復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并易栓癥的診治2026復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneousabortion，RSA）在我國(guó)被定義為與同一伴侶在妊娠28周前發(fā)生的、連續(xù)2次及以上的自然流產(chǎn)，包括生化妊娠丟失［1］，占我國(guó)妊娠總數(shù)的1%～5%［2-3］。RSA病因復(fù)雜，涉及遺傳、解剖、內(nèi)分泌、免疫及易栓癥等多種因素。易栓癥又稱血栓前狀態(tài)（prethromboticstate，PTS），是指因遺傳性或獲得性因素導(dǎo)致機(jī)體凝血-抗凝-纖溶系統(tǒng)失衡，使得血液呈高凝狀態(tài)、易于形成血栓的一種狀態(tài)。研究表明，約66%的RSA患者存在至少1項(xiàng)凝血功能異常［4］，提示易栓癥是RSA的重要病因之一。易栓癥可加重妊娠本身存在的高凝狀態(tài)，通過(guò)誘發(fā)胎盤(pán)絨毛間隙微血栓、減少胎盤(pán)血流灌注、阻礙胚胎發(fā)育而導(dǎo)致流產(chǎn)［5］。1

易栓癥分類(lèi)1.1

遺傳性易栓癥

遺傳性易栓癥是指由于各種基因缺陷而導(dǎo)致機(jī)體易于發(fā)生病理性高凝狀態(tài)的一類(lèi)遺傳性疾?。?］，常見(jiàn)的有凝血因子V基因Leiden（factorVLeiden，F(xiàn)VL）突變、凝血酶原基因G20210A突變和蛋白S、蛋白C、抗凝血酶（antithrombin，AT）等抗凝蛋白基因缺陷、纖溶酶原激活物抑制物-1（fibrinolyticenzymeactivationinhibitor-1，PAI-1）4G/5G基因突變等。遺傳性易栓癥的類(lèi)型存在人種差異，歐美人群以凝血因子功能增強(qiáng)為主，最常見(jiàn)的是FVL突變和凝血酶原基因G20210A突變［7］，但這2種突變?cè)谖覈?guó)人群中罕見(jiàn)［8］。PAI-14G/5G基因突變?cè)谖覈?guó)人群中也十分罕見(jiàn)［9］。與歐美人群不同，抗凝蛋白基因缺陷是我國(guó)最常見(jiàn)的遺傳性易栓癥。在漢族靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism，VTE）患者中，蛋白C、蛋白S和AT基因缺陷是主要的遺傳學(xué)病因，約占30%～55%［10］。國(guó)內(nèi)單中心大樣本研究顯示，合并遺傳性易栓癥的RSA患者病因構(gòu)成比中，蛋白S活性降低者占77.42%，AT活性降低者占1.80%，蛋白C活性降低者占0.72%［11］，此外，研究顯示亞洲人AT缺陷的患病率約2%～5%［12］，AT缺乏可增加妊娠期及產(chǎn)褥期血栓形成、流產(chǎn)及死胎的風(fēng)險(xiǎn)［13］。1.2

獲得性易栓癥

獲得性易栓癥主要包括抗磷脂綜合征（antiphospholipidsyndrome，APS）、獲得性高同型半胱氨酸血癥（acquiredhyperhomocysteinemia，AHHcy）以及各種易于導(dǎo)致血栓形成的結(jié)締組織病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）、未分化結(jié)締組織?。╱ndifferentiatedconnectivetissuedisease，UCTD）、干燥綜合征（Sjogren'ssyndrome，SS）和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）等。1.2.1

APS

APS是一種以外周血中高滴度抗磷脂抗體（antiphospholipidantibody，aPLs）陽(yáng)性為實(shí)驗(yàn)室特征，以動(dòng)靜脈血栓形成和RSA、死胎、子癇前期等不良妊娠結(jié)局為臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾?。?4］。aPLs可以影響凝血、抗凝、纖溶、血小板等多個(gè)系統(tǒng)，導(dǎo)致凝血功能紊亂甚至血栓形成。其中抗β2glycoproteinⅠ（β2-GPⅠ）抗體IgG亞型與APS患者的血栓形成密切相關(guān)［15］。研究表明，約15%～20%的RSA患者被診斷為APS［16］，約25%的RSA患者存在易栓癥［11］。1.2.2

AHHcy

AHHcy是指因后天環(huán)境因素、營(yíng)養(yǎng)缺乏或疾病等非遺傳因素導(dǎo)致體內(nèi)同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平異常升高的一種代謝紊亂狀態(tài)。高濃度Hcy可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞而使其趨向于脫落和空泡化，誘發(fā)胎盤(pán)或子宮螺旋動(dòng)脈血栓形成，造成胎兒供血不足，導(dǎo)致RSA等不良妊娠結(jié)局［17-18］。1.2.3

結(jié)締組織病

SLE、SS、RA、UCTD等自身免疫性疾病顯著增加機(jī)體血栓形成及RSA等不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，APS、UCTD、SS和SLE分別占自身免疫性疾病相關(guān)RSA病因的58%、29%、7.7%、5%［11］。這些結(jié)締組織病導(dǎo)致RSA的機(jī)制涉及凝血功能異常、血管炎性病變和免疫系統(tǒng)紊亂等，妊娠期胎盤(pán)可作為多種自身抗體的靶器官參與不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，循環(huán)中的抗體也可通過(guò)影響胎盤(pán)導(dǎo)致胚胎著床及生長(zhǎng)發(fā)育障礙［19-21］。此外，結(jié)締組織病患者常繼發(fā)APS，回顧性研究發(fā)現(xiàn)，2398例SLE患者中，34.1%檢出aPLs陽(yáng)性，23.1%符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)，這類(lèi)患者臨床預(yù)后更差［22］。2

篩查與診斷2.1

篩查人群

對(duì)于已確診為RSA的患者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行易栓癥的篩查。對(duì)于僅有1次自然流產(chǎn)史的患者，原則上不推薦進(jìn)行易栓癥的篩查，除非患者有既往血栓形成史、家族血栓病史或者存在某些明確的易栓癥危險(xiǎn)因素。2.2

診斷流程

2.2.1

臨床病史

應(yīng)參考RSA診療的一般流程，詳細(xì)詢問(wèn)患者年齡、流產(chǎn)次數(shù)、流產(chǎn)孕周、流產(chǎn)類(lèi)型（如胚胎停育或空孕囊等）、前次流產(chǎn)診治經(jīng)過(guò)、活產(chǎn)次數(shù)、既往妊娠并發(fā)癥和合并癥等。VTE個(gè)人史和家族史是評(píng)估患者血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和再次流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)；另外，多種內(nèi)外科疾病，如自身免疫性疾病、內(nèi)分泌代謝疾病、心血管疾病等有助于判斷患者易栓癥的風(fēng)險(xiǎn)。其他危險(xiǎn)因素，如吸煙、飲酒、咖啡因攝入、鎮(zhèn)靜劑使用、剖宮產(chǎn)、肥胖和長(zhǎng)期不活動(dòng)等也是易栓癥的高危因素，應(yīng)在臨床病史詢問(wèn)的過(guò)程中予以充分關(guān)注。2.2.2

實(shí)驗(yàn)室篩查2.2.2.1

aPLs

所有RSA患者都應(yīng)進(jìn)行狼瘡抗凝物（LA）、抗心磷脂抗體（aCL）IgG/IgM亞型和抗β2-GPⅠ抗體IgG/IgM亞型篩查。APS的分類(lèi)可參考2006悉尼標(biāo)準(zhǔn)，滿足1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)+1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)即可分類(lèi)為APS［23］。若患者符合APS臨床標(biāo)準(zhǔn)，但實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)aPLs均為陰性，可進(jìn)行抗β2-GPⅠ結(jié)構(gòu)域1抗體IgG亞型和抗磷脂酰絲氨酸-凝血酶原復(fù)合物抗體（anti-phosphatidylserine-prothrombinantibody，aPS/PT）IgG/IgM亞型檢測(cè)［24］。研究表明，抗β2-GPⅠ結(jié)構(gòu)域1抗體IgG亞型、aPS/PTIgG/IgM亞型與RSA相關(guān)［25-26］，可進(jìn)一步提高APS的檢出率。2.2.2.2

其他自身抗體

除aPLs外，應(yīng)對(duì)所有RSA患者篩查抗核抗體（ANA）譜，包括可提取核抗原抗體（如SSA、SSB、URNP、抗核小體抗體等）、抗雙鏈DNA抗體等，以判斷是否存在結(jié)締組織病。2.2.2.3

凝血指標(biāo)

當(dāng)RSA患者合并自身免疫性疾病或自身抗體陽(yáng)性、VTE個(gè)人史或家族史時(shí)，應(yīng)進(jìn)行凝血功能篩查。除常見(jiàn)凝血功能指標(biāo)（如凝血酶時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、D-二聚體）外，可選擇性篩查新血栓四項(xiàng)，包括凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物、纖溶酶-α2纖溶酶抑制物復(fù)合物、組織型纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活物抑制物-1復(fù)合物和血栓調(diào)節(jié)蛋白，這些指標(biāo)可更敏感地反映機(jī)體血管內(nèi)皮、凝血和纖溶系統(tǒng)的早期改變［27］。需要注意的是，妊娠期女性凝血指標(biāo)參考范圍較普通人群不同，應(yīng)謹(jǐn)慎解讀檢查結(jié)果，有條件的單位可以建立妊娠期特異性參考范圍。2.2.2.4

高通量測(cè)序基因

國(guó)際指南均不推薦常規(guī)篩查亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR）、FVL和其他易栓癥相關(guān)突變；只有當(dāng)存在VTE個(gè)人史，或一級(jí)親屬有高危遺傳性易栓癥病史時(shí)，才建議進(jìn)行遺傳性易栓癥檢測(cè)［28-30］。由于我國(guó)人群以抗凝蛋白缺陷為主，我國(guó)專(zhuān)家共識(shí)推薦對(duì)常規(guī)凝血功能、蛋白C、蛋白S、AT進(jìn)行篩查。在妊娠期間，蛋白C和AT活性截?cái)嘀捣謩e為65%和60%，蛋白S活性截?cái)嘀凳欠窬哂性\斷意義尚不能確定。若抗凝蛋白活性低于截?cái)嘀?，可行相?yīng)基因篩診，一般采用目的基因直接測(cè)序，或通過(guò)二代測(cè)序篩查、一代測(cè)序確診［31］。2.2.2.5

血清Hcy

我國(guó)專(zhuān)家共識(shí)推薦對(duì)所有RSA患者進(jìn)行血清Hcy檢測(cè)以明確是否合并HHcy［27］?？崭寡錒cy水平大于15μmol/L時(shí)，可選擇行葉酸、維生素B12、MTHFR基因突變篩查，以明確HHcy的原因［20］。2.2.3

功能評(píng)估2.2.3.1

血栓彈力圖

血栓彈力圖可從整體上動(dòng)態(tài)反映凝血和纖溶過(guò)程，包括血凝塊形成和發(fā)展、血凝塊回縮和溶解等，進(jìn)而快速識(shí)別高凝、低凝或纖溶亢進(jìn)狀態(tài)。相較于常規(guī)凝血指標(biāo)值，分析結(jié)果準(zhǔn)確性高［32］。在血栓彈力圖參數(shù)中，R值和MA值對(duì)反映凝血功能有相對(duì)重要的價(jià)值［32］。2.2.3.2

血小板聚集率

血小板聚集是血小板參與止血和血栓形成的重要環(huán)節(jié)，血小板聚集試驗(yàn)（plateletaggregationtest，PagT）有助于診斷易栓癥，并可監(jiān)測(cè)抗血小板藥物的療效。3

藥物治療3.1

抗凝抗血小板治療

小劑量阿司匹林（low-doseaspirin，LDA）聯(lián)合低分子量肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）可有效改善RSA合并易栓癥患者的高凝狀態(tài)，增加子宮血流供應(yīng)，降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究表明，聯(lián)合用藥可使RSA患者活產(chǎn)率提高到70%～80%［33］。此外，華法林、氯吡格雷等藥物也在RSA合并易栓癥患者得到了一定的應(yīng)用。3.1.1

LMWH

LMWH通過(guò)增強(qiáng)AT對(duì)活化X因子的抑制作用來(lái)抑制血栓形成［34］，適用于所有確診易栓癥的RSA患者，尤其遺傳性易栓癥、APS及抗凝蛋白缺乏者。孕期使用LMWH者，應(yīng)于分娩前24～48h停藥，分娩后至少使用至產(chǎn)后6周［35-36］。3.1.2

阿司匹林

阿司匹林通過(guò)抑制血小板環(huán)氧化酶-1，減少血栓素A2生成，發(fā)揮抗血小板聚集及舒張血管的作用，適用于合并APS、血小板高反應(yīng)性或子宮動(dòng)脈阻力升高者。LDA可在全孕期使用，但需在孕36周停藥［37］。3.1.3

華法林

華法林是非孕期長(zhǎng)期抗凝治療的常用藥，可其通過(guò)胎盤(pán)屏障，因此在妊娠期的使用較為受限。妊娠早期使用法華林可造成“胎兒華法林綜合征”，故應(yīng)避免使用；妊娠中晚期若對(duì)其他抗凝藥物耐受或無(wú)效可考慮使用華法林［6］。3.1.4

氯吡格雷

氯吡格雷亦可發(fā)揮血小板聚集作用，當(dāng)患者不能耐受LDA或出現(xiàn)抵抗時(shí)，可考慮使用氯吡格雷替代［38-39］。3.2

特異性治療3.2.1

遺傳性易栓癥

遺傳性易栓癥的診治目前缺乏高質(zhì)量證據(jù)，存在爭(zhēng)議［7］。盡管多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，LMWH不能提高診遺傳性易栓癥的RSA患者的活產(chǎn)率［40-41］，也不能降低女性發(fā)生RSA和血栓相關(guān)妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［42］，但對(duì)RSA合并易栓癥的患者，國(guó)內(nèi)指南仍推薦在孕期密切監(jiān)測(cè)凝血功能，并首選LMWH治療［6，19］。在漢族人群常見(jiàn)的3種遺傳性易栓癥中，AT缺乏、蛋白S和蛋白C缺乏均是VTE的危險(xiǎn)因素，應(yīng)結(jié)合基因缺陷種類(lèi)、VTE個(gè)人史、VTE既往發(fā)生次數(shù)、一級(jí)親屬VTE史和抗凝藥物使用史，選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨福?3］。3.2.2

APS

對(duì)于APS患者，全孕期應(yīng)采用LDA聯(lián)合LMWH治療。若上述標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效，則可將患者歸類(lèi)為難治性APS，加用羥氯喹或低劑量糖皮質(zhì)激素［44］。此外，如出現(xiàn)疾病進(jìn)展或其他系統(tǒng)的并發(fā)癥也可考慮采用靜脈輸注免疫球蛋白［2