免疫聯合治療中中性粒細胞的作用演講人免疫聯合治療中中性粒細胞的作用作為腫瘤免疫治療領域的重要突破，免疫聯合治療通過協同不同機制的治療手段，顯著提升了多種惡性腫瘤的臨床療效。然而，免疫系統(tǒng)的復雜性決定了療效的調控不僅依賴于T細胞、NK細胞等傳統(tǒng)免疫效應細胞，更與中性粒細胞這一“常被忽視的免疫細胞”密切相關。中性粒細胞作為人體內數量最多的白細胞，不僅在天然免疫中扮演“第一道防線”的角色，在腫瘤免疫微環(huán)境中亦展現出高度可塑性與功能異質性。本文將從中性粒細胞的基礎生物學特性出發(fā)，系統(tǒng)闡述其在免疫聯合治療中的雙重作用、與其他免疫細胞的相互作用機制、臨床轉化挑戰(zhàn)及未來研究方向，旨在為優(yōu)化免疫聯合治療策略提供新的理論視角與實踐思路。###一、中性粒細胞的基礎生物學特性：功能可塑性的細胞基礎####（一）中性粒細胞的分化與成熟動態(tài)免疫聯合治療中中性粒細胞的作用中性粒細胞起源于骨髓造血干細胞，在粒細胞-單核細胞祖細胞（GMP）階段分化為中性粒細胞前體，經歷早幼粒、中幼粒、晚幼粒至桿狀核和分葉核階段后釋放入外周血。這一過程受粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等細胞因子精密調控，正常情況下外周血中性粒細胞占比約50%-70%，半衰期僅6-8小時，是機體快速應答病原體或損傷的核心效應細胞。值得注意的是，腫瘤患者常伴有中性粒細胞生成異常，表現為骨髓過度增殖、外周血中性粒細胞數量升高（“中性粒細胞增多癥”）及功能成熟障礙，這種“腫瘤相關中性粒細胞（TANs）”的表型重塑是其參與腫瘤免疫微環(huán)境調控的基礎。####（二）中性粒細胞的功能亞群：從“N1/N2”到“譜系異質性”免疫聯合治療中中性粒細胞的作用傳統(tǒng)觀點認為中性粒細胞功能均一，但近年研究證實其存在顯著亞群異質性。在腫瘤微環(huán)境中，TANs根據極化狀態(tài)可分為抗腫瘤的“N1型”和促腫瘤的“N2型”：N1型中性粒細胞通過產生活性氧（ROS）、釋放抗菌肽（如防御素）及趨化因子（如CXCL9/10）發(fā)揮直接殺傷腫瘤細胞及招募CD8+T細胞的作用；N2型則分泌白細胞介素-10（IL-10）、轉化生長因子-β（TGF-β）等免疫抑制因子，促進血管生成、腫瘤轉移及免疫逃逸。這種極化轉換受腫瘤微環(huán)境中缺氧、代謝產物（如腺苷）、細胞因子（如IL-6、IL-23）及腫瘤細胞直接接觸的調控。此外，單細胞測序技術進一步揭示了TANs的譜系異質性，包括表達CD16brightCD62Llo的“經典促炎亞群”、表達CD16dimCD62Lhi的“免疫抑制亞群”及表達PD-L1的“耗竭誘導亞群”等，為精準解析中性粒細胞在免疫聯合治療中的作用提供了新維度。免疫聯合治療中中性粒細胞的作用####（三）中性粒細胞的效應機制：從“胞內殺傷”到“胞外網絡”中性粒細胞的抗腫瘤效應不僅依賴胞內顆粒酶（如彈性蛋白酶、髓過氧化物酶）介導的直接殺傷，更通過形成中性粒細胞胞外誘捕網（NETs）發(fā)揮“胞外陷阱”作用。NETs由染色質骨架與顆粒蛋白（如中性粒細胞彈性蛋白酶、組織蛋白酶G）構成，可捕獲循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）、激活補體系統(tǒng)，并呈遞腫瘤相關抗原（TAAs）給抗原呈遞細胞（APCs）。然而，NETs亦是一把“雙刃劍”：其過度形成可促進腫瘤轉移前微環(huán)境的構建，通過激活血小板、誘導內皮細胞間質轉化（EMT）及保護CTCs免受免疫細胞殺傷，導致免疫聯合治療耐藥。###二、免疫聯合治療中中性粒細胞的雙重作用：“雙刃劍”的辯證視角免疫聯合治療中中性粒細胞的作用免疫聯合治療通過“免疫激活+免疫解除抑制”或“免疫+非免疫手段”的協同作用，重塑腫瘤免疫微環(huán)境。中性粒細胞在此過程中并非被動參與者，而是根據治療手段、腫瘤類型及疾病階段動態(tài)調整功能，呈現出顯著的“治療依賴性”雙重作用。####（一）中性粒細胞在免疫聯合治療中的促腫瘤作用：免疫抑制與轉移的“幫兇”免疫抑制微環(huán)境的構建在PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療或靶向治療的初期，腫瘤細胞釋放的損傷相關分子模式（DAMPs）可激活中性粒細胞，使其快速分化為N2型。N2型中性粒細胞通過分泌IL-10、TGF-β抑制樹突狀細胞（DCs）的成熟，降低其對CD8+T細胞的激活效率；同時，其表面表達的PD-L1直接與T細胞PD-1結合，誘導T細胞耗竭。例如，在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，PD-1抑制劑治療后外周血PD-L1+中性粒細胞比例升高，與患者無進展生存期（PFS）縮短顯著相關。腫瘤轉移與耐藥的驅動者免疫聯合治療可誘導中性粒細胞釋放NETs，而NETs通過包裹CTCs形成“轉移保護罩”，使其免受NK細胞及細胞毒性T淋巴細胞的識別殺傷。在乳腺癌模型中，抗PD-1聯合抗CTLA-4治療可促進脾臟中性粒細胞向肺轉移灶浸潤，通過NETs介導的纖維蛋白沉積為腫瘤細胞提供“土壤”。此外，中性粒細胞分泌的基質金屬蛋白酶（MMPs）可降解細胞外基質（ECM），促進腫瘤細胞侵襲；其產生的血管內皮生長因子（VEGF）則誘導腫瘤血管異常生成，導致藥物遞送效率下降，引發(fā)治療耐藥。####（二）中性粒細胞在免疫聯合治療中的抗腫瘤作用：免疫激活與直接殺傷的“效應者”免疫應答的“啟動者”與“放大器”在免疫聯合治療中，中性粒細胞可通過多重途徑增強抗腫瘤免疫。一方面，化療藥物（如紫杉醇、吉西他濱）可誘導腫瘤細胞免疫原性死亡（ICD），釋放ATP、鈣網蛋白等DAMPs，激活中性粒細胞使其轉化為N1型。N1型中性粒細胞通過釋放CCL3、CXCL1等趨化因子招募NK細胞及CD8+T細胞至腫瘤微環(huán)境，形成“中性粒細胞-T細胞-NK細胞”的免疫激活軸。例如，在黑色素瘤模型中，抗PD-1聯合紫杉醇治療可顯著增加腫瘤內N1型中性粒細胞浸潤，其缺失則完全逆轉聯合治療的抗腫瘤效果。直接腫瘤殺傷與免疫調節(jié)的“執(zhí)行者”中性粒細胞可通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）作用參與免疫聯合治療的療效。在CD20單抗（如利妥昔單抗）聯合PD-1抑制劑治療B細胞淋巴瘤的研究中，中性粒細胞通過表面CD16（FcγRIII）識別抗體的Fc段，釋放穿孔素/顆粒酶直接殺傷腫瘤細胞。此外，中性粒細胞還可通過表達FasL、TRAIL等死亡受體配體，誘導腫瘤細胞凋亡；其產生的ROS不僅可直接損傷腫瘤細胞DNA，還可作為信號分子激活DCs，增強抗原呈遞效率。####（三）雙重作用的調控機制：“治療窗口”的決定因素中性粒細胞在免疫聯合治療中呈現促腫瘤或抗腫瘤作用的“雙相性”，關鍵在于治療策略對中性粒細胞極化狀態(tài)的精準調控。例如，低劑量環(huán)磷酰胺可通過選擇性抑制調節(jié)性T細胞（Tregs）及髓源性抑制細胞（MDSCs），直接腫瘤殺傷與免疫調節(jié)的“執(zhí)行者”促進中性粒細胞向N1型極化；而高劑量化療則可能導致中性粒細胞耗竭及免疫抑制微環(huán)境加重。此外，腫瘤類型、突變負荷（如TMB-H）、中性粒細胞表面標志物（如CD16、PD-L1）及腫瘤微環(huán)境中代謝產物（如犬尿氨酸）均影響中性粒細胞的功能狀態(tài)，這為個體化免疫聯合治療方案的制定提供了重要依據。###三、中性粒細胞與其他免疫細胞的相互作用：免疫網絡中的“核心樞紐”免疫聯合治療的療效依賴于免疫細胞網絡的協同作用，中性粒細胞作為數量最多的免疫細胞，與T細胞、NK細胞、巨噬細胞及DCs等存在復雜而動態(tài)的相互作用，共同決定免疫微環(huán)境的“冷熱”狀態(tài)。####（一）中性粒細胞與T細胞的“雙向對話”：從“排斥”到“協同”T細胞招募與激活的正向調控N1型中性粒細胞通過分泌CXCL9/10/11與T細胞表面CXCR3結合，促進CD8+T細胞從外周血向腫瘤組織遷移；同時，其釋放的IL-12可增強CD8+T細胞的IFN-γ產生能力，形成“中性粒細胞-IFN-γ-CD8+T細胞”的正反饋環(huán)路。在肝癌免疫聯合治療（PD-1抑制劑侖伐替尼+抗PD-1）中，腫瘤內中性粒細胞浸潤程度與CD8+T細胞密度呈正相關，且兩者共同預測患者生存獲益。T細胞耗竭與抑制的負向調控N2型中性粒細胞通過PD-L1/PD-1、B7-H4/B7-1等共抑制分子直接抑制CD8+T細胞活性；其分泌的精氨酸酶-1（ARG1）可分解局部微環(huán)境中的精氨酸，抑制T細胞增殖與功能。此外，中性粒細胞來源的外泌體（如miR-21、miR-155）可傳遞至T細胞，通過下調PTEN、PDCD4等基因促進T細胞耗竭。這種“雙向調控”機制提示，靶向中性粒細胞-T細胞相互作用可能成為逆轉免疫治療耐藥的新策略。####（二）中性粒細胞與NK細胞的“協同效應”：ADCC與細胞毒性的增強NK細胞是先天免疫中殺傷腫瘤細胞的核心效應細胞，而中性粒細胞可通過“旁分泌”與“細胞接觸”兩種方式增強NK細胞功能。一方面，中性粒細胞釋放的IL-12、IL-15可激活NK細胞的細胞毒性，促進其分泌IFN-γ；另一方面，T細胞耗竭與抑制的負向調控抗體介導的免疫聯合治療（如PD-1聯合CD47抗體）可同時激活中性粒細胞與NK細胞的ADCC效應，形成“雙重打擊”。在卵巢癌模型中，中性粒細胞與NK細胞的共浸潤患者對PD-1抑制劑聯合抗血管生成治療的響應率顯著升高，且兩者聯合敲除后腫瘤生長完全不受抑制。####（三）中性粒細胞與巨噬細胞的“極化聯動”：M1/M2平衡的調控者腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的M1/M2極化狀態(tài)與中性粒細胞功能密切相關。N1型中性粒細胞通過分泌GM-CSF、IFN-γ促進巨噬細胞向M1型極化，增強其吞噬與抗原呈遞功能；而N2型中性粒細胞則釋放IL-10、TGF-β誘導巨噬細胞向M2型轉化，形成“中性粒細胞-M2型巨噬細胞”的免疫抑制軸。在胰腺癌免疫聯合治療（吉西他濱+nivolumab）中，靶向中性粒細胞CXCR2受體可減少N2型中性粒細胞浸潤，同時逆轉M2型巨噬細胞極化，顯著改善腫瘤免疫微環(huán)境。T細胞耗竭與抑制的負向調控####（四）中性粒細胞與DCs的“抗原呈遞協作”：免疫應答的“啟動器”中性粒細胞可通過“吞噬-交叉呈遞”機制參與抗原呈遞。在腫瘤細胞死亡后，中性粒細胞吞噬腫瘤抗原并遷移至淋巴結，通過MHC-I類分子呈遞給CD8+T細胞，啟動特異性抗腫瘤免疫。此外，中性粒細胞釋放的HMGB1可與DCs表面TLR4結合，促進DCs成熟與IL-12分泌，增強T細胞激活效率。這種“中性粒細胞-DCs-T細胞”的級聯反應是免疫聯合治療中“原位疫苗”效應的重要機制之一。###四、臨床轉化中的挑戰(zhàn)與應對策略：從“實驗室”到“病床邊”的跨越盡管中性粒細胞在免疫聯合治療中的作用機制研究取得顯著進展，但其臨床轉化仍面臨生物標志物缺乏、靶向藥物安全性及個體化治療策略優(yōu)化等多重挑戰(zhàn)。####（一）中性粒細胞作為生物標志物的潛力與局限外周血中性粒細胞參數的預測價值中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）及新型標志物“免疫中性粒細胞指數（INI）”等外周血參數，因其簡便易獲取，已成為免疫聯合治療療效預測的重要工具。例如，在黑色素瘤患者中，PD-1抑制劑治療前NLR<3者的客觀緩解率（ORR）顯著高于NLR≥3者（45%vs18%）；而在NSCLC中，動態(tài)監(jiān)測NLR變化可早期預測治療耐藥（NLR升高提示進展風險增加2.3倍）。然而，NLR易受感染、炎癥等非腫瘤因素影響，特異性有待提高。腫瘤浸潤中性粒細胞的臨床意義通過免疫組化（IHC）或單細胞測序檢測腫瘤內中性粒細胞密度（如CD15+、CD66b+細胞）及亞群組成（如N1/N2比例），可更精準反映免疫微環(huán)境狀態(tài)。在結直腸癌中，CD66b+中性粒細胞高浸潤與微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）患者PD-1抑制劑治療響應率正相關；而在胰腺癌中，N2型中性粒細胞浸潤則提示預后不良。但腫瘤活檢的有創(chuàng)性及空間異質性限制了其常規(guī)應用，開發(fā)無創(chuàng)影像學檢測技術（如中性粒細胞特異性PET探針）是未來重要方向。####（二）中性粒細胞靶向聯合治療的策略與安全性考量促進中性粒細胞向抗腫瘤表型極化靶向中性粒細胞極化通路是增強免疫聯合療效的關鍵策略。例如，CXCR2抑制劑（如SX-682）可阻斷中性粒細胞向腫瘤趨化，減少N2型浸潤；TLR激動劑（如TLR9激動劑CpG-ODN）可激活中性粒細胞N1型極化，增強其抗腫瘤活性。在臨床前模型中，PD-1抑制劑聯合CXCR2抑制劑可使肝癌模型小鼠的生存期延長60%，且未增加嚴重不良反應。抑制中性粒細胞促腫瘤效應針對中性粒細胞來源的免疫抑制分子（如PD-L1、ARG1）及NETs形成開發(fā)的靶向藥物，可逆轉免疫抑制微環(huán)境。例如，中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑（如Sivelestat）可減少NETs形成，在乳腺癌肺轉移模型中聯合PD-1抑制劑可使轉移灶減少70%；抗PD-L1抗體聯合抗ARG1抗體則可恢復T細胞功能，改善NSCLC患者對免疫治療的響應。安全性管理的核心原則中性粒細胞靶向治療需警惕感染風險及自身免疫不良反應。由于中性粒細胞是抗感染的核心細胞，其過度抑制可能增加細菌、真菌感染概率；而NETs抑制可能影響血栓形成穩(wěn)態(tài)，增加出血風險。因此，需通過劑量優(yōu)化、聯合抗生素預防及動態(tài)監(jiān)測中性粒細胞功能，平衡療效與安全性。####（三）個體化治療策略的優(yōu)化：基于中性粒細胞分型的精準醫(yī)療不同腫瘤類型及患者的中性粒細胞功能存在顯著異質性，需建立“中性粒細胞分型指導下的個體化聯合治療”策略。例如，對于N2型中性粒細胞高浸潤的“冷腫瘤”（如胰腺癌、肝癌），可采用“免疫聯合靶向中性粒細胞極化+化療”方案，先逆轉免疫抑制微環(huán)境，再激活T細胞應答；而對于N1型中性粒細胞為主的“熱腫瘤”（如MSI-H結直腸癌），則可強化“免疫聯合中性粒細胞激活劑”治療，進一步增強抗腫瘤效應。此外，基于液體活檢的中性粒細胞動態(tài)監(jiān)測，可實時調整治療方案，實現“全程管理”。安全性管理的核心原則###五、未來研究方向：從“機制解析”到“臨床轉化”的閉環(huán)####（一）中性粒細胞可塑性的分子機制：單細胞與空間多組學的深度解析利用單細胞RNA測序（scRNA-seq）、空間轉錄組及蛋白質組學技術，系統(tǒng)解析不同腫瘤類型、治療階段中性粒細胞亞群的轉錄調控網絡及空間分布特征，鑒定關鍵調控基因（如轉錄因子、非編碼RNA）及表面標志物，為精準靶向提供新靶點。例如，通過空間轉錄組技術發(fā)現，在肝癌免疫聯合治療中，腫瘤邊緣區(qū)的N1型中性粒細胞與CD8+T細胞形成“免疫synapse”，而中心區(qū)的N2型中性粒細胞則與癌相關成纖維細胞（CAFs）相互作用，促進纖維化微環(huán)境形成。####（二）新型中性粒細胞靶向藥物的開發(fā)：從“廣譜抑制”到“精準調控”安全性管理的核心原則針對中性粒細胞促腫瘤通路（如PD-L1、CXCR2、NETs）開發(fā)高選擇性小分子抑制劑、單克隆抗體或抗體藥物偶聯物（ADC），并探索與免疫檢查點抑制劑、化療、靶向治療的聯合方案。例如，開發(fā)中性粒細胞特異性PD-L1抗體，避免全身性PD-1/PD-L1抑制的免疫相關不良反應；設計可降解NETs的“智能納