黃芪丹參注射液合用對糖尿病大鼠的心肌病變保護作用的研究黃芪丹參注射液合用對糖尿病大鼠的心肌病變保護作用的研究【摘要】目的：探討黃芪丹參注射液合用對大鼠心肌病變的保護作用方法：SD大鼠60只,隨機分為陰性對照組10只，其余大鼠注射鏈脲佐菌素STZ造模糖尿病模型，篩選成模動物40只按照空腹血糖值隨機分為模型對照組、二甲雙胍組、二甲雙胍加黃芪丹參注射液低、高劑量組，10只/組。每天給藥1次，共6周，二甲雙胍組灌胃20mg/mL的鹽酸二甲雙胍片混懸液10mL/kg體重，黃芪丹參注射液高劑量組腹腔注射3.6mL/kg體重，低劑量組1.8mL/kg體重，模型對照組和陰性對照組灌胃生理鹽水。六周后麻醉腹主動脈取血,放血處死后解剖取心臟和腎臟作病理分析結果：模型對照組較陰性對照組GLU、AST、CK、LDH、TC、TG都有著明顯的升高（P<0.05），與模型對照組比較，二甲雙胍組、低劑量組和高劑量組的GLU均降低（P<0.05），低劑量組和高劑量組的LDH有著明顯的降低（P<0.05），并隨著劑量的增加，降低越明顯。CK和AST都有著不同程度的降低，但未見統(tǒng)計學差異（P>0.05）。二甲雙胍組與低劑量組TC和TG均有所降低（P<0.05）。結論：合用黃芪丹參注射液對糖尿病大鼠的心肌病變有著一定的保護作用，LDH水平明顯降低，并隨著劑量的增加LDH的降低就越明顯，CK和AST的水平有所降低但未見統(tǒng)計學差異，需要細化酶的亞型來做進一步的檢查和探索【關鍵詞】黃芪注射液；丹參注射液；糖尿病；心臟病

ProtectiveeffectofAstragalusandSalviamiltiorrhizainjectiononmyocardiallesionindiabeticrats[Abstract]Objective:ToexploretheprotectiveeffectofAstragalusandSalviamiltiorrhizainjectiononmyocardiallesioninratsMethods:SixtySDratswererandomlydividedintonegativecontrolgroup(10rats).TherestratswereinjectedwithstreptozotocinSTZtoestablishdiabeticmodel.FortySDratswereselectedandrandomlydividedintomodelcontrolgroup,metformingroup,metforminplusAstragalusandSalviamiltiorrhizainjectionlowandhighdosegroupsaccordingtofastingbloodsugarvalue,10ratsineachgroup.Metforminhydrochloridetabletsuspensionof20mg/mlwasgivenorallyonceadayfor6weeks.ThehighdosegroupofAstragalusandSalviamiltiorrhizainjectionwasgivenintraperitonealinjectionof3.6mL/kgbodyweight,thelowdosegroupwasgiven1.8mL/kgbodyweight,andthemodelcontrolgroupandthenegativecontrolgroupweregivennormalsaline.Aftersixweeksofanesthesia,abdominalaortabloodwastaken,andheartandkidneyweredissectedforpathologicalanalysis.Results:ThecombinationofAstragalusandSalviamiltiorrhizainjectionhasatendencytoprotectmyocardium,butthereisnosignificantdifferencebetweenthehighdosegroupandthelowdosegroupinserumlactatedehydrogenase(LDH),creatinase(CK),aspartateaminotransferase(AST)modelgroup.Conclusion:ThemyocardialprotectiveeffectofAstragalusandSalviamiltiorrhizainjectionondiabeticratsisnotobvious.Furtherexperimentsandstudiesareneeded.[Keywords]Astragalusinjection;Salviamiltiorrhizainjection;Diabetesmellitus;Heartdisease目錄引言 引言糖尿病是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的終身性代謝性疾病。長期血糖增高，大血管、微血管受損并危及心、腦、腎、周圍神經(jīng)、眼睛、足等，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，糖尿病并發(fā)癥高達100多種，是目前已知并發(fā)癥最多的一種疾病。糖尿病死亡者有一半以上是心腦血管所致，10%是腎病變所致。因糖尿病截肢的患者是非糖尿病的10～20倍。臨床數(shù)據(jù)顯示，糖尿病發(fā)病后10年左右，將有30%～40%的患者至少會發(fā)生一種并發(fā)癥，且并發(fā)癥一旦產(chǎn)生，藥物治療很難逆轉(zhuǎn)，因此強調(diào)盡早預防糖尿病并發(fā)癥。心血管并發(fā)癥包括心臟和大血管上的微血管病變、心肌病變、心臟自主神經(jīng)病變，引起糖尿病患者死亡的首要病因。但是，對于糖尿病的并發(fā)癥的治療和保護，大多數(shù)為腎，神經(jīng)，血管和眼睛的研究[1-3]，對心肌病變的研究尚欠缺，僅限少數(shù)幾臨床藥效觀察[4-6]。對于糖尿病所導致的心肌病變尚屬空白已有研究表明黃芪和丹參和丹參對于心臟方面的疾病有保護和治療作用[7-8]，黃芪、黃芪總提物及黃芪有效成分可以通過調(diào)節(jié)心衰心肌能量代謝過程中的關鍵酶類、能量代謝相關轉(zhuǎn)運體以及能量產(chǎn)生/儲存相關因素,從而糾正心衰時心肌能量底物選擇和利用等力能學過程的紊亂,并最終改善心衰心肌的機械收縮力學性能。[9]丹參、丹參提取物、丹參注射液可明顯地抑制心肌細胞ICa-L，降低心肌細胞內(nèi)鈣離子濃度，減弱心肌收縮力，發(fā)揮其心肌保護作用。[10]糖尿病病人在全球范圍內(nèi)正逐年增加，并且有將近一半的病人死于糖尿病所導致的心血管疾病，而少數(shù)的幾例臨床藥效的觀察并不能系統(tǒng)性的證明合用黃芪丹參注射液對糖尿病導致的心肌病變有保護作用。因此，需要結合動物實驗[11]來初步闡明合用黃芪、丹參注射液對糖尿病心肌病變的保護的機制。1.實驗材料與實驗動物1.1實驗試劑及儀器實驗試劑：一水合檸檬酸：批號20151117，有效期至20201117，廣東光華科技股份有限公司；檸檬酸鈉：批號150528，有效期至20200528，廣州市中南化學試劑有限公司；滅菌注射用水：批號M18010602，四川科倫藥業(yè)股份有限公司；鏈脲佐菌素：批號Y161101，MPBiomedicals；水合氯醛：批號20161212，有效期至20211211，天津市大茂化學試劑廠；氯化鈉注射液：批號A17121902，有效期至201911，貴州天地藥業(yè)有限責任公司；羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）：批號20170220，有效期至20220726，天津市福晨化學試劑廠。實驗儀器：BS-3000A電子分析天平，感量：0.1g，上海友聲衡器有限公司；YP3001N電子分析天平，感量0.1g，上海精密科學儀器有限公司；SQP電子分析天平，感量0.001g，賽多利斯科學儀器（北京）科技有限公司；BS223S電子分析天平，感量0.001g，德國Sartorius；強生穩(wěn)豪型血糖儀，強生（中國）醫(yī)療器材有限公司；KDC-2046低速冷凍離心機，科大創(chuàng)新股份有限公司中佳分公司生產(chǎn)；日立7020全自動生化分析儀，日本株式會社日立高新技術主要試劑配制方法：檸檬酸緩沖液配制方法：稱取一水合檸檬酸2.1g，加入適量滅菌注射用水溶解，并定容至100mL，為A液；稱取檸檬酸鈉2.94g，加入適量滅菌注射用水溶解，并定容至100mL，為B液；用時將A、B液按一定比例混合（1:1~1.2），調(diào)節(jié)pH=4.2~4.5。造模用STZ的配制：1%鏈脲佐菌素應用液：稱取一定量的STZ，放一干燥有蓋的滅菌瓶內(nèi)，外用錫紙包好，將預冷的檸檬酸緩沖液及裝有STZ的瓶子置冰浴，一起帶到動物房。因STZ受潮30分鐘后即失效，所以需現(xiàn)用現(xiàn)配，用時分多次將STZ溶解在檸檬酸緩沖液中，每次配制30mL，本試驗造模共配制了5次，盡量保證溶液在10min內(nèi)用完。麻醉用10%水合氯醛溶液：稱取10.0g水合氯醛，加氯化鈉注射液至100mL，混勻，0.2μm濾膜除菌。0.5%CMC-Na溶液配制方法：準確稱量5gCMC-Na，磁力攪拌器室溫邊攪拌邊緩慢加入裝有約800mL純凈水的燒杯中，攪拌至溶解，2~8℃過夜，第二天量筒中定容至1000mL后混勻，2~8℃保存?zhèn)溆谩?.2實驗動物及藥物實驗動物：SPF級雄性SD大鼠，雄性60只，體重范圍200~250g，來源：廣東省醫(yī)學實驗動物中心；識別方法：采用被毛染色法，使用飽和苦味酸對動物進行編號，在動物體表不同部位的被毛涂染斑點，以示不同號碼。以動物皮膚染色和籠具雙重編號標記識別；動物福利：本試驗涉及的與動物試驗相關的內(nèi)容和程序?qū)⒆駨膶嶒瀯游锸褂煤凸芾淼南嚓P法律法規(guī)及本機構實驗動物倫理委員會的相關規(guī)定，保證實驗動物的福利；動物飼養(yǎng)在廣東省醫(yī)學實驗動物中心SPF級動物房，實驗動物使用許可證號：SYXK（粵）2013-0002。動物飼養(yǎng)條件：5只/箱群養(yǎng)。飼養(yǎng)溫度與濕度：20～26℃，40～70％，采用12h:12h晝夜間斷照明；飼養(yǎng)室條件始終保持穩(wěn)定，以保證試驗結果的可靠性。試驗期間動物均按實驗要求喂以相應顆粒飼料，所有飼料均由廣東省醫(yī)學實驗動物中心提供。動物自由進食飲水。實驗藥物：黃芪注射液：編號：TC182215；規(guī)格：10mL/支；含量：相當于原藥材20g/10mL；包裝：安瓿瓶；性狀：黃色或淡棕黃色澄明液體；批號：180711B2；生產(chǎn)日期：20180711；有效期至：202006；保存條件：遮光、密封；生產(chǎn)單位：神威藥業(yè)集團有限公司。丹參注射液：編號：TC182216；規(guī)格：10mL/支；包裝：安瓿瓶；性狀：黃棕色至棕紅色澄明液體；批號：180723B2；生產(chǎn)日期：20180723；有效期至：202106；保存條件：遮光、密封；生產(chǎn)單位：神威藥業(yè)集團有限公司。鹽酸二甲雙胍片：編號：MC15002；規(guī)格：0.25g/片，48片/瓶；包裝：塑料瓶包裝；性狀：白色固體薄膜衣片，除去包衣后顯白色；批號：180433；生產(chǎn)日期：20180419；有效期至：20220418；保存條件：密封；生產(chǎn)單位：北京京豐制藥集團有限公司。2.實驗方法2.1糖尿病大鼠造模造模：全部動物隔夜禁食不禁水約16h，一次性腹腔注射1%的STZ溶液5mL/kg體重，劑量為50mg/kg體重。注射STZ后，每天密切觀察動物狀態(tài)。造模3天后禁食約5h后尾靜脈斷尾取血測空腹血糖，篩選空腹血糖≥11.0mmol/L的動物，再剔除空腹血糖較高的動物，剩余40只分組后開始給藥。2.2動物分組及給藥方法檢疫結束后，隨機分為陰性對照組10只，其余大鼠注射鏈脲佐菌素STZ造模糖尿病模型，篩選成模動物40只按照空腹血糖值隨機分為模型對照組、二甲雙胍組、二甲雙胍加黃芪丹參注射液低、高劑量組，10只/組。表1動物分組及給藥方法情況表組別隨機分組代碼動物數(shù)n二甲雙胍劑量mg/kg體重黃芪注射液劑量mL/kg體重丹參注射液劑量mL/kg體重灌胃二甲雙胍mL/100g體重黃芪注射液腹腔注射mL/kg體重丹參注射液腹腔注射mL/kg體重陰性對照組—10——————模型對照組A10——————二甲雙胍組B10200——1——二甲雙胍加黃芪丹參注射液低劑量組C102001.81.811.81.8二甲雙胍加黃芪丹參注射液高劑量組D102003.63.613.63.6劑量設計及依據(jù)：本動物實驗的劑量設計結合了臨床藥效觀察[12-13],GlickD等外國學者對糖尿病并發(fā)癥治療的研究[14-17]和魏偉主編《藥理實驗方法學》[18]等效劑量的換算方法，200g大鼠與70kg人相交處為0.018，黃芪注射液和丹參注射液人的給藥劑量均為0.285mL/kg體重，70kg體重人每天最大給藥量20mL，于是大鼠的等效劑量為20×0.018/0.2=1.8mL/kg體重，此劑量作為本試驗黃芪丹參注射液低劑量，高劑量為低劑量的2倍即3.6mL/kg體重，二甲雙胍劑量參考相關文獻[19]200mg/kg體重。供試品的配置：20mg/mL的鹽酸二甲雙胍片混懸液配制：取8片（規(guī)格0.25g/片），研磨后加入少量0.5%（m:v）羧甲基纖維素鈉溶液繼續(xù)研磨，配制到終體積為100mL，混勻，用前搖勻。黃芪注射液和丹參注射液以藥品原液直接注射。2.3血糖和體重檢測血糖：造模期結束后篩選成模動物時測定一次空腹血糖，末次給藥結束后禁食8h測量血糖體重：每周檢測一次體重以確保動物的健康狀態(tài)2.4血清采集及檢測末次給藥24h后，各組大鼠麻醉腹主動脈采血，離心分離血清，采用全自動生化分析儀檢測血糖（GLU）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、血清乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸酶(CK)、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）。2.6統(tǒng)計學處理所有數(shù)據(jù)采用（）表示，應用SPSS21.0軟件進行統(tǒng)計分析；采用單因素方差檢驗分析血糖（GLU）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、血清乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸酶(CK)、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、檢驗水平α=0.05。3實驗結果3.1血清乳酸脫氫酶(LDH)結果比較與陰性對照組比較，模型組對照組大鼠LDH水平上升，存在統(tǒng)計學差異（P<0.05）；與模型對照組比較，二甲雙胍組未見統(tǒng)計學差異（P>0.05）：低劑量組的LDH水平有所下降，存在統(tǒng)計學差異（P<0.05）；高劑量組的LDH水平下降，存在統(tǒng)計學差異（P<0.05）。結果見表23.2肌酸酶(CK)結果比較與陰性對照組比較，模型組對照組大鼠CK水平上升，存在統(tǒng)計學差異（P<0.05）；與模型對照組比較，二甲雙胍組未見統(tǒng)計學差異（P>0.05）；低劑量組CK水平有所下降，但未見統(tǒng)計學差異（P>0.05）；高劑量組CK水平下降，未見統(tǒng)計學差異（P>0.05）。結果見表23.3谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）結果比較與陰性對照組比較，模型組對照組大鼠AST水平上升，存在統(tǒng)計學差異（P<0.05）；與模型對照組比較，二甲雙胍組未見統(tǒng)計學差異（P>0.05）；低劑量組AST水平有所下降，但未見統(tǒng)計學差異（P>0.05）；高劑量組AST水平下降，未見統(tǒng)計學差異（P>0.05）。結果見表23.4血脂總膽固醇（TC）結果比較與陰性對照組比較，模型組對照組大鼠TC水平上升，存在統(tǒng)計學差異（P<0.05）；與模型對照組比較，二甲雙胍TC水平下降，存在統(tǒng)計學差異（P<0.05）；低劑量組TC水平有所下降，存在統(tǒng)計學差異（P<0.05）；高劑量組AST水平下降，未見統(tǒng)計學差異（P>0.05）。結果見表23.5甘油三酯（TG）結果比較與陰性對照組比較，模型組對照組大鼠TG水平上升，存在統(tǒng)計學差異（P<0.05）；與模型對照組比較，二甲雙胍TG水平下降，存在統(tǒng)計學差異（P<0.05）；低劑量組TG水平有所下降，存在統(tǒng)計學差異（P<0.05）；高劑量組AST水平下降，未見統(tǒng)計學差異（P>0.05）。結果見表23.6血糖（GLU）結果比較與陰性對照組比較，模型組對照組大鼠GLU水平上升，存在統(tǒng)計學差異（P<0.05）；與模型對照組比較，二甲雙胍GLU水平下降，存在統(tǒng)計學差異（P<0.05）；低劑量組GLU水平下降，存在統(tǒng)計學差異（P<0.05）；高劑量組GLU水平下降，存在統(tǒng)計學差異（P<0.05）。結果見表2表2黃芪丹參注射液合用對心肌保護作用的生化指標組別劑量mg/kg體重動物數(shù)nASTCKLDHTCTGGLU陰性對照組—10101±17325±133447±2111.42±0.121.74±0.6310.29±1.17模型對照組—9145±56*501±129*686±205*2.24±1.05*4.44±3.21*35.97±9.58*二甲雙胍組20010150±84522±304633±2741.64±0.24**1.32±0.71**20.39±6.14**二甲雙胍加黃芪丹參注射液低劑量組2001.810118±37453±230441±1711.64±0.21▲1.57±1.39▲23.76±10.49▲二甲雙胍加黃芪丹參注射液高劑量組2003.610112±82339±195368±272▲▲1.70±0.331.70±1.0124.38±10.00▲▲注：模型對照組與陰性對照組采用T檢驗；模型對照組分別與二甲雙胍組、低劑量組、高劑量組進行單因素方差分析，組間比較用LSD法；其中TC經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后用單因素方差分析，TG采用非參數(shù)檢驗（*與陰性對照組比較P<0.05，**與模型對照組比較P<0.05，▲與模型對照組比較P<0.05，▲▲與模型對照組比較P<0.05）4討論4.1心肌酶系指標的結果分析乳酸脫氫酶(LDH)是糖無氧酵解及糖異生的重要酶系之一，可催化丙酮酸與L-乳酸之間的還原與氧化反應，也可催化相關的α-酮酸。幾乎存在于所有組織中，以心、骨骼肌和腎臟最豐富。采用電泳法可將人組織中的乳酸脫氫酶同工酶分離出5種同工酶區(qū)帶，根據(jù)其電泳遷移率的快慢，依次為LDH-2、LDH-1、LDH-3、LDH-4、LDH-5。[20]乳酸脫氫酶同工酶分布存在明顯的特異性，通常用于心肌疾病的診斷。LDH水平升高主要見于心肌梗死、肝炎、惡性腫瘤等疾病，有學者研究，急性心肌炎發(fā)作后48小時內(nèi)開始升高，2-4天達到峰值，8-9天可恢復正常。[21]本次實驗中，模型組的糖尿病大鼠的LDH顯著升高，且陰性對照組與模型組對比存在統(tǒng)計學差異（P<0.05），則說明大鼠由于糖尿病導致心肌產(chǎn)生了一定的損傷，與模型組對比，二甲雙胍組、低劑量組和高劑量組均有所下降，但二甲雙胍組未見統(tǒng)計學差異，低劑量組和高劑量組都與模型對照組存在統(tǒng)計學差異（P<0.05），即合用黃芪丹參注射液可以顯著改善LDH的水平，在一定程度上保護心肌細胞。肌酸酶(CK)通常存在于動物的心臟、肌肉以及腦等組織的細胞漿和線粒體中，是一個與細胞內(nèi)能量轉(zhuǎn)運、肌肉收縮、ATP再生有關的重要激酶。它可逆的催化肌酸與ATP之間的轉(zhuǎn)磷酰基反應。[22]肌酸酶的同工酶在臨床診斷中有十分重要的意義，特別是在心肌梗塞等心肌病變方面的診斷。有研究表明，當心肌發(fā)生病變時，特別是心肌梗塞肌酸酶的水平會迅速提高，[23]目前認為在心肌梗塞的診斷中測定肌酸酶的活性比做心電圖更為可靠。在本實驗中，模型組的糖尿病大鼠的CK水平明顯升高，且陰性對照組與模型組對比存在統(tǒng)計學差異（P<0.05），則說明大鼠由于糖尿病導致心肌產(chǎn)生了一定的損傷。與模型組對比，二甲雙胍組CK水平上升但未見統(tǒng)計學差異（P>0.05），低劑量組和高劑量組的CK水平有所下降，但同樣未見統(tǒng)計學差異（P>0.05）。即合用黃芪丹參注射液對心肌病變有著一定的保護作用，但不明顯。其原因可能是肌酸酶（CK）有著四種亞型，分別為肌肉型（MM）、腦型（BB）、雜化型（MB）、和線粒體型（MiMi）。其中MB型主要存在于心肌細胞中，需要更加精確的測定方法和測定儀器來精確的測出四種亞型的數(shù)值，以做更進一步的分析。[24]谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）主要分布在心肌，其次是肝臟、骨骼等，正常時AST的值一般較低，當心肌細胞受損或相關的細胞受損時，血清濃度會上升，臨床上一般做為心肌梗死或者心肌炎的輔助檢查。[25]本實驗中，模型組大鼠的AST水平明顯升高，且陰性對照組與模型組對比存在統(tǒng)計學差異（P<0.05）。與模型對比甲雙胍組AST水平上升但未見統(tǒng)計學差異（P>0.05），低劑量組和高劑量組的AST水平有所下降，但同樣未見統(tǒng)計學差異（P>0.05）。即合用黃芪丹參注射液對心肌病變有著一定的保護作用，但不明顯。其原因可能為肝臟細胞受損，肝臟出現(xiàn)病變也會導致AST急劇上升，需要結合病理解剖進一步的探索結果。4.2注射液和丹參注射液的制作工藝和糖尿病血糖關系本次試驗所用的黃芪注射液和丹參注射液采用的溶劑為葡糖糖注射液，根據(jù)文獻記載，黃芪注射液在生理鹽水為溶劑的條件下注射液不穩(wěn)定，容易析出顆粒物，從而不能達到藥典規(guī)定的要求，丹參注射液在非糖溶劑下也易析出顆粒物，同樣不能達到藥典的標準。[26-27]如果注射液不穩(wěn)定而析出了顆粒物則會對人或者動物產(chǎn)生巨大的危害，因此，在實驗過程中注射液未做任何稀釋處理以避免顆粒物的析出。[28]本次的實驗對象為糖尿病大鼠，而兩種注射液的主要溶劑為葡糖糖注射液，如果不作處理直接注射，那么動物的血糖過高容易導致動物的死亡，查閱文獻后，臨床上使用黃芪注射液或者丹參注射液輔助治療糖尿病是通過使用一定量的胰島素來控制血糖的，[29-30]因此，本次的實驗中改用了二甲雙胍來控制動物的血糖。結論糖尿病病人在全球范圍內(nèi)正逐年增加，而且糖尿病的病發(fā)年齡逐漸低齡化。這就意味著全球范圍內(nèi)糖尿病的患病時間在逐漸增長，因此出現(xiàn)并發(fā)癥的概率也會上升。所以研究防治糖尿病所導致的并發(fā)癥是很有必要的，而在這些并發(fā)癥中心血管的并發(fā)癥是死亡率最高的。本試驗合用黃芪注射液和丹參注射液探究對糖尿病大鼠的心肌保護作用，從心肌酶系血清乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸酶(CK)、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）的結果來看，合用黃芪丹參注射液可以有效的調(diào)節(jié)乳酸脫氫酶(LDH)的水平，且隨著劑量的升高LDH的值越低，對心肌的保護越好，對急性心肌炎類的心肌病變有著有效的保護作用，具有重要的臨床意義。合用黃芪丹參注射液可以降低肌酸酶(CK)和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）的水平，而且隨著劑量的增加作用越明顯，一定程度上改善了心肌病變程度，但仍然需要進一步的研究。綜上所述，合用黃芪丹參注射液有著改善糖尿病大鼠的心肌病變的趨勢，有一定的保護作用，為糖尿病所致的心臟病的非臨床實驗提供參考數(shù)據(jù)。但在對糖尿病患者使用黃芪丹參注射液這種中藥注射液的過程中，精確的劑量、稀釋所用的溶劑、安全性、聯(lián)合用藥以及控制血糖等方面的指標還需要進一步的實驗進行詳細研究，值得進一步探討。參考文獻：[l]王鑫,李志紅,尹飛等.糖尿病患者C肽與動脈粥樣硬化關系的研究進展.醫(yī)學綜述,2018(17):3452-3456[2]馬饒,周顯禮.糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷方法的研究進展.醫(yī)學綜述,2018(17):3462-3466[3]張煒悅,馬捷,張蔚等.糖尿病眼病的預防與中醫(yī)藥治療研究進展[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學雜志,2018,7(04):247-249[4]于一江,周冬梅,李偉.桃紅四物湯聯(lián)合曲美他嗪治療2型糖尿病心肌病變陰虛血瘀證30例臨床研究[J].江蘇中醫(yī)藥,2015,47(09):32-34.[5]王旭.清化瘀熱方干預糖尿病心肌病變的臨床療效觀察[A].中華中醫(yī)藥學會糖尿病分會.第十四次全國中醫(yī)糖尿病大會論文集[C].中華中醫(yī)藥學會糖尿病分會:,2012:5.[6]陳艷芬.黃芪散對糖尿病心肌病變的干預作用及其機制研究[D].廣州中醫(yī)藥大學,2009.[7]郭雪紅.黃芪注射液的藥理作用及臨床應用研究進展[J].中國藥房,2015,26(21):3018-3021.[8]楊志霞,林謙,馬利.丹參對心血管疾病藥理作用的文獻研究[J].世界中西醫(yī)結合雜志,2012,7(02):93-96+114.[9]王玉敏.黃芪總提物及黃芪有效成分治療心衰的心肌力能學機制研究[D].中國中醫(yī)科學院,2012.[10]永剛.丹參注射液對鐵超載所致心臟、肝臟損傷的保護作用及鈣通道抑制作用的研究[D].河北醫(yī)科大學,2014.[11]成龍,申竹芳,孫桂波等.糖尿病動物模型研究進展及在中藥研究中的應用[J].藥學學報,2015,50(08):951-958.[12]王岸文.丹參注射液聯(lián)合前列地爾治療早期糖尿病腎病對患者血脂及腎功能水平的影響[J].中外醫(yī)學研究,2018,16(21):111-112.[13]楊尚磊,葉章正.丹參注射液聯(lián)合酒石酸美托洛爾治療老年冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的臨床效果觀察[J].臨床合理用藥雜志,2018,11(17):23-24.[14]GlickD，DefilippiCR，ChristensonR，etal．Long-termtrajec-toryoftwouniquecardiacbiomarkersandsubsequentleftventricularstructuralpathologyandriskofincidentheartfailureincommuniy-dwellingolderadultsatlowbaselinerisk[J]．JACC：HeartFai1，2013，1：353-360．[15]FedakPW，VermaS，WeiselRD，eta1．Cardiacremodelingandfailure：frommoleculestoman（partI）[J]．CardiovascPathol，2005，14(1)：1-11．[16]TakanoH，HasegawaH，NagaiT，eta1．Implicationofcardiacremodelinginheartfailure：mechanismsandtherapeuticstrategies[J]．IntemMed，2003，42(6)：465-469．[17]AydemirM，OzturkN，DoganS，etal．Sodiumtungstateadministrationameliorateddiabetes-inducedelectricalandcontractileremodelingofratheartwithoutnormalizationofhyperglycemia[J]．BiolTraceElemRes，2012，148(2):216-223．[18]魏偉.藥理實驗方法學[M]．4