晚期膽管癌診斷與治療新進(jìn)展2026膽道惡性腫瘤是一種異質(zhì)性惡性腫瘤，主要包括膽囊癌和膽管癌。根據(jù)解剖學(xué)位置，膽管癌可分為肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌。膽道腫瘤在所有原發(fā)性肝臟腫瘤中約占15%，在消化系統(tǒng)腫瘤中約占3%［12］。膽道惡性腫瘤預(yù)后差，5年總生存率為21.1%~23.2%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者5年總生存率為2.5%~2.8%［3］。目前膽道惡性腫瘤在早期診斷后接受手術(shù)可治愈，但是大多數(shù)患者確診時(shí)已是晚期，目前晚期患者以系統(tǒng)治療為主，包括化療、靶向治療和免疫治療，任何一種療法單獨(dú)使用效果欠佳［4-5］。隨著免疫聯(lián)合治療方案在臨床研究中的深入探索和突破性進(jìn)展，免疫治療正成為膽道腫瘤治療領(lǐng)域的新興研究熱點(diǎn)和主要治療策略，標(biāo)志著其進(jìn)入新的治療時(shí)代。一、膽道惡性腫瘤的診斷和分期（一）臨床表現(xiàn)膽道惡性腫瘤的常見癥狀有黃疸、腹痛、惡心、嘔吐、上腹部包塊。其中膽囊癌在病程晚期腫瘤壓迫膽道后可出現(xiàn)梗阻性黃疸；肝內(nèi)膽管癌少有癥狀；肝門部膽管癌、遠(yuǎn)端膽管癌較早出現(xiàn)梗阻性黃疸，表現(xiàn)為濃茶尿、白陶土樣便、皮膚瘙癢、漸進(jìn)性黃疸［4］。（二）篩查、診斷定性及分期疑診膽道惡性腫瘤患者首選超聲聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物篩查。常見膽道腫瘤標(biāo)志物有CA199、CEA、CA125等［6］。此外CT、MRCP、PET等影像學(xué)檢查，聯(lián)合多方位成像可判斷TNM分期，有助于術(shù)前評(píng)估制訂手術(shù)方案，可根據(jù)患者具體情況選擇［7］。（三）組織病理學(xué)檢查組織病理學(xué)檢查仍是確診膽道腫瘤的“金標(biāo)準(zhǔn)”。影像學(xué)檢查高度懷疑膽道惡性腫瘤且不宜切除時(shí)，可通過經(jīng)皮肝穿刺、膽道鏡活檢、ERCP下膽道細(xì)胞刷檢。病理學(xué)檢查標(biāo)本應(yīng)進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)，包括Heptocyte、Ki67、Arg1、CK19、CK7、GCC3、HNF1β、MUC1用于診斷和鑒別診斷［89］。此外免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)可以檢測(cè)部分靶向治療或免疫治療的靶點(diǎn)，包括cMET、EGFR、HER2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等。若獲得足夠標(biāo)本可以結(jié)合液基細(xì)胞、特殊染色、分子檢測(cè)，F(xiàn)ISH檢測(cè)及二代測(cè)序等手段進(jìn)行BRAFV600E位點(diǎn)突變、成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblastgrowthfactorreceptor，F(xiàn)GFR）融合或重排、IDH1基因突變、HER2基因擴(kuò)增、NTRK融合、BRCA1/2突變等檢測(cè)，并指導(dǎo)系統(tǒng)治療藥物選擇，從而達(dá)到精準(zhǔn)診斷與治療的目的［1013］。二、多學(xué)科綜合治療評(píng)估：多學(xué)科綜合治療評(píng)估包括有效性評(píng)估和安全性評(píng)估［1415］。有效性評(píng)估以達(dá)到R0切除為原則。安全性評(píng)估主要包括評(píng)估腫瘤與大血管、膽管及周圍臟器的解剖關(guān)系。肝內(nèi)膽管癌或肝門部膽管癌還需保留足夠的功能性剩余肝體積。評(píng)估的方式主要有影像學(xué)評(píng)估和肝臟代償功能評(píng)估。經(jīng)過多學(xué)科綜合治療評(píng)估后，可將患者分為可切除、潛在可切除和不可切除3類［1617］。三、可切除膽道惡性腫瘤的治療（一）手術(shù)治療可切除膽道惡性腫瘤應(yīng)進(jìn)行根治性手術(shù)治療，潛在可切除膽道惡性腫瘤經(jīng)多學(xué)科綜合治療討論后，手術(shù)獲益患者可直接手術(shù)治療。筆者主張采取以手術(shù)切除及淋巴結(jié)清掃為主導(dǎo)的綜合治療，由肝膽外科、腫瘤內(nèi)科和影像科醫(yī)師參與討論制訂治療方案。多學(xué)科綜合治療討論重點(diǎn)：（1）評(píng)估能否獲得根治性切除。（2）術(shù)后綜合治療方案。（3）對(duì)無法獲得根治性切除患者制訂姑息性治療方案。膽道惡性腫瘤手術(shù)切除的范圍及方案應(yīng)根據(jù)UICC/AJCCTNM分期系統(tǒng)（2017年第8版），肝門部膽管癌可以根據(jù)BismuthCorlette分期進(jìn)行規(guī)劃［1819］。（二）圍手術(shù)期治療目前仍無Ⅲ期RCT證實(shí)可切除的膽道惡性腫瘤患者可從新輔助治療中獲益，推薦其參加臨床研究。新輔助化療可選擇方案包括：吉西他濱和順鉑（GemCis方案）聯(lián)合白蛋白紫杉醇、5氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑、卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑、吉西他濱聯(lián)合卡培他濱、GemCis方案、5氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑、卡培他濱聯(lián)合順鉑、吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑（GEMOX方案）。對(duì)于體能狀況良好患者，可以考慮GemCis方案聯(lián)合白蛋白紫杉醇的三藥聯(lián)合化療方案。對(duì)于肝內(nèi)膽管癌患者，如：（1）肝內(nèi)病灶長徑≤6cm。（2）肝內(nèi)病灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在手術(shù)切除范圍內(nèi)。（3）無肝內(nèi)及肝外播散轉(zhuǎn)移，可考慮行新輔助放療。對(duì)于可切除腫瘤的新輔助免疫治療及新輔助化療聯(lián)合免疫治療尚未見報(bào)道，可參考潛在可切除和晚期膽道腫瘤推薦的化療聯(lián)合免疫治療方案，在充分考慮患者生存獲益和治療相關(guān)不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上，經(jīng)多學(xué)科綜合治療討論后酌情使用。四、潛在可切除膽道惡性腫瘤的治療現(xiàn)狀體能狀況良好患者，可以考慮GemCis方案聯(lián)合白蛋白紫杉醇的三藥聯(lián)合化療方案。GAP臨床研究結(jié)果顯示：GemCis方案聯(lián)合白蛋白紫杉醇的化療方案客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）高達(dá)45%，其中20%的患者治療后接受R0切除手術(shù)。2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)NEOGAP研究報(bào)道30例可切除的高危肝內(nèi)膽管癌患者（腫瘤長徑5cm、多發(fā)病灶、影像學(xué)檢查可見大血管侵犯和淋巴結(jié)累及），采用GemCis方案聯(lián)合白蛋白紫杉醇的化療方案，其中23例接受手術(shù)切除患者的ORR為23%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）為90%［20］。潛在可切除膽道惡性腫瘤患者行化療聯(lián)合靶向治療和免疫治療可獲得良好的ORR和R0切除率，但結(jié)果主要來自前瞻性Ⅱ期研究，臨床意義有限。2021年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)道特瑞普利單克隆抗體（以下簡(jiǎn)稱單抗）和侖伐替尼聯(lián)合GEMOX方案治療30例不可切除的局部晚期肝內(nèi)膽管癌患者，ORR為80%，DCR為93.3%，其中3例患者降期后接受手術(shù)治療［21］。2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)道替雷利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼及GEMOX方案用于25例潛在可切除局部晚期膽道腫瘤的Ⅱ期研究，ORR為56%，DCR為92%，其中13例（52%）患者降期后接受R0切除手術(shù)。五、晚期不可切除膽道惡性腫瘤治療現(xiàn)狀（一）多學(xué)科綜合診斷與治療根據(jù)患者的癥狀、一般狀況、腫瘤負(fù)荷和生物學(xué)行為及基因檢測(cè)情況在多學(xué)科綜合治療研判下制訂個(gè)體化治療方案。對(duì)于體力活動(dòng)狀態(tài)良好（體力狀況評(píng)分≤2分）的患者給予全身性系統(tǒng)治療，潛在可切除有望轉(zhuǎn)化為可切除的患者采取轉(zhuǎn)化治療方案，治療后由多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)評(píng)估療效和制訂手術(shù)治療的指征和時(shí)機(jī)。對(duì)于體力狀況評(píng)分較差患者給予最佳支持治療。（二）一線抗腫瘤系統(tǒng)治療方案1.GemCis方案基于ABC02研究，現(xiàn)有指南已將GemCis方案作為抗腫瘤系統(tǒng)治療的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。ABC02研究是多中心、Ⅲ期RCT。在該研究中，GemCis方案治療的患者中位總生存期（overallsurvival，OS）達(dá)11.7個(gè)月，相比于吉西他濱單藥治療延長3.6個(gè)月，并且聯(lián)合治療組的中位無進(jìn)展生存期（progression-freesurvival，PFS）達(dá)8.0個(gè)月，相比于吉西他濱單藥治療組延長3個(gè)月，其6個(gè)月無進(jìn)展生存率達(dá)59.0%，而吉西他濱單藥治療組僅為42.5%［22］。此外，Ⅲ期JCOG1113研究結(jié)果提示：吉西他濱聯(lián)合替吉奧（GS方案）非劣于GemCis方案，可以作為替代方案［23］。GEMOX方案療效非劣于GemCis方案，但毒性可能更低；吉西他濱或5氟尿嘧啶單藥可用于不能耐受聯(lián)合化療患者［23］。2.免疫聯(lián)合GemCis方案TOPAZ1是首個(gè)陽性的膽道惡性腫瘤化療聯(lián)合免疫治療Ⅲ期臨床研究，其目的在于評(píng)估度伐利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療相較于單獨(dú)化療，在晚期膽道惡性腫瘤一線治療中的療效和安全性。TOPAZ1研究結(jié)果顯示：度伐利尤單抗聯(lián)合化療治療晚期膽道腫瘤患者中位OS達(dá)12.8個(gè)月，3年總生存率達(dá)14.6%，而單獨(dú)化療組中位OS只有11.5個(gè)月［24-26］。在2023年11月7日，TOPAZ1正式獲批我國適應(yīng)證［24-26］。KEYNOTE-966研究則是1項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，其重點(diǎn)在于評(píng)估PD1免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)合GemCis方案與安慰劑聯(lián)合GemCis方案在治療晚期或不可切除膽道腫瘤患者中的療效和安全性。2023年KEYNOTE-966研究也公布主要研究終點(diǎn)為陽性結(jié)果［27］，并且在2024年2月4日KEYNOTE-966正式獲批我國適應(yīng)證。在KEYNOTE966研究中，帕博利珠單抗組和安慰劑組具有相似的基線特征。最終分析結(jié)果顯示：與安慰劑方案比較，帕博利珠單抗方案顯著延長患者的OS（中位OS為12.7個(gè)月比10.9個(gè)月；HR=0.83，95%CI為0.72~0.95）［27］。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組的12個(gè)月總生存率分別為52%和44%，24個(gè)月總生存率分別為25%和18%。上述研究驗(yàn)證了TOPAZ1研究的結(jié)果［28］。TOPAZ1和KEYNOTE966研究的突破性成果，使得膽道腫瘤由既往兩藥化療變更為優(yōu)先推薦免疫聯(lián)合化療。中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)2023年修訂后的指南，對(duì)于可耐受膽道腫瘤患者，Ⅰ級(jí)推薦：GemCis方案聯(lián)合度伐利尤單抗、GemCis方案聯(lián)合帕博利珠單抗；此外在NCCN2024年指南中，首選治療方案為度伐利尤單抗聯(lián)合GemCis方案、帕博利珠單抗聯(lián)合GemCis方案；歐洲內(nèi)科腫瘤學(xué)會(huì)2023年指南推薦GemCis方案聯(lián)合度伐利尤單抗。這一轉(zhuǎn)變標(biāo)志著膽道腫瘤治療領(lǐng)域打開了免疫治療的新大門。不僅是這兩項(xiàng)臨床研究，其他如JapicCTI153098研究（納武利尤單抗單藥治療或聯(lián)合化療）、IMbrave151研究（阿替利珠單抗、貝伐單抗聯(lián)合GemCis方案）均能夠說明免疫聯(lián)合化療逐漸成為晚期一線膽道惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案。（三）二線抗腫瘤系統(tǒng)治療方案微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatelliteinstability-high，MSIH）/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（deficientmismatchrepair，dMMR）反映了基因組突變頻率的高低［29］。膽管癌的MSIH流行率為1.35%。KEYNOTE158研究納入22例既往治療失敗的MSIH/dMMR膽管癌患者，帕博利珠單抗治療的ORR可達(dá)40.9%，3年總生存率達(dá)30.3%［30］。該研究對(duì)中國人群隊(duì)列分析結(jié)果顯示：MSIH/dMMR膽管癌患者從帕博利珠單抗治療中獲得了具有臨床意義的抗腫瘤活性和持久緩解，且具有可控的安全性。這與全世界范圍人群中報(bào)道的結(jié)果一致［3132］。此外在1項(xiàng)單臂、Ⅱ期臨床研究（KN035-CN-006研究）中納入3例既往治療失敗的MSIH/dMMR膽道腫瘤患者接受恩沃利單抗治療，其中1例達(dá)到部分緩解，PFS長達(dá)3年。因此，對(duì)于MSIH/dMMR膽道腫瘤患者，建議采用帕博利珠單抗或恩沃利單抗治療。經(jīng)一線治療失敗的患者根據(jù)其基因檢測(cè)結(jié)果及一般狀況制訂治療策略。存在可靶向突變的患者可選擇靶向治療，目前已有針對(duì)IDH、FGFR、HER2、RAS/RAF/MEK/MAPK通路等分子靶向治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中［3336］。1.靶向治療靶向治療方案包括瑞戈非尼、帕博利珠單抗（僅MSIH/dMMR腫瘤）、BRAFV600E突變腫瘤使用達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼［37］、IDH1基因突變腫瘤患者使用Ivosidenib［3334］。在中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)2022指南根據(jù)FIGHT202研究結(jié)果，新增佩米替尼用于FGFR2融合/重排腫瘤患者治療（Ⅱ級(jí)推薦）；MyPathway研究結(jié)果顯示：新增Pertuzumab聯(lián)合trastuzumab用于HER2陽性腫瘤患者治療［38］。故推薦一線治療失敗的患者進(jìn)行二代測(cè)序，尤其是針對(duì)特殊位點(diǎn)的檢測(cè)，如IDH1基因突變、FGFR融合或重排、HER2基因擴(kuò)增、BRAFV600E突變、NTRK融合、RET融合及下游通路激活［3942］。（1）IDH1基因突變：Ⅲ期臨床研究ClarIDHy評(píng)估靶向IDH1的小分子抑制劑Ivosidenib相比于安慰劑組PFS顯著改善［3334］。2021年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)Ivosidenib用于接受過治療且攜帶IDH1基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。（2）FGFR融合或重排：Ⅱ期FIGHT202試驗(yàn)評(píng)估了佩米替尼用于FGFR2融合或重排膽道腫瘤患者二線治療的療效，結(jié)果顯示：ORR為35.5%，中位OS為21.1個(gè)月。因此，佩米替尼或可作為鉑類方案治療后進(jìn)展患者的一種選擇［35］。此外1項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)探索了英菲替尼的療效，發(fā)現(xiàn)中位OS為12.2個(gè)月，ORR為23%，于2021年5月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局加速批準(zhǔn)。厄達(dá)替尼是一種泛FGFR抑制劑，在RAGNAR研究中入組的膽道腫瘤患者ORR達(dá)到52%，也為一線治療失敗的FGFR融合或重排膽道腫瘤患者提供了治療方案［43］。2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)Feng等［44］的Ⅱa期LUC2001試驗(yàn)篩選了232例晚期膽管癌患者，有39例攜帶FGFR變異（16.8%），22例（9.5%）符合厄達(dá)替尼治療條件。中位隨訪22.4個(gè)月后，ORR為40.9%，中位OS和中位PFS分別為40.2個(gè)月和5.6個(gè)月。FGFR融合或重排膽道腫瘤患者的治療策略不僅在Ⅱ期臨床研究中有所探索，同時(shí)Ⅲ期FIGHT302研究即將公布佩米替尼相比GemCis方案在晚期患者中的療效數(shù)據(jù)。2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)公布Ⅱ期FIDES01試驗(yàn)結(jié)果顯示：28例患者接受FGFR1~3強(qiáng)效抑制劑derazantinib治療，疾病控制率為75.7%，中位PFS和中位OS分別為8個(gè)月和16個(gè)月［45］。目前關(guān)于FGFR抑制劑的多個(gè)臨床Ⅲ期研究包括FIGHT-302、FOENIXCCA3研究正在開展中，期待后續(xù)結(jié)果。（3）HER2基因擴(kuò)增/過表達(dá)：TABⅡ期研究是曲妥珠單抗聯(lián)合GemCis方案一線治療HER2陽性膽道惡性腫瘤的研究，結(jié)果顯示：該聯(lián)合方案達(dá)到了改善HER2陽性晚期膽道腫瘤患者PFS的主要目標(biāo)，此外二代測(cè)序可能在預(yù)測(cè)曲妥珠單抗聯(lián)合化療結(jié)果方面提供HER2狀態(tài)以外的信息［46］。SUMMIT試驗(yàn)是1項(xiàng)Ⅱ期“籃子”研究，納入攜帶體細(xì)胞HER2基因變異的患者接受奈拉替尼治療，其中25例膽道惡性腫瘤患者的中位PFS、中位OS和ORR得到改善［47］。此外，MyPathway臨床研究納入39例HER2基因擴(kuò)增/過表達(dá)且經(jīng)過治療的膽道惡性腫瘤患者，采用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療，治療耐受性良好，ORR為23%，中位PFS為4個(gè)月，中位OS為10.9個(gè)月［38］。德曲妥珠單抗是一種靶向HER2抗體和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物，2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)的首次數(shù)據(jù)顯示：HER2陽性患者的ORR為36.4%，疾病控制率為81.8%，中位PFS為4.4個(gè)月，中位OS為7.1個(gè)月。在HER2低表達(dá)患者中也取得了令人鼓舞的結(jié)果［4849］。（4）BRAF突變：膽道腫瘤患者的BRAF突變位點(diǎn)具有異質(zhì)性，最常見的是BRAFV600E突變。該錯(cuò)義突變導(dǎo)致密碼子600的氨基酸纈氨酸被谷氨酸替代。Subbiah等［37］和Tian等［50］開展的BRAF抑制劑dabrafenib，MEK抑制劑trametinib聯(lián)合免疫治療藥物spartalizumab的Ⅱ期臨床研究，其研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)ORR達(dá)24.3%。這顯示出MEK/BRAF雙重抑制劑聯(lián)合免疫在BRAF突變膽管癌中的治療前景。（5）NTRK融合：NTRK基因融合是多種惡性腫瘤的驅(qū)動(dòng)因子，盡管在膽道腫瘤中NTRK融合發(fā)生率較低，但攜帶該突變的患者接受相應(yīng)靶向療效改善顯著［51］。恩曲替尼治療晚期或轉(zhuǎn)移性NTRK融合陽性實(shí)體瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床結(jié)果中，恩曲替尼能夠誘導(dǎo)持久且具有臨床意義的緩解，安全耐受性也較好［52］，并于2019年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局加速批準(zhǔn)上市。NTRK基因融合抑制劑，拉羅替尼可用于治療攜帶NTRK融合基因的實(shí)體瘤成人和兒童患者［53］，在2022年4月13日獲我國國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)上市。2.非靶向治療非靶向治療推薦5氟尿嘧啶、亞葉酸鈣及奧沙利鉑組成的mFOLFOX方案（Ⅰ級(jí)ⅠA類）。奧沙利鉑聯(lián)合5氟尿嘧啶（mFOLFOX方案）作為體力狀況評(píng)分≤1分患者的二線治療標(biāo)準(zhǔn)方案。若對(duì)未經(jīng)基因狀況進(jìn)行檢測(cè)的患者進(jìn)行靶向聯(lián)合化療，療效并不優(yōu)于單純化療。在KHBO1401-MITSUBA、SWOG1815Ⅲ期臨床研究結(jié)果中一線三藥化療并未顯著提高晚期膽道惡性腫瘤患者生存獲益［54］。而對(duì)于