代謝重編程調(diào)控腫瘤細(xì)胞焦亡：新治療契機(jī)演講人04/腫瘤細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制與生物學(xué)意義03/腫瘤代謝重編程的核心特征與機(jī)制02/引言：腫瘤代謝異常與細(xì)胞死亡研究的交匯01/代謝重編程調(diào)控腫瘤細(xì)胞焦亡：新治療契機(jī)06/基于代謝-焦亡軸的腫瘤治療策略05/代謝重編程調(diào)控腫瘤細(xì)胞焦亡的分子網(wǎng)絡(luò)08/致謝07/結(jié)論：代謝-焦亡軸——腫瘤治療的“新引擎”目錄01代謝重編程調(diào)控腫瘤細(xì)胞焦亡：新治療契機(jī)02引言：腫瘤代謝異常與細(xì)胞死亡研究的交匯引言：腫瘤代謝異常與細(xì)胞死亡研究的交匯在腫瘤生物學(xué)領(lǐng)域，代謝重編程與細(xì)胞死亡調(diào)控始終是兩大核心研究方向。過(guò)去十余年間，我們對(duì)腫瘤代謝的認(rèn)知已從“Warburg效應(yīng)”的單一描述，拓展為對(duì)糖、脂、氨基酸、核苷酸等多重代謝途徑系統(tǒng)性重塑的深入理解；與此同時(shí)，細(xì)胞死亡的研究范式也從經(jīng)典的凋亡主導(dǎo)，逐漸擴(kuò)展到焦亡、鐵死亡、壞死性凋亡等多種形式的協(xié)同作用。近年來(lái)，隨著交叉學(xué)科的深度融合，一個(gè)全新的科學(xué)命題逐漸凸顯：腫瘤細(xì)胞的代謝重編程是否在“供給增殖”之外，還扮演著“調(diào)控死亡”的關(guān)鍵角色？其中，代謝重編程與細(xì)胞焦亡的交互作用，為破解腫瘤治療耐藥性、激活抗腫瘤免疫提供了前所未有的視角。作為一名長(zhǎng)期致力于腫瘤代謝與微環(huán)境調(diào)控的研究者，我在臨床前實(shí)驗(yàn)中觀察到一種現(xiàn)象：當(dāng)靶向抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解關(guān)鍵酶時(shí)，部分腫瘤細(xì)胞并未出現(xiàn)預(yù)期的凋亡阻滯，反而呈現(xiàn)出典型的焦亡特征——細(xì)胞腫脹、氣泡形成，以及大量炎癥因子的釋放。引言：腫瘤代謝異常與細(xì)胞死亡研究的交匯這一現(xiàn)象促使我們重新審視代謝與細(xì)胞死亡的關(guān)系：代謝物不僅是生物合成的原料，更是信號(hào)分子，其濃度與流向的改變可能直接決定細(xì)胞的“生死抉擇”。焦亡作為一種依賴Gasdermin蛋白家族、伴隨強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)的細(xì)胞死亡方式，其激活不僅能夠直接清除腫瘤細(xì)胞，還能通過(guò)釋放DAMPs（損傷相關(guān)分子模式）重塑腫瘤微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)。因此，解析代謝重編程如何調(diào)控腫瘤細(xì)胞焦亡，不僅具有重要的理論價(jià)值，更可能為腫瘤治療開辟新的“代謝-免疫”協(xié)同干預(yù)策略。本文將從腫瘤代謝重編程的核心特征、焦亡的分子機(jī)制出發(fā)，系統(tǒng)闡述二者間的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并基于此探討靶向代謝-焦亡軸的治療潛力與挑戰(zhàn)。03腫瘤代謝重編程的核心特征與機(jī)制代謝重編程：腫瘤細(xì)胞的“生存智慧”腫瘤細(xì)胞的代謝重編程是其適應(yīng)快速增殖、抵抗微環(huán)境壓力（如缺氧、營(yíng)養(yǎng)匱乏）的核心策略。與正常細(xì)胞優(yōu)先通過(guò)氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生ATP不同，腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足時(shí)也傾向于進(jìn)行有氧糖酵解（Warburg效應(yīng)），這一現(xiàn)象不僅為生物合成提供中間產(chǎn)物，還通過(guò)維持氧化還原平衡支持腫瘤進(jìn)展。除糖代謝外，脂代謝的重編程表現(xiàn)為脂肪酸合成增強(qiáng)、氧化受限，以滿足膜結(jié)構(gòu)構(gòu)建和信號(hào)分子生成需求；氨基酸代謝中，谷氨酰胺依賴性增高、絲氨酸/甘氨酸代謝活躍，為核苷酸和谷胱甘肽合成提供原料；核苷酸代謝則通過(guò)磷酸戊糖途徑（PPP）增強(qiáng)、嘌呤/嘧啶合成酶上調(diào)，保障DNA復(fù)制與修復(fù)。這些代謝途徑的改變并非孤立存在，而是通過(guò)復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)協(xié)同調(diào)控，共同構(gòu)成腫瘤細(xì)胞的“代謝適應(yīng)體系”。代謝重編程的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)癌基因與抑癌基因的直接調(diào)控癌基因（如MYC、RAS、PI3K）和抑癌基因（如p53、LKB1、PTEN）是代謝重編程的核心調(diào)控者。例如，MYC可通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活GLUT1（葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）、HK2（己糖激酶2）、LDHA（乳酸脫氫酶A）等糖酵解關(guān)鍵基因，增強(qiáng)葡萄糖攝取和乳酸生成；RAS可通過(guò)激活PI3K/AKT/mTOR通路，促進(jìn)糖酵解和脂質(zhì)合成；而抑癌基因p53則可通過(guò)抑制GLUT1、激活SCO2（調(diào)控線粒體呼吸鏈復(fù)合物IV）等，抑制Warburg效應(yīng)。在肝癌中，p53突變導(dǎo)致的SCO2表達(dá)下降，是線粒體功能缺陷和糖酵解增強(qiáng)的重要分子基礎(chǔ)。代謝重編程的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)信號(hào)通路的交叉調(diào)控mTOR通路、HIF-1α（缺氧誘導(dǎo)因子-1α）和AMPK（AMP活化蛋白激酶）是感知營(yíng)養(yǎng)、氧氣能量狀態(tài)的關(guān)鍵信號(hào)樞紐。mTORC1在生長(zhǎng)因子和氨基酸充足時(shí)被激活，促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)合成和糖酵解；HIF-1α在缺氧條件下穩(wěn)定，通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活VEGF（促進(jìn)血管生成）、PDK1（抑制丙酮酸進(jìn)入線粒體）等基因，強(qiáng)化Warburg效應(yīng)；AMPK則在能量匱乏時(shí)被激活，抑制mTORC1，促進(jìn)脂肪酸氧化和自噬，維持代謝穩(wěn)態(tài)。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，HIF-1α的高表達(dá)不僅促進(jìn)糖酵解，還通過(guò)上調(diào)NLRP3炎癥小體蛋白，間接影響細(xì)胞焦亡敏感性。代謝重編程的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)代謝酶的“非經(jīng)典功能”越來(lái)越多的證據(jù)表明，代謝酶不僅催化生化反應(yīng)，還通過(guò)蛋白互作、翻譯后修飾等發(fā)揮“非經(jīng)典”信號(hào)調(diào)控功能。例如，糖酵解酶PKM2（丙酮酸激酶M2）在二聚體狀態(tài)下可進(jìn)入細(xì)胞核，與β-catenin、HIF-1α等形成復(fù)合物，促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄；脂合成酶ACC1（乙酰輔酶A羧化酶1）可通過(guò)調(diào)控琥珀酰輔酶A的水平，影響TCA循環(huán)和組蛋白乙?；?，進(jìn)而改變基因表達(dá)。這些“moonlighting”功能使得代謝酶成為連接代謝狀態(tài)與細(xì)胞命運(yùn)（如增殖、死亡）的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。04腫瘤細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制與生物學(xué)意義焦亡的定義與特征細(xì)胞焦亡是一種程序性細(xì)胞壞死性死亡，其典型特征包括：依賴Gasdermin蛋白家族（GSDMA-E）形成膜孔道，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹、膜破裂；伴隨大量促炎因子（IL-1β、IL-18）和DAMPs（如ATP、HMGB1）釋放；激活caspase-1（經(jīng)典途徑）或caspase-4/5/11（非經(jīng)典途徑）。與凋亡（不引起炎癥反應(yīng)）和壞死性凋亡（不依賴Gasdermin）不同，焦亡的“雙重特性”——既具有程序性調(diào)控的精確性，又伴隨強(qiáng)烈的炎癥激活，使其在抗腫瘤免疫中扮演獨(dú)特角色。焦亡的分子機(jī)制經(jīng)典炎癥小體途徑經(jīng)典途徑由模式識(shí)別受體（PRRs）識(shí)別病原相關(guān)分子模式（PAMPs）或DAMPs后激活，核心組件包括NLRP3炎癥小體（由NLRP3、ASC、pro-caspase-1組成）、AIM2炎癥小體等。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)K+外流、線粒體ROS（mtROS）積累、溶酶體破裂等信號(hào)發(fā)生時(shí)，NLRP3被招募至炎癥小體平臺(tái)，通過(guò)ASC的CARD結(jié)構(gòu)域募集pro-caspase-1，形成“炎癥小體-caspase-1”復(fù)合物?；罨腸aspase-1一方面切割GasderminD（GSDMD）的N端結(jié)構(gòu)域（GSDMD-NT），使其插入細(xì)胞膜形成孔道；另一方面切割pro-IL-1β和pro-IL-18，成熟釋放。在結(jié)直腸癌中，腫瘤細(xì)胞內(nèi)mtROS的積累是激活NLRP3炎癥小體的關(guān)鍵觸發(fā)因素，而caspase-1介導(dǎo)的GSDMD切割則直接導(dǎo)致焦亡發(fā)生。焦亡的分子機(jī)制非經(jīng)典炎癥小體途徑非經(jīng)典途徑由caspase-4/5（人）/caspase-11（小鼠）直接識(shí)別胞質(zhì)內(nèi)內(nèi)毒素（LPS），通過(guò)其CARD結(jié)構(gòu)域招募GSDMD，無(wú)需NLRP3和ASC參與。caspase-4/5/11切割GSDMD后，同樣形成膜孔道，導(dǎo)致焦亡和IL-1β釋放（需caspase-1進(jìn)一步加工）。在革蘭陰性菌感染相關(guān)的腫瘤（如膽管癌）中，LPS可通過(guò)TLR4/MyD88信號(hào)進(jìn)入胞質(zhì)，激活非經(jīng)典焦亡途徑，抑制腫瘤進(jìn)展。焦亡的分子機(jī)制其他調(diào)控途徑除炎癥小體外，caspase-3/8也可間接調(diào)控焦亡。例如，在化療藥物（如順鉑）誘導(dǎo)下，caspase-3可切割GSDME（DFNA5），其N端結(jié)構(gòu)域形成膜孔道；而caspase-8則可通過(guò)切割GSDMD或激活caspase-1，實(shí)現(xiàn)“凋亡-焦亡轉(zhuǎn)換”。在乳腺癌中，紫杉醇處理可通過(guò)激活caspase-3/GSDME軸，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。焦亡在腫瘤中的生物學(xué)意義直接清除腫瘤細(xì)胞焦亡通過(guò)破壞細(xì)胞膜完整性，直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溶解死亡，其效率顯著高于凋亡。在體外實(shí)驗(yàn)中，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡可使細(xì)胞存活率下降50%以上，且死亡過(guò)程不可逆。焦亡在腫瘤中的生物學(xué)意義激活抗腫瘤免疫應(yīng)答焦亡釋放的IL-1β、IL-18可招募并活化NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞，DAMPs（如ATP、HMGB1）則通過(guò)模式識(shí)別受體（如P2X7、TLR4）樹突狀細(xì)胞（DCs）成熟，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)和腫瘤抗原呈遞。在黑色素瘤模型中，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡可使CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加3倍，腫瘤生長(zhǎng)抑制率達(dá)70%。焦亡在腫瘤中的生物學(xué)意義逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境腫瘤微環(huán)境（TME）中存在大量免疫抑制細(xì)胞（如Treg、MDSCs）和分子（如TGF-β、IL-10），焦亡可通過(guò)釋放IFN-γ、TNF-α等促炎因子，抑制Treg分化，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞向M1型極化，重塑免疫微環(huán)境。在肺癌小鼠模型中，聯(lián)合靶向代謝誘導(dǎo)焦亡和PD-1抑制劑治療，可使腫瘤組織中Treg細(xì)胞比例下降40%，CD8+/Treg比值提升2倍。05代謝重編程調(diào)控腫瘤細(xì)胞焦亡的分子網(wǎng)絡(luò)代謝重編程調(diào)控腫瘤細(xì)胞焦亡的分子網(wǎng)絡(luò)代謝重編程與焦亡的調(diào)控并非獨(dú)立存在，而是通過(guò)代謝物濃度改變、代謝酶活性調(diào)控、信號(hào)通路交叉作用形成復(fù)雜的“代謝-焦亡軸”。這一網(wǎng)絡(luò)的失調(diào)直接影響腫瘤細(xì)胞對(duì)焦亡誘導(dǎo)劑的敏感性，成為治療干預(yù)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。糖代謝重編程對(duì)焦亡的調(diào)控糖酵解與NLRP3炎癥小體激活糖酵解的增強(qiáng)是腫瘤代謝重編程的核心特征，其關(guān)鍵產(chǎn)物和中間代謝物直接調(diào)控NLRP3炎癥小體活性。例如：-乳酸積累：腫瘤細(xì)胞通過(guò)LDHA將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，導(dǎo)致胞質(zhì)酸化（pH降至6.5-6.8）。酸性環(huán)境可抑制NLRP3炎癥小體的組裝，而乳酸脫氫酶抑制劑（如GSK2816126）通過(guò)減少乳酸生成，可恢復(fù)NLRP3活性，促進(jìn)caspase-1切割和IL-1β釋放。在胰腺癌中，乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT4的高表達(dá)與NLRP3低表達(dá)呈正相關(guān)，抑制MCT4可顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)焦亡誘導(dǎo)劑的敏感性。-糖酵解中間產(chǎn)物：6-磷酸果糖（F6P）可通過(guò)結(jié)合NLRP3的NACHT結(jié)構(gòu)域，促進(jìn)其寡聚化；3-磷酸甘油醛（G3P）則通過(guò)激活NLRP3的鄰近蛋白NEK7，促進(jìn)炎癥小體組裝。相反，磷酸果糖激酶（PFK）抑制劑（如PFK158）可阻斷F6P生成，抑制NLRP3激活，降低焦亡敏感性。糖代謝重編程對(duì)焦亡的調(diào)控線粒體代謝與ROS/caspase-1軸線粒體是糖代謝氧化階段的關(guān)鍵場(chǎng)所，其功能異常直接影響mtROS生成和TCA循環(huán)，進(jìn)而調(diào)控焦亡：-mtROS積累：Warburg效應(yīng)導(dǎo)致丙酮酸進(jìn)入線粒體減少，電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合物I/III活性下降，電子漏出增加，mtROS水平升高。mtROS可作為第二信使，通過(guò)硫氧還蛋白相互作用蛋白（TXNIP）結(jié)合NLRP3，激活炎癥小體。在肝癌中，抑制糖酵解關(guān)鍵酶HK2可減少丙酮酸供應(yīng)，增加mtROS，促進(jìn)NLRP3/caspase-1/GSDMD軸激活，誘導(dǎo)焦亡。-TCA循環(huán)中間產(chǎn)物：琥珀酸在缺氧條件下積累，可抑制脯氨酰羥化酶（PHD），穩(wěn)定HIF-1α，后者通過(guò)轉(zhuǎn)錄上調(diào)NLRP3和IL-1β，增強(qiáng)焦亡敏感性；而衣康酸（由順烏頭酸脫羧酶催化生成）則通過(guò)抑制琥珀酸脫氫酶（SDH），阻斷TCA循環(huán)，糖代謝重編程對(duì)焦亡的調(diào)控線粒體代謝與ROS/caspase-1軸抑制NLRP3激活。在IDH1突變膠質(zhì)瘤中，2-HG（異檸檬酸脫氫酶產(chǎn)物）可競(jìng)爭(zhēng)性抑制α-酮戊二酸依賴的酶，包括組蛋白去甲基化酶，導(dǎo)致NLRP3基因高表達(dá)，促進(jìn)焦亡。脂代謝重編程對(duì)焦亡的調(diào)控脂代謝重編程表現(xiàn)為脂肪酸合成（FASN、ACC1）增強(qiáng)、氧化（CPT1、ACADM）受限，其代謝產(chǎn)物通過(guò)調(diào)控膜流動(dòng)性、炎癥小體組裝和Gasdermin活性影響焦亡：脂代謝重編程對(duì)焦亡的調(diào)控脂肪酸合成與膜完整性腫瘤細(xì)胞通過(guò)FACS合成飽和脂肪酸（如棕櫚酸），增加膜脂質(zhì)成分，影響Gasdermin膜孔道的形成。棕櫚酸可通過(guò)棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（DHHC家族）對(duì)GSDMD進(jìn)行棕櫚酰化，促進(jìn)其定位至細(xì)胞膜；而FASN抑制劑（如奧利司他）可減少棕櫚酸生成，抑制GSDMD膜插入，降低焦亡效率。相反，多不飽和脂肪酸（如花生四烯酸）可增加膜流動(dòng)性，促進(jìn)GSDMD-NT寡聚化，增強(qiáng)焦亡。在前列腺癌中，F(xiàn)ASN高表達(dá)與GSDMD低表達(dá)相關(guān)，聯(lián)合FASN抑制劑和caspase-1激動(dòng)劑可協(xié)同誘導(dǎo)焦亡。脂代謝重編程對(duì)焦亡的調(diào)控脂滴積累與NLRP3炎癥小體脂滴是細(xì)胞內(nèi)中性儲(chǔ)存的主要場(chǎng)所，其積累與NLRP3炎癥小體活性密切相關(guān)。脂滴表面蛋白PLIN2（perilipin-2）可與NLRP3結(jié)合，抑制其炎癥小體組裝；而激素敏感性脂肪酶（HSL）激活導(dǎo)致的脂滴分解，可釋放游離脂肪酸，激活NLRP3。在乳腺癌中，脂滴積累與化療耐藥相關(guān)，抑制脂滴合成（如通過(guò)siRNA敲減DGAT1）可增強(qiáng)NLRP3激活，促進(jìn)焦亡。氨基酸代謝重編程對(duì)焦亡的調(diào)控氨基酸代謝是連接氮代謝、氧化還原平衡和能量代謝的核心，其改變直接影響caspase活性、炎癥小體組裝和Gasdermin切割：氨基酸代謝重編程對(duì)焦亡的調(diào)控谷氨酰胺代謝與TCA循環(huán)/ROS谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞重要的氮源和碳源，通過(guò)谷氨酰胺酶（GLS）轉(zhuǎn)化為谷氨酸，進(jìn)入TCA循環(huán)生成α-酮戊二酸（α-KG）。α-KG可通過(guò)抑制異檸檬酸脫氫酶（IDH），減少NADPH生成，降低谷胱甘肽（GSH）水平，增加氧化應(yīng)激，促進(jìn)NLRP3激活。GLS抑制劑（如CB-839）可阻斷谷氨酰胺分解，降低α-KG和mtROS，抑制焦亡；但在某些情況下，谷氨酰胺缺乏可通過(guò)激活A(yù)TF4-CHOP軸，上調(diào)GSDME表達(dá)，促進(jìn)caspase-3/GSDME介導(dǎo)的焦亡。在淋巴瘤中，谷氨酰胺代謝的“雙刃劍”效應(yīng)使其成為焦亡調(diào)控的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。氨基酸代謝重編程對(duì)焦亡的調(diào)控精氨酸代謝與一氧化氮（NO）精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）作用下生成NO，NO可通過(guò)S-亞硝基化修飾caspase-1，抑制其活性；而精氨酸酶1（ARG1）高表達(dá)則消耗精氨酸，減少NO生成，促進(jìn)caspase-1激活。在黑色素瘤中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）分泌的ARG1可抑制精氨酸，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)焦亡誘導(dǎo)劑的敏感性；而iNOS（誘導(dǎo)型NOS）則通過(guò)產(chǎn)生NO，抑制焦亡，促進(jìn)免疫逃逸。氨基酸代謝重編程對(duì)焦亡的調(diào)控色氨酸代謝與芳烴受體（AhR）色氨酸經(jīng)IDO1（吲哚胺2,3-雙加氧酶1）催化為犬尿氨酸，后者可激活A(yù)hR，抑制NLRP3炎癥小體和IL-1β表達(dá)。IDO1抑制劑（如Epacadostat）可減少犬尿氨酸生成，阻斷AhR激活，促進(jìn)焦亡。在結(jié)直腸癌中，IDO1高表達(dá)與NLRP3低表達(dá)相關(guān)，聯(lián)合IDO1抑制劑和化療藥物可協(xié)同誘導(dǎo)焦亡，增強(qiáng)T細(xì)胞應(yīng)答。核苷酸代謝重編程對(duì)焦亡的調(diào)控核苷酸代謝為DNA/RNA合成提供原料，其中間產(chǎn)物（如ATP、dNTPs）通過(guò)調(diào)控P2X7受體、caspase表達(dá)影響焦亡：1.ATP/P2X7受體/NLRP3軸焦亡過(guò)程中釋放的ATP可激活P2X7受體，促進(jìn)K+外流，這是NLRP3炎癥小體激活的關(guān)鍵上游信號(hào)。核苷酸合成抑制劑（如羥基脲）可減少ATP生成，抑制P2X7受體激活，降低焦亡敏感性；而線粒體ATP合成酶抑制劑（如寡霉素）則可通過(guò)增加胞質(zhì)ADP/ATP比值，激活A(yù)MPK，促進(jìn)NLRP3表達(dá)，增強(qiáng)焦亡。在白血病中，核苷酸代謝失衡與焦亡抵抗相關(guān)，靶向ATP生成可逆轉(zhuǎn)耐藥。核苷酸代謝重編程對(duì)焦亡的調(diào)控2.dNTPs與caspase表達(dá)dNTPs的合成需核糖核苷酸還原酶（RNR）催化，RNR抑制劑（如吉西他濱）可減少dNTPs，抑制DNA修復(fù)，激活p53，上調(diào)caspase-3/GSDME表達(dá)，促進(jìn)焦亡。在非小細(xì)胞肺癌中，吉西他濱聯(lián)合caspase-1激動(dòng)劑可協(xié)同誘導(dǎo)焦亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)。06基于代謝-焦亡軸的腫瘤治療策略基于代謝-焦亡軸的腫瘤治療策略基于代謝重編程與焦亡的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，靶向代謝-焦亡軸的治療策略主要包括：直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡、聯(lián)合代謝抑制劑與免疫治療、開發(fā)代謝-焦亡雙靶向藥物等。這些策略不僅能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還能通過(guò)激活抗腫瘤免疫應(yīng)答，克服傳統(tǒng)治療的耐藥性。靶向代謝重編程誘導(dǎo)焦亡的單藥治療糖代謝抑制劑-2-DG（2-脫氧-D-葡萄糖）：競(jìng)爭(zhēng)性抑制HK2，阻斷糖酵解，增加mtROS和ATP耗竭，激活NLRP3/caspase-1軸。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，2-DG可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡，延長(zhǎng)小鼠生存期。-Lonidamine：靶向HK2和線粒體己糖激酶（mtHK），阻斷線粒體糖酵解，增加細(xì)胞色素C釋放，激活caspase-3/GSDME軸。在前列腺癌中，Lonidamine已進(jìn)入II期臨床研究，顯示出良好的抗腫瘤活性。靶向代謝重編程誘導(dǎo)焦亡的單藥治療脂代謝抑制劑-奧利司他（Orlistat）：FASN抑制劑，減少棕櫚酸合成，抑制GSDMD膜插入。在乳腺癌中，奧利司他聯(lián)合caspase-1激動(dòng)劑可協(xié)同誘導(dǎo)焦亡，抑制肺轉(zhuǎn)移。-etomoxir：CPT1抑制劑，阻斷脂肪酸氧化，增加脂滴積累和ROS生成，激活NLRP3。在肝癌中，etomoxir可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡，增強(qiáng)DCs成熟和T細(xì)胞浸潤(rùn)。靶向代謝重編程誘導(dǎo)焦亡的單藥治療氨基酸代謝抑制劑-CB-839：GLS抑制劑，阻斷谷氨酰胺分解，降低α-KG和mtROS，抑制NLRP3激活；但在某些腫瘤中，CB-839可通過(guò)激活應(yīng)激反應(yīng)，上調(diào)GSDME表達(dá)，促進(jìn)焦亡。在腎癌中，CB-839聯(lián)合化療藥物可協(xié)同誘導(dǎo)焦亡。-Epacadostat：IDO1抑制劑，減少犬尿氨酸生成，阻斷AhR激活，促進(jìn)NLRP3炎癥小體組裝。在黑色素瘤中，Epacadostat聯(lián)合PD-1抑制劑可增強(qiáng)焦亡和T細(xì)胞應(yīng)答，提高客觀緩解率。代謝-焦亡軸聯(lián)合治療策略聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑焦亡釋放的DAMPs（如HMGB1、ATP）可促進(jìn)DCs成熟和T細(xì)胞活化，與PD-1/PD-L1抑制劑具有協(xié)同作用。例如，在黑色素瘤中，2-DG誘導(dǎo)焦亡后，腫瘤組織中HMGB1釋放增加，TLR4信號(hào)激活，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)提升3倍，聯(lián)合PD-1抑制劑可使腫瘤完全緩解率達(dá)40%。代謝-焦亡軸聯(lián)合治療策略聯(lián)合化療或放療化療藥物（如順鉑、奧沙利鉑）和放療可通過(guò)激活caspase-3/GSDME軸誘導(dǎo)焦亡，而代謝抑制劑可增強(qiáng)這一過(guò)程。例如，在結(jié)直腸癌中，奧沙利鉑可通過(guò)DNA損傷激活caspase-3，而2-DG可增加mtROS，促進(jìn)GSDME切割，聯(lián)合治療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞完全焦亡，抑制生長(zhǎng)。代謝-焦亡軸聯(lián)合治療策略聯(lián)合靶向治療靶向藥物（如PI3K抑制劑、mTOR抑制劑）可逆轉(zhuǎn)代謝重編程，增強(qiáng)焦亡敏感性。例如，在乳腺癌中，PI3K抑制劑（如Alpelisib）可抑制AKT/mTOR通路，下調(diào)GLUT1和HK2表達(dá)，減少乳酸生成，激活NLRP3炎癥小體，聯(lián)合caspase-1激動(dòng)劑可協(xié)同誘導(dǎo)焦亡。生物標(biāo)志物與個(gè)體化治療代謝-焦亡軸的異質(zhì)性是影響治療效果的關(guān)鍵因素，開發(fā)預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物可實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療：-代謝物標(biāo)志物：乳酸、琥珀酸、犬尿氨酸等代謝物水平可反映代謝重編程狀態(tài)，預(yù)測(cè)焦亡敏感性。例如，高乳酸血癥患者對(duì)NLRP3抑制劑抵抗，而對(duì)GLS抑制劑敏感。-蛋白標(biāo)志物：NLRP3、GSDMD、caspase-1等蛋白表達(dá)水平可評(píng)估焦亡通路活性。在非小細(xì)胞肺癌中，GSDMD高表達(dá)患者對(duì)化療聯(lián)合焦亡誘導(dǎo)劑的響應(yīng)率顯著高于低表達(dá)患者。-基因標(biāo)志物：IDH1、TP53、MYC等基因突變可影響代謝-焦亡軸調(diào)控。例如，IDH1突變膠質(zhì)瘤患者對(duì)2-DG聯(lián)合caspase-1激動(dòng)劑更敏感，而TP53突變患者則依賴GSDME介導(dǎo)的焦亡。挑戰(zhàn)與展望盡管靶向代謝-