué)檢查未確認(rèn)研究性質(zhì)：單臂、單中心、探索性前瞻臨床研究研究目的：觀察EGFR突變型患者在EGFRTKI耐藥后聯(lián)合阿帕替尼

治療的有效性與安全性研究單位：北京大學(xué)第三醫(yī)院主要研究者：梁莉教授入組標(biāo)準(zhǔn)：1)

病理證實(shí)為腺癌者;2)

服用EGFR-TKI超過6個月者;3)

影像學(xué)顯示進(jìn)展者;4)

血小板、肝腎功能正常者；5)

無尿蛋白者；肺癌二線探索：EGFRTKI耐藥后聯(lián)合阿帕替尼疾病進(jìn)展/死亡/不可耐受毒性阿帕替尼250mg聯(lián)合EGFRTKI治療主要研究終點(diǎn)：PFS次要研究終點(diǎn)：OS，DCR，ORR，安全性EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192患者基線特征患者數(shù)（N=16）中位年齡64歲（49歲-72歲）性別男性女性4（25%）12（75%）JACC-TNM分期均為IV期患者EGFR突變位點(diǎn)21外顯子19外顯子無突變6（37.5%）9（56.3%）1（6.3%）EGFR-TKIs厄洛替尼吉非替尼埃克替尼2（12.5%）8（50.0%）6（37.5%）EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192研究結(jié)果-療效（ORR/DCR/PFS）?？颂婺?阿帕替尼厄洛替尼+阿帕替尼吉非替尼+阿帕替尼腫瘤體積變化圖4例患者PR，其余10例為SDORR:28.6％，DCR:100％患者數(shù)量（%）入組例數(shù)16例*可評價(jià)例數(shù)14例PR4例（28.6%）SD10例（71.4%）ORR28.6%DCR100%*已入組的16例患者中，有2例分別在第4天和第10天由于不良反應(yīng)而停止用藥，由于用藥時(shí)間過短，不納入療效分析的范圍。研究結(jié)果-療效（ORR/DCR/PFS）中位PFS為4.6月OS尚在隨訪過程中腫瘤體積變化趨勢圖部分患者聯(lián)合阿帕替尼后，在較短時(shí)間內(nèi)（1個月內(nèi)）即發(fā)生腫瘤體積縮小，療效顯著。EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192研究結(jié)果-安全性數(shù)據(jù)不良事件1-2級患者數(shù)（%）3級患者數(shù)（%）4級患者數(shù)（%）高血壓10（62.5%）5（31.3%）0手足皮膚反應(yīng)4（25.0%）1（6.3%）0乏力10（62.5%）2（12.5%）0腹瀉8（50.0%）1（6.3%）0主要的不良事件集中在高血壓、乏力、手足皮膚反應(yīng)以及腹瀉高血壓可通過降壓藥物得到控制無4級或以上嚴(yán)重不良反應(yīng)已入組的16例患者均可進(jìn)行安全性評價(jià)EuropeanJournalofCancer84(2017)184-192研究性質(zhì)：單臂、單中心、回顧性臨床研究研究目的：觀察?？颂婺崮退幒?，?？颂婺崧?lián)合阿帕替尼治療的療效與安全性研究單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院主要研究者：石遠(yuǎn)凱教授許建萍教授入組標(biāo)準(zhǔn)：1）晚期NSCLC；2）服用埃克替尼，影像學(xué)顯示進(jìn)展者;3)

血小板、肝腎功能正常者肺癌二線探索：?？颂婺崮退幒舐?lián)合阿帕替尼觀察療效與安全性阿帕替尼500mgqd聯(lián)合?？颂婺?25mgtid數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截止于2017年1月5日2017ASCOAnnualMeetinge20562主要研究終點(diǎn)：ORR次要研究終點(diǎn)：PFS和OS、安全性N=27患者基線特征患者數(shù)（N=27）中位年齡63歲（39歲-79歲）性別男性女性12（44%）15（56%）ECOG評分01234（14.8%）10（37%）12（44.4%）1（3.7%）EGFR突變狀態(tài)敏感型未檢測23（85.2%）4（14.8%）治療線數(shù)二線三線及以上14（51.9%）13（48.1%）數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截止于2017年1月5日2017ASCOAnnualMeetinge20562研究結(jié)果-療效全部患者的中位PFS為5.33月二線患者的中位PFS尚未達(dá)到三線及以上患者的中位PFS為5.33月埃克替尼單藥治療在6個月內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展的患者的中位PFS為7.37月?？颂婺釂嗡幹委熢?個月以上發(fā)生疾病進(jìn)展的患者的中位PFS為2.60月評價(jià)指標(biāo)全組患者（n=27）二線治療患者（n=14）三線及以上治療患者（n=13）客觀反應(yīng)率ORR11.1%7.1%15.4%疾病控制率DCR81.5%78.6%84.6%數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截止于2017年1月5日2017ASCOAnnualMeetinge20562研究結(jié)果-安全性數(shù)據(jù)主要的不良事件集中在高血壓、乏力等全部患者耐受性好，未觀察到3/4級不良事件不良事件病人例數(shù)(n=27)百分率(%)高血壓1244.4乏力1037.0肝功能損傷829.6食欲下降622.2手足皮膚反應(yīng)518.5惡心311.1心悸13.7腹瀉13.7數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截止于2017年1月5日2017ASCOAnnualMeetinge20562治療直至PD、死亡或不可耐受毒性阿帕替尼500mg廣泛期小細(xì)胞肺癌PS0-2既往接受過二線及以上化療失敗至少有一個及以上的可測量病灶可耐受的血象、肝功能、腎功能阿帕替尼治療晚期SCLC研究探索阿帕替尼治療既往接受二線或二線以上化療失敗的廣泛期小細(xì)胞肺癌研究

浙江省腫瘤醫(yī)院洪衛(wèi)教授單中心、單臂臨床研究研究名稱：研究者一：研究設(shè)計(jì)：研究性質(zhì)：2016WCLCabstractP1.07.053研究者二：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院劉雨桃教授mPFS：4.01月阿帕替尼肺癌Ⅱ期結(jié)果：4.7vs1.9月洪衛(wèi)教授阿帕替尼治療晚期SCLC的療效2016WCLCabstractP1.07.053病灶直徑長變化比例ORR18.18%DCR81.81%劉雨桃教授阿帕替尼治療晚期SCLC的療效

2016年11月10日至2017年6月18日，共入組10例患者

10例患者均可進(jìn)行有效性評估，第一周期末首次療效評價(jià)：1例患者PR，8例患者SD，1例患者PD基線特征數(shù)量.(%)

患者10年齡，歲中位年齡53年齡范圍36~67性別

男性7(70%)

女性3(30%)ECOG評分

00

19(90%)

21(10%)入組前化療線數(shù)

25(50%)

≥35(50%)第一周期末療效評價(jià)患者靶病灶變化情況2017WCLCannualmeeting研究名稱：阿帕替尼治療二線治療失敗晚期肺鱗癌的探索性研究研究性質(zhì)：單臂、開放、多中心、探索性研究主要研究者：安徽胸科醫(yī)院史清明教授研究設(shè)計(jì)：

阿帕替尼治療晚期肺鱗癌的探索研究主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS，DCR，ORR，QoL，安全性至少接受過一次兩藥含鉑方案化療失敗的肺鱗癌患者，