（一）1,25-(OH)2D3的核心生理功能演講人老年慢性腎功能不全患者1,25-二羥維生素D3替代方案老年慢性腎功能不全患者1,25-二羥維生素D3替代方案一、引言：老年慢性腎功能不全患者1,25-二羥維生素D3代謝紊亂的臨床挑戰(zhàn)作為老年腎臟病領域的工作者，我曾在臨床中遇到多位因“反復乏力、骨痛、活動后氣促”就診的老年患者，最終確診為慢性腎功能不全（CKD）合并嚴重礦物質和骨異常（CKD-MBD）。進一步檢查發(fā)現(xiàn)，這些患者普遍存在1,25-二羥維生素D3[1,25-(OH)2D3]水平顯著降低，而正是這一“沉默的代謝紊亂”，加速了他們的骨量丟失、血管鈣化進展，甚至增加了心血管事件風險。老年CKD患者由于增齡相關的腎功能退行性變、合并癥多樣及藥物代謝特點，其1,25-(OH)2D3缺乏的機制更為復雜，替代治療也需兼顧安全性與個體化需求。本文將結合循證醫(yī)學證據與臨床實踐經驗，系統(tǒng)闡述老年CKD患者1,25-(OH)2D3替代治療的病理生理基礎、適應證、藥物選擇、劑量策略及綜合管理，以期為臨床實踐提供參考。二、1,25-二羥維生素D3的生理作用與CKD中的代謝紊亂機制011,25-(OH)2D3的核心生理功能1,25-(OH)2D3的核心生理功能1,25-(OH)2D3是維生素D3的活性代謝產物，其作用遠超傳統(tǒng)認知的“鈣磷調節(jié)激素”，通過維生素D受體（VDR）介導基因轉錄調控，參與全身多系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)維持：鈣磷代謝調控（1）腸道鈣吸收：1,25-(OH)2D3與腸上皮細胞VDR結合，激活鈣通道蛋白TRPV6和鈣結合蛋白CaBP-9k，促進膳食鈣的主動吸收，維持血鈣穩(wěn)態(tài)；（2）腎小管鈣重吸收：通過上調遠曲小管TRPV5和CaBP-28k，減少尿鈣排泄；（3）骨-鈣動員：在低鈣血癥時，刺激破骨細胞分化與成熟，促進骨鈣釋放；（4）甲狀旁腺功能調節(jié)：抑制甲狀旁腺激素（PTH）基因轉錄，減少PTH合成與分泌，形成“鈣-PTH-維生素D”負反饋軸。骨代謝平衡（1）成骨細胞調控：促進成骨細胞分化與骨基質形成，調節(jié)骨重建的耦聯(lián)；01（2）骨礦化：通過調節(jié)成骨細胞堿性磷酸酶（ALP）和骨鈣素表達，促進羥基磷灰石沉積；02（3）骨轉換抑制：在高水平時抑制骨吸收，避免骨量過度丟失。03非經典作用（1）免疫調節(jié)：調節(jié)T細胞、B細胞及巨噬細胞功能，抑制炎癥因子（如IL-6、TNF-α）釋放，改善CKD相關微炎癥狀態(tài)；（2）心血管保護：抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活，減少心肌纖維化；抑制血管平滑肌細胞（VSMC）向成骨樣細胞轉化，延緩血管鈣化；（3）代謝調節(jié)：改善胰島素敏感性，調節(jié)脂質代謝，延緩CKD相關代謝紊亂進展。02老年CKD患者1,25-(OH)2D3缺乏的機制老年CKD患者1,25-(OH)2D3缺乏的機制老年CKD患者1,25-(OH)2D3水平下降是“多因素協(xié)同作用”的結果，其核心環(huán)節(jié)為腎臟1α-羥化酶活性受損，具體機制包括：腎臟1α-羥化酶表達與活性下降（1）腎單位丟失：CKD進展導致腎小球濾過率（eGFR）下降，殘存腎單位的1α-羥化酶（CYP27B1）表達量減少；（2）高磷血癥：血磷升高通過“FGF23-Klotho軸”抑制CYP27B1活性：高磷刺激成纖維細胞生長因子23（FGF23）分泌，F(xiàn)GF23與腎小管細胞FGFR1-Klotho復合物結合，抑制CYP27B1轉錄；同時，Klotho蛋白隨CKD進展降解，進一步削弱FGF23信號，形成“高FGF23-低1,25-(OH)2D3”惡性循環(huán)；（3）代謝性酸中毒：氫離子競爭性抑制1α-羥化酶活性，且酸中毒刺激PTH分泌，間接抑制維生素D活化。底物與輔因子不足（1）25(OH)D缺乏：老年患者因戶外活動減少、皮膚合成維生素D能力下降（皮膚7-脫氫膽固醇含量減少）、膳食維生素D攝入不足，普遍存在25(OH)D水平降低（定義為<30ng/mL），作為1,25-(OH)2D3的前體物質，其缺乏直接影響活性維生素D的合成；（2）鎂缺乏：鎂是1α-羥化酶的輔助因子，老年CKD患者因食欲減退、利尿劑使用及鎂排泄增多，易出現(xiàn)低鎂血癥，進一步抑制維生素D活化。炎癥與氧化應激（1）微炎癥狀態(tài)：CKD患者常合并慢性感染、氧化應激等炎癥反應，炎癥因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）通過抑制CYP27B1表達、促進24-羥化酶（CYP24A1）活性，加速1,25-(OH)2D3降解；（2）氧化應激：活性氧（ROS）直接損傷腎小管細胞線粒體功能，降低1α-羥化酶活性。藥物影響1（1）糖皮質激素：長期使用糖皮質激素抑制CYP27B1轉錄，減少1,25-(OH)2D3合成；2（2）抗癲癇藥（如苯妥英鈉、卡馬西平）：誘導肝藥酶CYP3A4，加速25(OH)D的滅活；3（3）磷結合劑：含鋁、鎂的磷結合劑可減少腸道維生素D吸收，加重缺乏。03治療目標：糾正缺乏與改善臨床結局治療目標：糾正缺乏與改善臨床結局1,25-(OH)2D3替代治療的核心目標不僅是“提高血1,25-(OH)2D3水平”，更在于：-減少心血管事件發(fā)生率，改善患者生存質量。0403-延緩骨量丟失，降低骨折風險；-控制PTH在目標范圍（避免繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，SHPT）；0102-維持血鈣、血磷在正?；蚪咏７秶?4適應證：基于CKD分期與生化指標的個體化判斷適應證：基于CKD分期與生化指標的個體化判斷根據KDIGO指南及老年CKD患者特點，1,25-(OH)2D3替代治療的適應證需結合CKD分期、25(OH)D水平、PTH水平及骨密度綜合評估：絕對適應證（1）CKD3-5期（非透析）患者：-血25(OH)D<30ng/mL（維生素D缺乏）合并PTH水平較正常上限升高（超過CKD分期對應目標值的1.5倍）；-血25(OH)D<15ng/mL（嚴重缺乏），無論PTH水平，均建議補充（因嚴重缺乏時，即使PTH正常，也可能存在骨軟化風險）。（2）CKD5D期（透析）患者：-血PTH>300pg/mL（透析患者PTH目標范圍通常為150-300pg/mL），且25(OH)D<30ng/mL；-合難治性SHPT（PTH>500pg/mL），即使25(OH)D正常，也可聯(lián)合活性維生素D治療（提高VDR敏感性）。相對適應證（1）老年CKD患者合并骨質疏松：骨密度T值<-2.5，且25(OH)D<30ng/mL，無論PTH水平，可考慮替代治療以改善骨代謝；01（2）反復跌倒或骨折史：老年CKD患者跌倒風險高，1,25-(OH)2D3缺乏可導致肌力下降、骨密度降低，補充可降低跌倒風險（需監(jiān)測血鈣）；02（3）合并CKD-MBD相關心血管鈣化：如冠狀動脈鈣化評分（Agatston評分）>400，且25(OH)D<20ng/mL，可謹慎補充（需密切監(jiān)測鈣磷水平，避免鈣負荷過重）。03老年患者的特殊考量030201（1）年齡相關因素：≥80歲患者由于預期壽命有限、合并癥多，治療目標應更注重“癥狀緩解”而非“生化指標達標”，避免過度治療導致高鈣血癥；（2）合并用藥：正在服用華法林、地高辛的患者，需警惕藥物相互作用（見后文）；（3）認知功能：認知障礙患者可能無法準確描述骨痛等癥狀，需通過骨密度、骨轉換標志物（如β-CTX、P1NP）等客觀指標評估治療需求。05治療時機：早期干預優(yōu)于晚期補救治療時機：早期干預優(yōu)于晚期補救1,25-(OH)2D3缺乏在CKD早期（G3a期，eGFR45-59mL/min/1.73m2）即可出現(xiàn)，早期干預可延緩CKD-MBD進展：-CKDG3-G4期：建議每6個月監(jiān)測25(OH)D、PTH、血鈣、血磷，一旦發(fā)現(xiàn)25(OH)D<30ng/mL且PTH升高，即啟動治療；-CKD5D期：透析患者應每月監(jiān)測PTH，當PTH接近目標上限時即可啟動活性維生素D治療，避免PTH“過高”后再干預（增加難治性SHPT風險）。藥物選擇：不同制劑的特點與老年患者適用性目前臨床用于1,25-(OH)2D3替代治療的藥物可分為兩類：活性維生素D制劑（無需肝腎活化，直接發(fā)揮作用）和維生素D前體藥物（需經肝臟25-羥化化為25(OH)D，再經腎臟1α-羥化化為1,25-(OH)2D3）。老年CKD患者因腎功能減退、藥物代謝能力下降，藥物選擇需兼顧“生物利用度”“安全性”及“給藥便利性”。06活性維生素D制劑骨化三醇（Calcitriol）（1）藥理特點：1,25-(OH)2D3本身，無需活化，半衰期5-8小時，口服后4-6小時達峰；（2）老年適用性：-優(yōu)勢：起效快，適用于PTH顯著升高、需快速控制SHPT的患者；-劣勢：對鈣磷代謝影響顯著，易致高鈣血癥（老年患者腎小管鈣重吸收能力下降，更易出現(xiàn)）；-劑型：口服膠囊0.25μg/粒、0.5μg/粒，靜脈注射2mL:1μg（透析患者使用）。阿法骨化醇（Alfacalcidol）（1）藥理特點：1α-羥化維生素D3，需經肝臟25-羥化酶轉化為1,25-(OH)2D3，半衰期2-3天，蓄積風險低于骨化三醇；（2）老年適用性：-優(yōu)勢：肝臟活化不受腎功能影響，老年CKD患者（尤其是eGFR<30mL/min/1.73m2）適用；對血鈣影響較平緩，適合“低劑量起始、緩慢調整”策略；-劣勢：肝功能嚴重不全（如肝硬化）患者轉化效率下降；-劑型：口服膠囊0.25μg/粒、0.5μg/粒。帕立骨化醇（Paricalcitol）（1）藥理特點：選擇性VDR激動劑，對骨和腸道VDR的親和力高于甲狀旁腺，抑制PTH作用更強，對血鈣、血磷影響更??；（2）老年適用性：-優(yōu)勢：安全性高，尤其適用于合并高鈣血癥、高磷血癥的老年透析患者；靜脈給藥可避免口服吸收波動；-劣勢：價格昂貴，部分老年患者經濟負擔重；-劑型：口服膠囊1μg、2μg、4μg；靜脈注射液1mL:5μg、2mL:10μg。度骨化醇（Doxercalciferol）（1）藥理特點：1α-羥化維生素D2，需經肝臟轉化為1,25-(OH)2D2，作用強度與阿法骨化醇相當；（2）老年適用性：-優(yōu)勢：對PTH抑制效果明確，血鈣升高發(fā)生率低于骨化三醇；-劣勢：需監(jiān)測25(OH)D2水平（避免過量）；-劑型：口服膠囊0.25μg/粒、0.5μg/粒。07維生素D前體藥物維生素D前體藥物1.膽骨化醇（Cholecalciferol，維生素D3）（1）藥理特點：需經肝臟25-羥化、腎臟1α-羥化為活性形式，適用于1,25-(OH)2D3缺乏但殘余腎功能尚可的老年CKD患者；（2）老年適用性：-優(yōu)勢：價格低廉，安全性高，適合“基礎補充”與活性維生素D聯(lián)用；-劣勢：腎功能嚴重減退（eGFR<30mL/min/1.73m2）時，1α-羥化能力下降，療效受限；-劑型：口服軟膠囊400IU、800IU、1000IU。維生素D前體藥物AB（1）藥理特點：植物來源維生素D，代謝途徑同維生素D3，但生物利用度略低；（2）老年適用性：適用于素食老年患者（膳食中維生素D2攝入不足），但需監(jiān)測25(OH)D水平（避免維生素D中毒）。2.麥角骨化醇（Ergocalciferol，維生素D2）08老年患者的藥物選擇策略老年患者的藥物選擇策略|臨床情境|首選藥物|備選藥物|選擇理由||-----------------------------|-----------------------------|---------------------------|------------------------------------------------------------------------------||輕度SHPT（PTH<300pg/mL），25(OH)D<30ng/mL|阿法骨化醇+維生素D3|度骨化醇|起效平緩，安全性高，適合老年患者“低劑量起始”策略|老年患者的藥物選擇策略1|重度SHPT（PTH>500pg/mL），高鈣磷風險低|帕立骨化醇（口服/靜脈）|骨化三醇（小劑量）|強效抑制PTH，降低鈣磷負荷|2|合并肝功能不全（Child-PughB級以上）|骨化三醇|帕立骨化醇|肝臟活化障礙，直接使用活性形式避免前體藥物轉化不足|3|經濟困難、基礎補充需求|維生素D3（800-2000IU/日）|阿法骨化醇（低劑量）|成本效益高，適合長期維持治療|4|透析患者，反復高鈣血癥|帕立骨化醇（靜脈）|度骨化醇（口服）|靜脈給藥可精確控制劑量，減少口服吸收波動導致的鈣磷異常|劑量調整與監(jiān)測：個體化治療的核心老年CKD患者的1,25-(OH)2D3替代治療需遵循“低劑量起始、緩慢調整、多參數(shù)監(jiān)測”原則，避免“一刀切”方案。劑量調整的核心依據是血鈣、血磷、PTH水平，同時需結合25(OH)D水平、臨床癥狀及藥物不良反應。09初始劑量設定CKD3-5期（非透析）患者（1）活性維生素D（骨化三醇/阿法骨化醇/帕立骨化醇）：起始劑量0.25μg/次，每周2-3次（如骨化三醇0.25μg，每周一、三、五口服）；（2）維生素D3：起始劑量800IU/日，若25(OH)D<15ng/mL，可短期補充至1000-2000IU/日，待25(OH)D>30ng/mL后減量至維持量（400-800IU/日）。CKD5D期（透析）患者（1）靜脈活性維生素D（帕立骨化醇/骨化三醇）：起始劑量0.5-1.0μg/次，每周3次（透析后給藥）；01（2）口服活性維生素D：起始劑量0.25μg/次，每日1次；02（3）合并SHPT：可在上述基礎上聯(lián)用鈣敏感受體調節(jié)劑（如西那卡塞），初始劑量25mg/日，根據PTH調整。0310劑量調整策略根據PTH水平調整（KDIGO指南推薦）（1）目標范圍：-CKDG3-G4期：PTH為正常上限的1.5-9倍（需根據當?shù)貙嶒炇覅⒖贾嫡{整）；-CKD5D期：PTH150-300pg/mL（若基線PTH>500pg/mL，可先降低50%，再逐步達標）。（2）調整原則：-PTH較基線下降<30%：增加活性維生素D劑量25%-50%（如骨化三醇從0.25μg/周3次增至0.25μg/周5次）；-PTH降至目標范圍：維持當前劑量，監(jiān)測頻率延長至每3個月1次；-PTH低于目標范圍：減少活性維生素D劑量25%-50%，暫停治療直至PTH恢復目標范圍。根據血鈣、血磷調整（1）血鈣>2.55mmol/L（10.2mg/dL）：立即停用所有含鈣制劑、活性維生素D及磷結合劑，給予低鈣飲食，必要時使用袢利尿劑（如呋塞米）促進鈣排泄，待血鈣<2.5mmol/L后恢復治療，劑量較前減少50%；（2）血磷>1.78mmol/L（5.5mg/dL）：首先限磷（<800mg/日），聯(lián)合磷結合劑（如碳酸司維拉姆），待血磷<1.78mmol/L后再調整活性維生素D劑量（避免高磷血癥加重SHPT）；（3）鈣磷乘積（×mg/dL）>55：積極控制血鈣、血磷，暫?；钚跃S生素D，直至鈣磷乘積<55。3.根據25(OH)D水平調整根據血鈣、血磷調整（1）25(OH)D<30ng/mL：增加維生素D3補充量（如從800IU/日增至1000IU/日），或聯(lián)用活性維生素D；（2）25(OH)D>100ng/mL：暫停維生素D3，減少活性維生素D劑量，避免維生素D中毒（可出現(xiàn)高鈣血癥、軟組織鈣化等）。11監(jiān)測頻率與指標初始治療階段（啟動后1-3個月）-每周監(jiān)測：血鈣、血磷（靜脈血，避免血樣本溶血影響結果）；-每2周監(jiān)測：PTH（化學發(fā)光法，注意不同實驗室參考值差異）；-每月監(jiān)測：25(OH)D（液相色譜-串聯(lián)質譜法，準確性高于免疫法）、腎功能（eGFR、血肌酐）、電解質（鉀、鎂）。穩(wěn)定治療階段（達標后）-每3個月監(jiān)測：血鈣、血磷、PTH；-每6個月監(jiān)測：25(OH)D、骨密度（雙能X線吸收法，DXA）、心臟瓣膜及冠狀動脈鈣化（CT平掃，Agatston評分）；-每年監(jiān)測：甲狀旁腺超聲（評估甲狀旁腺增生程度，指導是否需手術治療）。12老年患者的特殊監(jiān)測要點藥物相互作用（1）與磷結合劑聯(lián)用：含鋁磷結合劑（如碳酸鋁）可減少腸道維生素D吸收，需間隔2小時服用；含鈣磷結合劑（如碳酸鈣）與活性維生素D聯(lián)用需監(jiān)測血鈣，避免高鈣血癥；（2）與糖皮質激素聯(lián)用：糖皮質激素抑制1α-羥化酶活性，需增加活性維生素D劑量20%-30%；（3）與地高辛聯(lián)用：1,25-(OH)2D3增加心肌對地高辛的敏感性，需監(jiān)測地高辛血藥濃度（目標0.5-0.9ng/mL），避免中毒；（4）與華法林聯(lián)用：維生素D3可增強華法林的抗凝效果，增加INR，需每周監(jiān)測INR，調整華法林劑量。3214不良反應識別與處理（1）高鈣血癥：老年患者早期可表現(xiàn)為“非特異性癥狀”，如乏力、食欲減退、便秘、嗜睡，需與CKD本身癥狀鑒別；一旦發(fā)生，除停藥、降鈣治療外，需排查“鈣負荷過重”原因（如過量補充鈣劑、活性維生素D劑量過大）；（2）軟組織鈣化：可表現(xiàn)為皮膚瘙癢、肌肉疼痛、關節(jié)僵硬，需定期行X線檢查（如骨盆、手部）或血管超聲評估；（3）高磷血癥：老年患者食欲差，易出現(xiàn)磷攝入不足，但若合并SHPT，骨磷釋放增多，仍需監(jiān)測血磷，避免“低鈣高磷”加重骨病。不良反應識別與處理綜合管理：替代治療外的多維度干預1,25-(OH)2D3替代治療僅是老年CKD-MBD管理的一部分，需結合飲食、運動、合并癥控制及并發(fā)癥預防，形成“綜合干預”閉環(huán)。13飲食管理：鈣磷平衡與營養(yǎng)支持磷控制（1）限磷飲食：每日磷攝入<800mg，避免高磷食物（如加工食品、碳酸飲料、乳制品、堅果）；（2）磷結合劑選擇：-含鈣磷結合劑（碳酸鈣、醋酸鈣）：適用于血鈣<2.37mmol/L患者，餐中嚼服，每次1-2g；-非含鈣非含鋁磷結合劑（碳酸司維拉姆、碳酸鑭）：適用于高鈣血癥、嚴重血管鈣化患者，司維拉姆起始劑量800mg/次，每日3次，根據血磷調整；-含鐵磷結合劑（司拉魯肽）：適用于合并缺鐵性貧血患者，可減少磷吸收并改善貧血。鈣攝入（1）每日鈣攝入量：1000-1200mg（包括飲食+藥物），避免過量（>2000mg/日）導致高鈣血癥；（2）鈣來源：以食物為主（如牛奶、豆腐、深綠色蔬菜），藥物補充需在醫(yī)生指導下進行。蛋白質與能量攝入（1）優(yōu)質蛋白：每日0.6-0.8g/kg（理想體重），如雞蛋、瘦肉、魚類，避免過量蛋白增加磷代謝負擔；（2）能量供給：每日25-30kcal/kg，確保正氮平衡，避免營養(yǎng)不良（老年患者易因限磷、限蛋白導致蛋白質-能量消耗）。14運動與康復：改善肌力與骨密度運動與康復：改善肌力與骨密度011.抗阻運動：每周3次，每次20-30分鐘（如彈力帶訓練、啞鈴舉重），改善肌力，降低跌倒風險；022.有氧運動：每周150分鐘中等強度運動（如快走、太極拳），改善心肺功能，促進骨循環(huán)；033.跌倒預防：居家環(huán)境改造（如防滑墊、扶手），視力、聽力篩查，避免使用鎮(zhèn)靜催眠藥（如地西泮）。15合并癥管理：延緩CKD-MBD進展合并癥管理：延緩CKD-MBD進展1.高血壓控制：目標血壓<130/80mmHg，優(yōu)先選用ACEI/ARB（如貝那普利、氯沙坦），可抑制PTH分泌，延緩腎小球硬化；012.糖尿病管理：糖化血紅蛋白（HbA1c）目標7.0%-8.0%（老年患者可適當放寬至8.5%），高血糖加重氧化應激，抑制1α-羥化酶活性；013.貧血糾正：目標血紅蛋白110-120g/L，避免促紅細胞生成素（EPO）過量刺激PTH分泌，鐵蛋白目標100-500μg/L，轉鐵蛋白飽和度（TSAT）>20%。0116患者教育與家庭支持患者教育與家庭支持1.疾病認知教育：向患者及家屬解釋CKD-MBD的“連鎖反應”（“維生素D缺乏→骨痛→跌倒→骨折”），提高治療依從性；2.用藥指導：制作“用藥時間表”（如磷結合劑餐中服、活性維生素D睡前服），使用藥盒分裝藥物，避免漏服、錯服；3.