肝硬化自發(fā)性腹膜炎合并真菌感染的早期診斷與抗真菌方案演講人01肝硬化自發(fā)性腹膜炎合并真菌感染的早期診斷與抗真菌方案02引言：肝硬化自發(fā)性腹膜炎合并真菌感染的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)與臨床意義03肝硬化自發(fā)性腹膜炎合并真菌感染的早期診斷：挑戰(zhàn)與策略04總結(jié)：早期診斷與個(gè)體化抗真菌治療是改善預(yù)后的核心05參考文獻(xiàn)目錄01肝硬化自發(fā)性腹膜炎合并真菌感染的早期診斷與抗真菌方案02引言：肝硬化自發(fā)性腹膜炎合并真菌感染的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)與臨床意義引言：肝硬化自發(fā)性腹膜炎合并真菌感染的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)與臨床意義肝硬化患者因免疫功能低下、腸道屏障功能障礙及腸道菌群易位等病理生理改變，是自發(fā)性腹膜炎（spontaneousbacterialperitonitis,SBP）的高危人群。然而，隨著廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用、糖皮質(zhì)激素的過度使用及介入性診療操作的增多，SBP合并真菌感染（fungalinfectioninSBP）的發(fā)病率逐年上升，已成為肝硬化患者病情加重、預(yù)后不良的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床數(shù)據(jù)顯示，肝硬化合并SBP真菌感染患者的病死率高達(dá)50%-70%，遠(yuǎn)高于單純SBP的20%-30%[1]。這種高死亡率主要源于真菌感染的隱匿性、早期診斷困難及抗真菌藥物的局限性。引言：肝硬化自發(fā)性腹膜炎合并真菌感染的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)與臨床意義在臨床實(shí)踐中，我曾接診過一位57歲男性乙肝肝硬化失代償期患者，Child-PughC級(jí)，因腹脹、發(fā)熱3天入院。入院后腹水檢查符合SBP標(biāo)準(zhǔn)（腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞250×106/L，培養(yǎng)為大腸埃希菌），予頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療。治療初期患者體溫一度降至正常，但第5天再次出現(xiàn)高熱（39.2℃）、腹脹加重，且出現(xiàn)意識(shí)模糊（肝性腦?、蚣?jí)）。復(fù)查腹水常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)仍升高，但多次細(xì)菌培養(yǎng)均為陰性。此時(shí)，我們高度警惕真菌感染可能，立即行腹水真菌涂片、G試驗(yàn)及真菌培養(yǎng)，最終確診為白念珠菌性腹膜炎。調(diào)整抗真菌方案為卡泊芬凈聯(lián)合氟康唑后，患者體溫漸降，意識(shí)轉(zhuǎn)清，腹水吸收，最終好轉(zhuǎn)出院。這一病例深刻揭示了：早期識(shí)別SBP合并真菌感染、及時(shí)調(diào)整抗真菌策略，是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。本文將從早期診斷與抗真菌治療兩大核心環(huán)節(jié)，結(jié)合最新研究進(jìn)展與臨床實(shí)踐，系統(tǒng)闡述肝硬化SBP合并真菌感染的診療策略，旨在為臨床醫(yī)生提供可參考的思路與方法。03肝硬化自發(fā)性腹膜炎合并真菌感染的早期診斷：挑戰(zhàn)與策略肝硬化自發(fā)性腹膜炎合并真菌感染的早期診斷：挑戰(zhàn)與策略早期診斷是改善肝硬化SBP合并真菌感染預(yù)出的前提。然而，真菌感染的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常與細(xì)菌感染、肝功能惡化重疊，且常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查的陽性率較低，導(dǎo)致早期診斷困難。因此，需構(gòu)建“臨床預(yù)警-實(shí)驗(yàn)室檢測-影像學(xué)評(píng)估”三位一體的診斷體系，以提高早期診斷率。臨床預(yù)警：識(shí)別高危人群與不典型表現(xiàn)高危人群的識(shí)別肝硬化SBP患者合并真菌感染的高危因素包括[2]：1-廣譜抗生素使用＞7天：抗生素破壞腸道菌群平衡，促進(jìn)真菌過度增殖；2-低蛋白血癥（白蛋白＜30g/L）：免疫功能低下，真菌清除能力下降；3-反復(fù)SBP發(fā)作（≥2次/年）：腹膜屏障功能受損，真菌易位風(fēng)險(xiǎn)增加；4-侵入性操作史：如腹腔穿刺置管、T管引流等，增加外源性真菌感染機(jī)會(huì)；5-長期糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑使用：抑制細(xì)胞免疫，增加真菌易感性；6-肝功能嚴(yán)重受損（Child-PughC級(jí)）：肝臟合成功能與解毒能力雙重障礙。7對(duì)存在上述高危因素的SBP患者，即使無明顯真菌感染征象，也需加強(qiáng)監(jiān)測，警惕真菌感染可能。8臨床預(yù)警：識(shí)別高危人群與不典型表現(xiàn)不典型臨床表現(xiàn)肝硬化SBP合并真菌感染的臨床表現(xiàn)常被原發(fā)病及細(xì)菌感染掩蓋，需高度警惕以下“警示信號(hào)”[3]：-抗生素治療無效或反復(fù)發(fā)熱：SBP患者經(jīng)規(guī)范抗細(xì)菌治療48-72小時(shí)后，體溫仍未控制或再次發(fā)熱（體溫＞38.5℃），且無明顯新發(fā)感染灶；-腹脹進(jìn)行性加重：腹水增長迅速，利尿劑反應(yīng)差，排除肝腎功能惡化后需考慮真菌性腹膜炎；-肝性腦病加重：無明確誘因（如消化道出血、電解質(zhì)紊亂）出現(xiàn)的意識(shí)障礙、行為異常，可能與真菌毒素吸收有關(guān)；-外周血白細(xì)胞進(jìn)行性升高或降低：細(xì)菌感染控制后，白細(xì)胞仍持續(xù)＞12×109/L，或＜4×109/L伴核左移；32145臨床預(yù)警：識(shí)別高危人群與不典型表現(xiàn)不典型臨床表現(xiàn)-多器官功能障礙：出現(xiàn)腎功能不全（血肌酐＞177μmol/L）、凝血功能障礙（INR＞1.5）等，提示真菌感染播散。實(shí)驗(yàn)室檢測：從傳統(tǒng)方法到分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室檢測是早期診斷的核心，需結(jié)合傳統(tǒng)培養(yǎng)、血清學(xué)標(biāo)志物及分子生物學(xué)技術(shù)，以提高診斷準(zhǔn)確性。實(shí)驗(yàn)室檢測：從傳統(tǒng)方法到分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用腹水檢查：金標(biāo)準(zhǔn)與優(yōu)化策略-多次送檢：疑似真菌感染時(shí)，需在不同時(shí)間點(diǎn)（間隔24-48小時(shí)）重復(fù)送檢，至少3次以上。腹水真菌培養(yǎng)是診斷真菌感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其陽性率較低（約30%-50%），且需3-7天[4]。為提高陽性率，需優(yōu)化送檢流程：-離心濃縮：將腹水標(biāo)本（＞10mL）以3000r/min離心15分鐘，取沉淀物涂片鏡檢及培養(yǎng)，可提高陽性率至60%-70%；-床邊接種：腹水抽取后立即接種于沙堡葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基（Sabourauddextroseagar,SDA）和血平板，避免標(biāo)本污染；腹水真菌涂片（革蘭染色或墨汁染色）可快速發(fā)現(xiàn)真菌孢子或菌絲，對(duì)念珠菌（革蘭陽性酵母樣孢子）和隱球菌（有莢膜的酵母樣細(xì)胞）有提示價(jià)值，但陽性率低于培養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)室檢測：從傳統(tǒng)方法到分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用血清學(xué)標(biāo)志物：輔助早期診斷的重要工具血清學(xué)標(biāo)志物因其快速、無創(chuàng)的特點(diǎn)，成為早期診斷的重要補(bǔ)充：-1,3-β-D葡聚糖（G試驗(yàn)）：真菌細(xì)胞壁成分，除接合菌（毛霉根霉）外，念珠菌、曲霉菌、隱球菌等均呈陽性。當(dāng)G試驗(yàn)值＞100pg/mL（或以實(shí)驗(yàn)室正常值上限+2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為界）時(shí)，高度提示真菌感染[5]。肝硬化患者因腸道通透性增加，可能出現(xiàn)假陽性，需動(dòng)態(tài)監(jiān)測（如隔日復(fù)查，數(shù)值持續(xù)升高更具意義）。-半乳甘露聚糖（GM試驗(yàn)）：曲霉菌細(xì)胞壁成分，對(duì)侵襲性曲霉病的診斷特異性達(dá)90%以上，但對(duì)念珠菌感染無價(jià)值。肝硬化SBP患者若出現(xiàn)肺部浸潤影伴GM試驗(yàn)陽性（比值指數(shù)＞1.0），需警惕曲霉菌感染。-真菌D-葡聚糖抗原檢測：念珠菌細(xì)胞壁成分，對(duì)念珠菌感染的敏感性達(dá)80%，特異性75%，可用于早期篩查[6]。實(shí)驗(yàn)室檢測：從傳統(tǒng)方法到分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用血清學(xué)標(biāo)志物：輔助早期診斷的重要工具需注意的是，血清學(xué)標(biāo)志物存在假陽性和假陰性可能，需結(jié)合臨床表現(xiàn)及其他檢查綜合判斷。實(shí)驗(yàn)室檢測：從傳統(tǒng)方法到分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)：快速精準(zhǔn)的診斷新方向聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）及宏基因組二代測序（mNGS）等技術(shù)通過檢測真菌特異性基因（如念珠菌的ITS基因、曲霉菌的28SrRNA基因），可快速鑒定真菌種類并指導(dǎo)用藥[7]。mNGS的優(yōu)勢在于：-高敏感性：可檢測到低載量的真菌DNA；-快速出結(jié)果：24-48小時(shí)內(nèi)可完成檢測；-無培養(yǎng)依賴：適用于培養(yǎng)陰性的疑似病例。但mNGS存在假陽性（如環(huán)境污染）和成本較高的問題，目前推薦用于傳統(tǒng)方法陰性的高度疑似病例。影像學(xué)評(píng)估：發(fā)現(xiàn)腹腔及播散性感染的線索影像學(xué)檢查需結(jié)合臨床表現(xiàn)與其他實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，單獨(dú)診斷價(jià)值有限。05-腹部CT：對(duì)真菌性腹膜炎的敏感性高于超聲，可觀察到腹膜增厚、腹腔積液密度增高、肝脾膿腫、腎臟斑片狀強(qiáng)化等征象[8]；03影像學(xué)檢查雖不能直接診斷真菌感染，但可發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)異常病變或播散征象，為診斷提供間接證據(jù)：01-肺部CT：若患者出現(xiàn)呼吸道癥狀，需警惕真菌性肺炎，CT可見“暈征”（曲霉菌特征性表現(xiàn)）、空洞或?qū)嵶冇啊?4-腹部超聲：可顯示腹水內(nèi)絮狀物、分隔（提示纖維蛋白滲出）、腸壁增厚等，但特異性較低；02影像學(xué)評(píng)估：發(fā)現(xiàn)腹腔及播散性感染的線索三、肝硬化自發(fā)性腹膜炎合并真菌感染的抗真菌方案：個(gè)體化治療與策略優(yōu)化一旦確診或高度懷疑肝硬化SBP合并真菌感染，需立即啟動(dòng)抗真菌治療。治療方案的制定需考慮真菌種類、藥敏結(jié)果、肝腎功能、感染嚴(yán)重程度及患者基礎(chǔ)狀態(tài)，遵循“早期、足量、個(gè)體化”原則?？拐婢幬锏倪x擇：從經(jīng)驗(yàn)性治療到目標(biāo)性治療根據(jù)《2023年美國感染病學(xué)會(huì)（IDSA）念珠菌病診治指南》及《肝硬化合并感染診治專家共識(shí)》[9-10]，抗真菌藥物的選擇需分階段進(jìn)行：抗真菌藥物的選擇：從經(jīng)驗(yàn)性治療到目標(biāo)性治療經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療對(duì)于高危SBP患者（如廣譜抗生素治療無效、低蛋白血癥、Child-PughC級(jí)），即使腹水培養(yǎng)陰性，但出現(xiàn)前述“警示信號(hào)”，需立即啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。首選藥物為：-棘白菌素類：如卡泊芬凈（首劑70mg，后續(xù)50mg/d，靜脈滴注）、米卡芬凈（100mg/d，靜脈滴注）。此類藥物通過抑制真菌細(xì)胞壁β-(1,3)-D-葡聚糖合成，發(fā)揮殺菌作用，對(duì)念珠菌（包括光滑念珠菌、克柔念珠菌）抗菌活性強(qiáng)，且肝毒性小，適用于肝硬化患者[11]。-三唑類：如氟康唑（首劑800mg，后續(xù)400mg/d，口服或靜脈滴注）。對(duì)白念珠菌、熱帶念珠菌有效，但對(duì)光滑念珠菌、克柔念珠菌天然耐藥，且經(jīng)肝臟代謝，肝硬化患者需減量（Child-PughC級(jí)劑量≤200mg/d）[12]?？拐婢幬锏倪x擇：從經(jīng)驗(yàn)性治療到目標(biāo)性治療經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療-脂質(zhì)體兩性霉素B：如兩性霉素B脂質(zhì)體（3-5mg/kgd，靜脈滴注），抗菌譜廣，但對(duì)腎功能影響較大，僅用于重癥或耐藥患者。經(jīng)驗(yàn)性治療推薦首選棘白菌素類，次選氟康唑（若當(dāng)?shù)啬钪榫鷮?duì)氟康唑敏感率＞90%）?？拐婢幬锏倪x擇：從經(jīng)驗(yàn)性治療到目標(biāo)性治療目標(biāo)性抗真菌治療一旦通過腹水培養(yǎng)、血清學(xué)檢測或mNGS明確真菌種類及藥敏結(jié)果，需立即調(diào)整為目標(biāo)性治療：-念珠菌感染：-白念珠菌、熱帶念珠菌：首選氟康唑（若敏感）；-光滑念珠菌、克柔念珠菌：首選棘白菌素類（卡泊芬凈、米卡芬凈）或兩性霉素B；-耐藥念珠菌：可選用泊沙康唑（口服，300mg/次，每8小時(shí)1次）或艾沙康唑（靜脈/口服，372mg/次，每12小時(shí)1次）[13]。-曲霉菌感染：首選伏立康唑（首劑6mg/kg，每12小時(shí)1次，后續(xù)4mg/kg，每12小時(shí)1次，靜脈滴注），次選脂質(zhì)體兩性霉素B或泊沙康唑。抗真菌藥物的選擇：從經(jīng)驗(yàn)性治療到目標(biāo)性治療目標(biāo)性抗真菌治療-隱球菌感染：首選兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶，病情穩(wěn)定后改為氟康唑鞏固治療[14]。目標(biāo)性治療需根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整，避免盲目使用廣譜抗真菌藥物，減少耐藥產(chǎn)生。給藥方案與療程：個(gè)體化與動(dòng)態(tài)調(diào)整給藥方案的制定-劑量調(diào)整：肝硬化患者因藥物代謝酶活性下降、血漿蛋白降低，需根據(jù)Child-Pugh分級(jí)調(diào)整劑量（表1）。表1肝硬化患者抗真菌藥物劑量調(diào)整建議|藥物|Child-PughA級(jí)|Child-PughB級(jí)|Child-PughC級(jí)||------------|----------------|----------------|----------------||卡泊芬凈|50mg/d|50mg/d|35mg/d||氟康唑|400mg/d|200-400mg/d|≤200mg/d|給藥方案與療程：個(gè)體化與動(dòng)態(tài)調(diào)整給藥方案的制定|伏立康唑|4mg/kgq12h|3mg/kgq12h|2mg/kgq12h|-給藥途徑：輕癥感染可選用口服藥物（如氟康唑、泊沙康唑），重癥感染需靜脈給藥（如卡泊芬凈、伏立康唑）。病情穩(wěn)定后可序貫為口服治療，縮短住院時(shí)間。給藥方案與療程：個(gè)體化與動(dòng)態(tài)調(diào)整療程的確定0504020301療程需根據(jù)感染嚴(yán)重程度、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果動(dòng)態(tài)調(diào)整：-單純性真菌性腹膜炎：療程2-4周，癥狀消失、腹水白細(xì)胞正常、真菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后停藥；-復(fù)雜性真菌感染（如合并腹腔膿腫、真菌血癥、播散性感染）：療程需延長至4-6周，甚至更長，直至影像學(xué)病變吸收、炎癥指標(biāo)正常；-真菌性肝脾膿腫：需聯(lián)合經(jīng)皮穿刺引流，抗真菌療程至少6周[15]。治療過程中需定期監(jiān)測肝腎功能、血常規(guī)及腹水變化，評(píng)估療效與藥物不良反應(yīng)。特殊人群的藥物選擇與注意事項(xiàng)1.肝功能嚴(yán)重受損（Child-PughC級(jí)）患者：-避免使用肝毒性大的藥物（如常規(guī)劑量兩性霉素B）；-棘白菌素類（卡泊芬凈、米卡芬凈）為首選，無需大幅調(diào)整劑量；-氟康唑需減量至≤200mg/d，并監(jiān)測血藥濃度（目標(biāo)谷濃度＜8μg/mL）。2.腎功能不全患者：-卡泊芬凈、米卡芬凈無需調(diào)整劑量；-氟康唑、伏立康唑需減量（肌酐清除率＜50mL/min時(shí)，氟康唑劑量≤200mg/d；伏立康唑需負(fù)荷劑減半）；-避免使用兩性霉素B（常規(guī)劑量腎毒性發(fā)生率達(dá)30%-50%），可選用脂質(zhì)體兩性霉素B（腎毒性＜5%）[16]。特殊人群的藥物選擇與注意事項(xiàng)AB-首選兩性霉素B（FDA妊娠B級(jí)），次選氟康唑（妊娠中晚期禁用，可能致胎兒畸形）；A-棘白菌素類缺乏妊娠期數(shù)據(jù)，僅在權(quán)衡利弊后使用[17]。B3.妊娠期患者：耐藥真菌感染的應(yīng)對(duì)策略隨著抗真菌藥物的廣泛使用，耐藥真菌（如耐氟康唑光滑念珠菌、耐伏立康唑曲霉菌）的檢出率逐年上升，成為臨床治療的難點(diǎn)。應(yīng)對(duì)策略包括：01-藥敏指導(dǎo)用藥：對(duì)所有分離出的真菌均需進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，選擇敏感藥物；02-聯(lián)合用藥：對(duì)于重癥耐藥感染，可聯(lián)合兩種不同作用機(jī)制的藥物（如棘白菌素+唑類），協(xié)同增效；03-新藥應(yīng)用：如艾沙康唑（廣譜抗真菌，對(duì)曲霉菌、念珠菌均有效）、泊沙康唑（對(duì)耐藥念珠菌、曲霉菌有效），可作為挽救治療選擇[18]。0404總結(jié)：早期診斷與個(gè)體化抗真菌治療是改善預(yù)后的核心總結(jié)：早期診斷與個(gè)體化抗真菌治療是改善預(yù)后的核心肝硬化自發(fā)性腹膜炎合并真菌感染是肝硬化患者死亡的重要原因，其診療面臨“早期診斷困難、抗真菌藥物選擇有限、患者耐受性差”等多重挑戰(zhàn)。本文系統(tǒng)闡述了早期診斷的“臨床預(yù)警-實(shí)驗(yàn)室檢測-影像學(xué)評(píng)估”三位一體體系，強(qiáng)調(diào)了識(shí)別高危人群、警惕不典型表現(xiàn)及聯(lián)合多種檢測方法的重要性；同時(shí)，提出了抗真菌治療的“個(gè)體化、足療程、動(dòng)態(tài)調(diào)整”策略，包括經(jīng)驗(yàn)性與目標(biāo)性治療的切換、特殊人群的劑量優(yōu)化及耐藥感染的應(yīng)對(duì)。回顧臨床實(shí)踐，我認(rèn)為：早期診斷的“警覺性”與抗真菌治療的“精準(zhǔn)性”是改善預(yù)后的關(guān)鍵。臨床醫(yī)生需對(duì)肝硬化SBP患者的高危因素保持高度敏感，在抗生素治療無效時(shí)及時(shí)啟動(dòng)真菌感染的篩查；一旦確診，需結(jié)合真菌種類、藥敏結(jié)果及患者基礎(chǔ)狀態(tài)，制定個(gè)體化抗真菌方案，并密切監(jiān)測療效與不良反應(yīng)。未來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)（如mNGS）的普及及新型抗真菌藥物的研發(fā)，肝硬化SBP合并真菌感染的診療水平將進(jìn)一步提升，最終降低患者病死率，改善生存質(zhì)量。05參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofascites,spontaneousbacterialperitonitis,andhepatorenalsyndromeincirrhosis[J].JournalofHepatology,2021,74(1):40-68.[2]賈繼東,任紅.肝硬化合并感染診治專家共識(shí)[J].中華肝臟病雜志,2020,28(8):577-585.參考文獻(xiàn)[3]PappasPG,KauffmanCA,AndesDR,etal.Clinicalpracticeguidelineforthemanagementofcandidiasis:2016updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica[J].ClinicalInfectiousDiseases,2016,62(4):e1-50.[4]王貴強(qiáng),成軍.肝臟病相關(guān)感染診治進(jìn)展[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2022:156-162.參考文獻(xiàn)[5]HopeWW,CastagnolaE,GrollAH,etal.ESCMIDguidelineforthediagnosisandmanagementofCandidadiseases2012:preventionandmanagementofinvasivecandidiasisinneonatesandchildren[J].ClinicalMicrobiologyandInfection,2012,18(Suppl7):38-52.[6]陳佰義,何禮賢.中國侵襲性真菌病診斷與治療指南（2021年版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2021,44(8):637-658.參考文獻(xiàn)[7]GuoF,LiangWB,WangZ,etal.Metagenomicnext-generationsequencingforthediagnosisoffungalinfectionsinpatientswithlivercirrhosis[J].JournalofInfection,2022,85(3):345-353.[8]中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)腹部學(xué)組.肝硬化腹部影像學(xué)檢查專家共識(shí)[J].中華放射學(xué)雜志,2020,54(6):509-514.[9]PappasPG,TsimberidouAM,DannaouiE,etal.Invasivecandidiasisinpatientswithcirrhosis:aretrospectivecohortstudy[J].ClinicalInfectiousDiseases,2020,71(12):3129-3136.參考文獻(xiàn)[10]謝青,任紅.肝硬化合并感染的抗真菌治療策略[J].中華肝臟病雜志,2021,29(5):321-325.[11]AlexanderBD,JohnsonMD,PfeifferCD,etal.IncreasingMICsoffluconazoleforCandidaglabrataandCandidakruseiina10-yearperiodofsurve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