聯(lián)合TGF-β抑制劑與PD-1納米遞送的免疫微環(huán)境重塑演講人目錄聯(lián)合TGF-β抑制劑與PD-1納米遞送的免疫微環(huán)境重塑01總結(jié)：重塑免疫微環(huán)境——腫瘤聯(lián)合治療的“新范式”04臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來(lái)展望03引言：腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控困境與聯(lián)合治療的必然選擇0201聯(lián)合TGF-β抑制劑與PD-1納米遞送的免疫微環(huán)境重塑02引言：腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控困境與聯(lián)合治療的必然選擇引言：腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控困境與聯(lián)合治療的必然選擇腫瘤免疫微環(huán)境（TumorImmuneMicroenvironment,TME）是決定腫瘤發(fā)生、發(fā)展及治療響應(yīng)的核心戰(zhàn)場(chǎng)。其復(fù)雜的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)——包括免疫抑制性細(xì)胞浸潤(rùn)（如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg、髓源抑制細(xì)胞MDSC）、免疫檢查點(diǎn)分子高表達(dá)（如PD-1/PD-L1）、促纖維化微環(huán)境（如癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞CAF分泌的細(xì)胞外基質(zhì)ECM）以及免疫抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β）的過(guò)度釋放——共同構(gòu)成了腫瘤免疫逃逸的“保護(hù)傘”。盡管以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)阻斷（ImmuneCheckpointBlockade,ICB）療法已在部分瘤種中取得突破，但臨床響應(yīng)率仍不足20%，其核心瓶頸在于TME的“免疫冷微環(huán)境”特征：T細(xì)胞浸潤(rùn)不足、功能耗竭，以及TGF-β等因子介導(dǎo)的深層免疫抑制。引言：腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控困境與聯(lián)合治療的必然選擇TGF-β作為TME中“免疫抑制樞紐”，通過(guò)抑制T細(xì)胞活化、促進(jìn)Treg分化、誘導(dǎo)CAF活化及ECM沉積、抑制自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）和樹突狀細(xì)胞（DC）功能等多重途徑，不僅直接削弱抗腫瘤免疫，還與PD-1通路形成協(xié)同抑制——TGF-β可通過(guò)上調(diào)PD-L1表達(dá)、促進(jìn)T細(xì)胞耗竭表型（如TIM-3、LAG-3共表達(dá)），進(jìn)一步削弱ICB療效。因此，單一靶向PD-1的“單打獨(dú)斗”模式難以打破TME的免疫抑制閉環(huán)，而聯(lián)合TGF-β抑制劑與PD-1阻斷的“雙管齊下”策略，理論上可實(shí)現(xiàn)“解除抑制+恢復(fù)功能”的協(xié)同效應(yīng)。然而，傳統(tǒng)小分子TGF-β抑制劑（如galunisertib）或抗體（如fresolimumab）存在全身毒性（如心臟纖維化、免疫性肺炎）、生物利用度低、腫瘤組織富集不足等問(wèn)題；而PD-1抗體等大分子藥物則面臨腫瘤穿透性差、引言：腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控困境與聯(lián)合治療的必然選擇遞送效率低等挑戰(zhàn)。納米遞送系統(tǒng)通過(guò)精準(zhǔn)靶向、可控釋放、協(xié)同載藥等優(yōu)勢(shì)，為解決上述難題提供了理想平臺(tái)——其可同時(shí)負(fù)載TGF-β抑制劑與PD-1抗體（或小分子抑制劑），實(shí)現(xiàn)“時(shí)空協(xié)同”遞送，在局部高濃度抑制TGF-β信號(hào)的同時(shí)，阻斷PD-1通路，從而系統(tǒng)性重塑免疫微環(huán)境。本文將從TME的免疫抑制機(jī)制出發(fā)，深入探討TGF-β抑制劑與PD-1納米遞送的協(xié)同效應(yīng)、設(shè)計(jì)策略及重塑機(jī)制，為下一代腫瘤免疫治療提供理論參考。二、腫瘤免疫微環(huán)境的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)：TGF-β與PD-1通路的“協(xié)同絞殺”1TME的核心特征：免疫抑制性細(xì)胞的“集結(jié)號(hào)”TME的免疫抑制性主要由三類細(xì)胞介導(dǎo)：-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）：通過(guò)分泌TGF-β、IL-10等抑制性細(xì)胞因子，直接抑制CD8+T細(xì)胞活化，并表達(dá)CTLA-4競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面的B7分子，阻斷共刺激信號(hào)。-髓源抑制細(xì)胞（MDSC）：通過(guò)精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）消耗必需氨基酸（如精氨酸），產(chǎn)生活性氧（ROS）和一氧化氮（NO），抑制T細(xì)胞增殖與功能。-M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）：由TGF-β、IL-4等極化而來(lái)，通過(guò)分泌TGF-β、VEGF促進(jìn)血管生成、組織修復(fù)，并表達(dá)PD-L1介導(dǎo)T細(xì)胞耗竭。1TME的核心特征：免疫抑制性細(xì)胞的“集結(jié)號(hào)”這些細(xì)胞不僅自身發(fā)揮抑制功能，還通過(guò)分泌細(xì)胞因子形成“正反饋循環(huán)”——例如，TGF-β可促進(jìn)MDSC募集與Treg分化，而Treg又可進(jìn)一步放大TGF-β信號(hào)，形成“免疫抑制放大器”。2TGF-β：TME中的“多功能免疫抑制樞紐”TGF-β是TGF-β超家族成員，包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三種亞型，其中TGF-β1在腫瘤微環(huán)境中占比超過(guò)90%。其通過(guò)結(jié)合II型受體（TβRII）磷酸化I型受體（TβRI），激活Smad2/3信號(hào)通路，或通過(guò)非Smad通路（如MAPK、PI3K/Akt）發(fā)揮生物學(xué)功能。在TME中，TGF-β的免疫抑制作用表現(xiàn)為：-直接抑制T細(xì)胞功能：下調(diào)IL-2受體（CD25）表達(dá)，抑制T細(xì)胞增殖與細(xì)胞因子（如IFN-γ、TNF-α）分泌；誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)耗竭標(biāo)志物（如PD-1、TIM-3）。-促進(jìn)Treg分化與穩(wěn)定：通過(guò)Foxp3轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，naiveCD4+T細(xì)胞向Treg分化，并增強(qiáng)Treg的抑制活性。2TGF-β：TME中的“多功能免疫抑制樞紐”-誘導(dǎo)免疫抑制性髓細(xì)胞分化：促進(jìn)單核細(xì)胞向MDSC分化，并抑制DC成熟，削弱抗原呈遞功能。-重塑基質(zhì)微環(huán)境：激活CAF，促進(jìn)ECM（如膠原、纖維連接蛋白）沉積，形成物理屏障阻礙T細(xì)胞浸潤(rùn)；同時(shí)誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），增強(qiáng)腫瘤轉(zhuǎn)移能力。2.3PD-1通路：T細(xì)胞“耗竭開關(guān)”與TGF-β的協(xié)同抑制PD-1（程序性死亡受體-1）表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞表面，其配體PD-L1/PD-L2廣泛分布于腫瘤細(xì)胞、APC及基質(zhì)細(xì)胞。PD-1/PD-L1結(jié)合后，通過(guò)招募SHP-2去磷酸化TCR/CD3ζ鏈，抑制T細(xì)胞活化信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致“T細(xì)胞耗竭”——表現(xiàn)為效應(yīng)功能喪失、增殖能力下降、表面抑制性受體共表達(dá)（如LAG-3、TIM-3）。2TGF-β：TME中的“多功能免疫抑制樞紐”TGF-β與PD-1通路存在“雙向交叉調(diào)控”：-TGF-β上調(diào)PD-L1表達(dá)：通過(guò)Smad3信號(hào)激活PD-L1啟動(dòng)子，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞及免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)，放大PD-1抑制效應(yīng)。-PD-1促進(jìn)TGF-β信號(hào)激活：耗竭的T細(xì)胞分泌TGF-β，進(jìn)一步抑制周圍免疫細(xì)胞，形成“T細(xì)胞耗竭-TGF-β升高-更多耗竭”的惡性循環(huán)。-協(xié)同抑制T細(xì)胞浸潤(rùn)：TGF-β誘導(dǎo)ECM沉積阻礙T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，而PD-1信號(hào)則使已浸潤(rùn)的T細(xì)胞功能失活，共同導(dǎo)致“有T細(xì)胞無(wú)功能”的免疫冷微環(huán)境。因此，單一阻斷PD-1僅能“喚醒”部分T細(xì)胞，而無(wú)法克服TGF-介導(dǎo)的浸潤(rùn)障礙與深度抑制；反之，單純抑制TGF-β雖可改善基質(zhì)重塑，但殘留的PD-1信號(hào)仍會(huì)限制T細(xì)胞功能。兩者聯(lián)合，才能從“抑制解除”與“功能恢復(fù)”兩個(gè)維度打破免疫抑制閉環(huán)。2TGF-β：TME中的“多功能免疫抑制樞紐”三、納米遞送系統(tǒng)：TGF-β抑制劑與PD-1阻斷的“協(xié)同作戰(zhàn)平臺(tái)”傳統(tǒng)TGF-β抑制劑與PD-1抗體聯(lián)合治療面臨三大挑戰(zhàn)：①藥物理化性質(zhì)差異大（小分子vs大分子），難以實(shí)現(xiàn)同步遞送；②全身給藥導(dǎo)致脫靶毒性（如TGF-β抑制劑的心臟毒性）；③腫瘤組織滲透性差，難以到達(dá)免疫抑制微環(huán)境的“深水區(qū)”。納米遞送系統(tǒng)通過(guò)精準(zhǔn)設(shè)計(jì)，可系統(tǒng)解決上述問(wèn)題，成為聯(lián)合治療的核心載體。1納米載體的類型與選擇原則目前用于聯(lián)合遞送的納米載體主要包括：-脂質(zhì)體：生物相容性好、易于修飾，如負(fù)載TGF-β抑制劑（SB431542）和PD-1抗體的陽(yáng)離子脂質(zhì)體，可通過(guò)靜電吸附結(jié)合負(fù)電荷細(xì)胞膜，促進(jìn)細(xì)胞攝取。-高分子聚合物納米粒：如聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、聚乙烯亞胺（PEI），可實(shí)現(xiàn)藥物包封率可控、緩釋效果，且可通過(guò)表面修飾（如PEG化）延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間。-外泌體：天然納米囊泡，低免疫原性、高生物相容性，可負(fù)載小分子藥物及抗體，并通過(guò)表面膜蛋白實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向（如RGD肽靶向腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞）。-無(wú)機(jī)納米材料：如介孔二氧化硅（MSNs）、金納米粒，具有高載藥量、易功能化修飾的優(yōu)勢(shì)，可響應(yīng)腫瘤微環(huán)境（如pH、谷胱甘肽）觸發(fā)藥物釋放。1納米載體的類型與選擇原則選擇載體時(shí)需遵循“三性原則”：①生物相容性：材料本身無(wú)毒性、可降解；②靶向性：通過(guò)被動(dòng)靶向（EPR效應(yīng)）或主動(dòng)靶向（如葉酸、肽類修飾）富集于腫瘤組織；③可控性：響應(yīng)TME刺激（如酸性pH、高谷胱甘肽濃度）實(shí)現(xiàn)藥物精準(zhǔn)釋放，減少全身副作用。2協(xié)同遞送的設(shè)計(jì)策略為實(shí)現(xiàn)TGF-β抑制劑與PD-1阻斷劑的“1+1>2”效應(yīng)，納米遞送系統(tǒng)需滿足“同步遞送、比例可控、釋放協(xié)同”三大要求：-共載藥策略：-核-殼結(jié)構(gòu)：以PD-1抗體為核、TGF-β抑制劑為殼，或反之，實(shí)現(xiàn)兩種藥物的物理隔離與順序釋放（如先釋放TGF-β抑制劑改善微環(huán)境，后釋放PD-1抗體激活T細(xì)胞）。-納米復(fù)合物：通過(guò)靜電作用將帶正電的TGF-β抑制劑（如小分子化合物）與帶負(fù)電的PD-1抗體結(jié)合，形成納米復(fù)合顆粒，同時(shí)包載于脂質(zhì)體或聚合物基質(zhì)中。-表面修飾策略：2協(xié)同遞送的設(shè)計(jì)策略-主動(dòng)靶向修飾：在納米載體表面修飾腫瘤特異性配體（如抗PD-L1抗體、RGD肽），通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞攝??；或修飾T細(xì)胞靶向肽（如識(shí)別CD8+T細(xì)胞的TCR肽），促進(jìn)藥物在免疫細(xì)胞富集區(qū)域的釋放。-免疫調(diào)節(jié)修飾：修飾TME響應(yīng)性肽（如基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2可切割的多肽），在腫瘤微環(huán)境特異性激活藥物釋放，避免對(duì)正常組織的損傷。-刺激響應(yīng)釋放：-pH響應(yīng)：利用腫瘤組織酸性環(huán)境（pH6.5-6.8），設(shè)計(jì)含酸敏鍵（如腙鍵、縮酮鍵）的納米載體，在溶酶體或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)釋放藥物。-酶響應(yīng)：針對(duì)TME高表達(dá)的酶（如MMP-2、組織蛋白酶B），設(shè)計(jì)酶可降解的聚合物（如MMP-2敏感的肽-聚合物偶聯(lián)物），實(shí)現(xiàn)藥物局部精準(zhǔn)釋放。2協(xié)同遞送的設(shè)計(jì)策略-氧化還原響應(yīng)：利用腫瘤細(xì)胞內(nèi)高濃度谷胱甘肽（GSH），設(shè)計(jì)二硫鍵交聯(lián)的納米載體，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)快速解聚釋放藥物。3納米遞送的優(yōu)勢(shì)驗(yàn)證：從實(shí)驗(yàn)室到臨床前模型臨床前研究已證實(shí)，納米遞送系統(tǒng)可顯著提升聯(lián)合治療的療效與安全性：-腫瘤富集效率提升：放射性標(biāo)記顯示，負(fù)載TGF-β抑制劑和PD-1抗體的脂質(zhì)體在荷瘤小鼠腫瘤組織的蓄積量是游離藥物的5-8倍，而正常組織（如心臟、肝臟）的分布量降低60%以上，顯著降低全身毒性。-協(xié)同效應(yīng)增強(qiáng)：在MC38結(jié)腸癌模型中，單獨(dú)使用PD-1抗體腫瘤抑制率為35%，單獨(dú)使用TGF-β抑制劑為28%，而納米聯(lián)合治療組腫瘤抑制率達(dá)78%，且CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)比例提升3倍，Treg比例降低50%。-免疫記憶形成：納米聯(lián)合治療組小鼠在停藥后100天腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)，而單藥組在停藥后30天內(nèi)全部復(fù)發(fā)，提示納米遞送可誘導(dǎo)長(zhǎng)期免疫記憶，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。3納米遞送的優(yōu)勢(shì)驗(yàn)證：從實(shí)驗(yàn)室到臨床前模型四、聯(lián)合治療重塑免疫微環(huán)境的核心機(jī)制：從“免疫沙漠”到“免疫綠洲”TGF-β抑制劑與PD-1納米遞送的聯(lián)合，并非簡(jiǎn)單的“1+1”效應(yīng)，而是通過(guò)多維度、多靶點(diǎn)的協(xié)同調(diào)控，系統(tǒng)性重塑TME的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)“免疫沙漠”向“免疫綠洲”的轉(zhuǎn)化。1解除免疫抑制：TGF-β信號(hào)阻斷的“破冰效應(yīng)”納米遞送的TGF-β抑制劑通過(guò)局部高濃度抑制TGF-β/Smad信號(hào)，從以下途徑打破免疫抑制閉環(huán)：-抑制Treg與MDSC功能：阻斷TGF-β后，Treg分化減少，F(xiàn)oxp3表達(dá)下降，其抑制性細(xì)胞因子（IL-10、TGF-β）分泌降低；MDSC的ARG1和iNOS活性受抑，精氨酸和瓜氨酸濃度回升，恢復(fù)T細(xì)胞增殖能力。-逆轉(zhuǎn)M2型TAM極化：TGF-β抑制劑可抑制STAT6信號(hào)，促進(jìn)M2型TAM向M1型轉(zhuǎn)化，M1型TAM通過(guò)分泌IL-12、TNF-α增強(qiáng)抗原呈遞與T細(xì)胞激活，同時(shí)降低PD-L1表達(dá)，削弱PD-1抑制信號(hào)。-抑制CAF活化和ECM沉積：TGF-β是CAF活化的關(guān)鍵因子，抑制劑可減少CAF分泌α-SMA、膠原等ECM成分，降解物理屏障，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤核心區(qū)域；同時(shí)，ECM的減少可釋放被“扣押”的腫瘤抗原，增強(qiáng)免疫識(shí)別。2恢復(fù)T細(xì)胞功能：PD-1阻斷的“喚醒效應(yīng)”納米遞送的PD-1抗體（或小分子抑制劑）通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭：-恢復(fù)效應(yīng)功能：阻斷PD-1后，TCR信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)，CD8+T細(xì)胞分泌IFN-γ、TNF-α的能力提升，穿孔素和顆粒酶B表達(dá)增加，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。-減少耗竭標(biāo)志物表達(dá)：PD-1阻斷可下調(diào)TIM-3、LAG-3等共抑制受體，延緩T細(xì)胞耗竭進(jìn)程，維持干細(xì)胞樣記憶T細(xì)胞（Tscm）的分化能力，為長(zhǎng)期免疫應(yīng)答奠定基礎(chǔ)。-促進(jìn)T細(xì)胞增殖與存活：PD-1阻斷解除對(duì)IL-2信號(hào)通路的抑制，增強(qiáng)T細(xì)胞增殖能力，同時(shí)上調(diào)Bcl-2等抗凋亡蛋白表達(dá)，減少T細(xì)胞凋亡。3協(xié)同效應(yīng)：TGF-β阻斷與PD-1阻斷的“正向反饋”納米遞送的時(shí)空協(xié)同設(shè)計(jì)，使TGF-β阻斷與PD-1阻斷形成“正向反饋循環(huán)”：-空間協(xié)同：TGF-β抑制劑優(yōu)先作用于腫瘤基質(zhì)（如CAF、ECM），改善T細(xì)胞浸潤(rùn)“物理障礙”；PD-1抗體則作用于浸潤(rùn)的T細(xì)胞，恢復(fù)其“功能狀態(tài)”，兩者在“空間”上形成“先破后立”的接力效應(yīng)。-時(shí)間協(xié)同：通過(guò)核-殼結(jié)構(gòu)或響應(yīng)釋放機(jī)制，實(shí)現(xiàn)TGF-β抑制劑“先釋放、后持續(xù)”，PD-1抗體“后釋放、長(zhǎng)效”，在時(shí)間序列上形成“解除抑制-激活功能”的動(dòng)態(tài)調(diào)控。-免疫細(xì)胞串?dāng)_增強(qiáng)：TGF-β阻斷后，M1型TAM分泌的IL-12可促進(jìn)CD8+T細(xì)胞PD-1表達(dá)，為PD-1抗體提供更多作用靶點(diǎn)；而PD-1阻斷后，CD8+T細(xì)胞分泌的IFN-γ可抑制TGF-β1的表達(dá)，形成“IFN-γ-TGF-β”負(fù)反饋，進(jìn)一步放大協(xié)同效應(yīng)。4基質(zhì)重塑與血管正?；焊纳啤懊庖呶h(huán)境土壤”除免疫細(xì)胞外，聯(lián)合治療還可通過(guò)重塑基質(zhì)與血管，改善TME的“土壤”條件：-基質(zhì)重塑：TGF-β抑制劑減少ECM沉積，降低腫瘤組織間質(zhì)壓（IFP），促進(jìn)納米藥物與免疫細(xì)胞滲透；同時(shí)，ECM降解釋放的成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）等抗原，可被DC呈遞，激活抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答。-血管正?；篢GF-β是腫瘤血管異常（如迂曲、滲漏）的關(guān)鍵因子，抑制劑可促進(jìn)血管周細(xì)胞（如周細(xì)胞）覆蓋，恢復(fù)正常血管結(jié)構(gòu)，改善血流灌注，增加藥物遞送效率，并促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)。03臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來(lái)展望臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來(lái)展望盡管TGF-β抑制劑與PD-1納米遞送的聯(lián)合治療在臨床前研究中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)：1納米載體的生物安全性與規(guī)?；a(chǎn)-生物安全性：部分納米材料（如PEI、陽(yáng)離子脂質(zhì)體）可能存在細(xì)胞毒性或免疫原性，需優(yōu)化材料組成（如引入親水性聚合物PEG）降低毒性；長(zhǎng)期給藥后的體內(nèi)蓄積與代謝清除機(jī)制仍需深入研究。-規(guī)模化生產(chǎn)：納米載體的制備工藝（如薄膜分散法、乳化溶劑揮發(fā)法）需滿足GMP標(biāo)準(zhǔn)，確保批次間穩(wěn)定性；載藥量與包封率的工業(yè)化放大是關(guān)鍵難點(diǎn)，需開發(fā)連續(xù)流生產(chǎn)工藝。2個(gè)體化治療策略的優(yōu)化-患者篩選：并非所有患者均能從聯(lián)合治療中獲益，需開發(fā)生物標(biāo)志物（如TGF-β1血清水平、PD-L1表達(dá)、CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)狀態(tài)）篩選優(yōu)勢(shì)人群，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”。-給藥方案：納米遞送系統(tǒng)的藥物釋放動(dòng)力學(xué)、聯(lián)合用藥的劑量比例與給藥間隔需個(gè)體化優(yōu)化，避免過(guò)度免疫激活導(dǎo)致的免疫相關(guān)不良事件（irAE）。3克服腫瘤異質(zhì)性與耐藥性-空間異質(zhì)性：不同腫瘤區(qū)域的TGF-β表達(dá)與PD-L1水平存在差異，納米載體需具備“深部滲透”能力，確保藥物在腫瘤組織內(nèi)均勻分布。-耐藥機(jī)制：長(zhǎng)期聯(lián)合治療可能誘導(dǎo)新的耐藥通路（如TGF-β非依賴性EMT、PD-1下游分子突變），需探索“三聯(lián)療法”（如聯(lián)合CTLA-4抑制劑、化療藥物）或“智能響應(yīng)型”納米系統(tǒng)（如同時(shí)靶向TGF-β、PD-1及免疫抑制性代謝物如腺苷）。4未來(lái)方向：智能響應(yīng)與多模態(tài)聯(lián)合-智能響應(yīng)型納米系統(tǒng)：開發(fā)集“診斷-治療-監(jiān)測(cè)”于一體的納米平臺(tái)（如負(fù)載MRI造影劑與