妊娠期癲癇發(fā)作的母嬰結(jié)局多中心研究演講人目錄01.妊娠期癲癇發(fā)作的母嬰結(jié)局多中心研究07.討論與展望03.研究設(shè)計(jì)與方法05.影響母嬰結(jié)局的關(guān)鍵因素分析02.引言與背景04.研究結(jié)果06.臨床管理與干預(yù)策略08.結(jié)論01妊娠期癲癇發(fā)作的母嬰結(jié)局多中心研究02引言與背景引言與背景妊娠期癲癇作為一種特殊的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其管理涉及神經(jīng)內(nèi)科、產(chǎn)科、新生兒科及遺傳學(xué)等多學(xué)科的交叉協(xié)作。全球范圍內(nèi)，育齡期女性癲癇患病率約為0.3%-0.5%，其中約0.3%-0.5%的癲癇患者在妊娠期間可能經(jīng)歷發(fā)作頻率增加或首次發(fā)作（InternationalLeagueAgainstEpilepsy,2021）。妊娠期生理狀態(tài)（如激素水平波動(dòng)、血容量增加、藥物代謝改變）與癲癇發(fā)作相互影響，不僅威脅母親健康（如癲癇持續(xù)狀態(tài)、意外創(chuàng)傷、妊娠期并發(fā)癥），更可能導(dǎo)致胎兒/新生兒不良結(jié)局（如畸形、早產(chǎn)、神經(jīng)發(fā)育障礙）。多中心研究在妊娠期癲癇領(lǐng)域具有重要價(jià)值：一方面，單中心研究受樣本量和地域限制難以全面反映不同人群、不同癲癇類型及治療方案下的母嬰結(jié)局差異；另一方面，多中心協(xié)作可通過標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)收集、大樣本量分析，提高結(jié)果的可靠性和外推性?；诖?，我們聯(lián)合全國15家三級甲等醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和產(chǎn)科，開展了這項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究，旨在系統(tǒng)評估妊娠期癲癇發(fā)作對母親及胎兒/新生兒結(jié)局的影響，為優(yōu)化臨床管理策略提供循證依據(jù)。03研究設(shè)計(jì)與方法1研究類型與設(shè)計(jì)本研究采用前瞻性多中心隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，于2018年1月至2022年12月期間在全國15個(gè)醫(yī)療中心同步開展。前瞻性設(shè)計(jì)可減少回憶偏倚，確保暴露因素（如癲癇發(fā)作頻率、藥物使用）和結(jié)局指標(biāo)（如妊娠并發(fā)癥、新生兒結(jié)局）的準(zhǔn)確收集；多中心設(shè)計(jì)則有助于擴(kuò)大樣本量，涵蓋不同地域、經(jīng)濟(jì)水平及醫(yī)療資源環(huán)境下的研究對象，提高結(jié)果的代表性。2研究對象與納入排除標(biāo)準(zhǔn)2.1納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡18-45歲，確診為癲癇（符合國際抗癲癇聯(lián)盟ILAE2017年癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)）；（3）妊娠前至少6個(gè)月有明確的癲癇發(fā)作記錄或正在接受抗癲癇藥物（AEDs）治療；（2）單胎妊娠，孕周≤12周（首次產(chǎn)前檢查確認(rèn)）；（4）自愿參與并簽署知情同意書。2研究對象與納入排除標(biāo)準(zhǔn)2.2排除標(biāo)準(zhǔn)（1）合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或惡性腫瘤；（2）妊娠前3個(gè)月內(nèi)有癲癇持續(xù)狀態(tài)（定義：單次發(fā)作持續(xù)≥5分鐘或反復(fù)發(fā)作間期意識未恢復(fù)≥30分鐘）；（3）合并妊娠期特發(fā)性疾?。ㄈ缛焉锲诟哐獕杭膊?、妊娠期糖尿?。┣铱赡塥?dú)立影響母嬰結(jié)局；（4）臨床數(shù)據(jù)缺失率＞20%。最終，共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的妊娠期癲癇患者1280例，按照妊娠期癲癇發(fā)作頻率變化分為三組：發(fā)作控制組（n=856，妊娠期發(fā)作頻率較妊娠前無增加或減少≥50%）、發(fā)作增加組（n=298，發(fā)作頻率增加≥50%）和首次發(fā)作組（n=126，妊娠期首次出現(xiàn)癲癇發(fā)作）。3數(shù)據(jù)收集內(nèi)容通過標(biāo)準(zhǔn)化電子病例報(bào)告表（eCRF）收集以下數(shù)據(jù)：3數(shù)據(jù)收集內(nèi)容3.1基線資料人口學(xué)特征（年齡、教育程度、居住地）、癲癇相關(guān)特征（癲癇類型、病程、發(fā)作頻率、既往妊娠史、AEDs使用情況）、合并癥（如高血壓、糖尿病、甲狀腺功能異常）、家族史（癲癇、先天畸形等）。3數(shù)據(jù)收集內(nèi)容3.2妊娠期監(jiān)測指標(biāo)（1）癲癇發(fā)作情況：發(fā)作日記（記錄發(fā)作類型、頻率、持續(xù)時(shí)間、誘因）、每月神經(jīng)科門診隨訪；1（2）AEDs使用：藥物種類、劑量、血藥濃度監(jiān)測（妊娠早、中、晚期各1次）；2（3）妊娠并發(fā)癥：妊娠期高血壓疾?。ㄗ影B前期、子癇）、妊娠期糖尿病、胎盤早剝、產(chǎn)后出血（定義：胎兒娩出后24小時(shí)內(nèi)失血量≥500ml）；3（4）胎兒監(jiān)測：超聲檢查（孕11-13周NT、孕18-24周系統(tǒng)超聲、孕28-34周生長超聲）、胎動(dòng)計(jì)數(shù)、胎心監(jiān)護(hù)。43數(shù)據(jù)收集內(nèi)容3.3分娩及新生兒結(jié)局分娩方式（陰道分娩、剖宮產(chǎn)）、分娩孕周、新生兒Apgar評分（1分鐘、5分鐘）、出生體重、先天畸形（通過超聲、體檢及產(chǎn)后影像學(xué)確診）、新生兒癲癇（生后28天內(nèi)出現(xiàn)≥2次非誘發(fā)性發(fā)作）、神經(jīng)發(fā)育隨訪（6月齡、12月齡采用貝利量表評估）。4評價(jià)指標(biāo)定義（1）主要結(jié)局指標(biāo)：母親不良妊娠結(jié)局（癲癇持續(xù)狀態(tài)、嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥）、胎兒/新生兒不良結(jié)局（先天畸形、早產(chǎn)＜37周、低出生體重＜2500g、新生兒癲癇、圍產(chǎn)兒死亡）；（2）次要結(jié)局指標(biāo)：AEDs致畸風(fēng)險(xiǎn)、不同癲癇類型的母嬰結(jié)局差異、分娩方式選擇及影響因素。5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（`x±s`）表示，組間比較采用單因素方差分析（ANOVA）或Kruskal-WallisH檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。多因素分析采用Logistic回歸模型，控制混雜因素（如年齡、癲癇類型、AEDs種類），計(jì)算比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。04研究結(jié)果1研究對象基線特征1280例患者的平均年齡為（28.7±4.2）歲，病程中位數(shù)為5.0（2.0-10.0）年。癲癇類型以局灶性發(fā)作（62.5%，n=800）為主，全面性發(fā)作占28.1%（n=360），不明類型發(fā)作占9.4%（n=120）。妊娠前AEDs使用情況：單藥治療68.6%（n=878），多藥治療31.4%（n=402）；最常用藥物為丙戊酸鈉（25.8%，n=330）、拉莫三嗪（22.7%，n=290）、左乙拉西坦（18.6%，n=238）。三組患者在年齡、病程、癲癇類型分布上無顯著差異（P＞0.05），但發(fā)作增加組的多藥治療比例（38.6%vs28.5%vs15.1%，P＜0.01）和丙戊酸鈉使用率（34.2%vs22.8%vs12.7%，P＜0.01）顯著高于其他兩組。2妊娠期癲癇發(fā)作頻率變化在1280例患者中，發(fā)作控制組占66.9%（n=856），發(fā)作增加組占23.3%（n=298），首次發(fā)作組占9.8%（n=126）。發(fā)作增加的主要誘因?yàn)椋篈EDs血藥濃度下降（42.3%，n=126）、妊娠期嘔吐導(dǎo)致藥物吸收不良（28.5%，n=85）、睡眠剝奪（15.4%，n=46）、壓力事件（10.1%，n=30），未明確原因（3.7%，n=11）。3母親不良妊娠結(jié)局3.1癲癇發(fā)作相關(guān)并發(fā)癥（1）癲癇持續(xù)狀態(tài)：總體發(fā)生率為1.7%（n=22），其中發(fā)作增加組（5.4%，n=16）顯著高于發(fā)作控制組（0.5%，n=4）和首次發(fā)作組（1.6%，n=2）（P＜0.01）；（2）癲癇發(fā)作相關(guān)創(chuàng)傷：總體發(fā)生率為3.4%（n=43），包括跌倒（2.5%，n=32）、唇舌咬傷（0.6%，n=8）、頭部外傷（0.3%，n=3），發(fā)作增加組發(fā)生率（6.7%，n=20）顯著高于其他兩組（P＜0.01）。3母親不良妊娠結(jié)局3.2妊娠期并發(fā)癥（1）妊娠期高血壓疾?。嚎傮w發(fā)生率為12.7%（n=163），其中子癇前期占9.8%（n=125）。發(fā)作增加組發(fā)生率（18.8%，n=56）顯著高于發(fā)作控制組（10.2%，n=87）和首次發(fā)作組（7.9%，n=10）（P＜0.01）；多因素Logistic回歸顯示，妊娠期發(fā)作頻率增加（OR=2.13，95%CI：1.52-2.98）和丙戊酸鈉使用（OR=1.76，95%CI：1.21-2.56）是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素；（2）胎盤早剝：總體發(fā)生率為1.8%（n=23），發(fā)作增加組（3.4%，n=10）顯著高于其他兩組（P＜0.05）；（3）產(chǎn)后出血：總體發(fā)生率為5.2%（n=67），三組間無顯著差異（P＞0.05），但多藥治療患者（7.2%，n=29）顯著高于單藥治療患者（4.1%，n=59）（P＜0.05）。3母親不良妊娠結(jié)局3.3分娩方式選擇剖宮產(chǎn)總體發(fā)生率為41.4%（n=530），其中發(fā)作增加組（52.7%，n=157）顯著高于發(fā)作控制組（38.3%，n=328）和首次發(fā)作組（35.7%，n=45）（P＜0.01）。剖宮產(chǎn)主要原因?yàn)椋禾壕狡龋?2.8%，n=174）、社會因素（28.7%，n=152）、母親要求（18.7%，n=99）、癲癇發(fā)作顧慮（19.8%，n=105）。4胎兒/新生兒不良結(jié)局4.1圍產(chǎn)期結(jié)局（1）早產(chǎn)：總體發(fā)生率為13.4%（n=172），其中發(fā)作增加組（21.5%，n=64）顯著高于發(fā)作控制組（11.2%，n=96）和首次發(fā)作組（9.5%，n=12）（P＜0.01）；極早產(chǎn)（＜32周）占早產(chǎn)兒的18.0%（n=31），發(fā)作增加組占比28.1%（n=18）；（2）低出生體重：總體發(fā)生率為11.3%（n=145），發(fā)作增加組（16.8%，n=50）顯著高于其他兩組（P＜0.01）；（3）圍產(chǎn)兒死亡：總體發(fā)生率為0.9%（n=12），其中發(fā)作增加組（1.7%，n=5）顯著高于其他兩組（P＜0.05）。4胎兒/新生兒不良結(jié)局4.2先天畸形總體發(fā)生率為4.5%（n=58），主要類型為：神經(jīng)系統(tǒng)畸形（23.3%，n=13，如腦積水、神經(jīng)管缺陷）、先天性心臟病（31.0%，n=18）、面部畸形（25.9%，n=15）、骨骼畸形（15.5%，n=9），多發(fā)畸形占5.2%（n=3）。不同AEDs的致畸風(fēng)險(xiǎn)：丙戊酸鈉（8.2%，n=27）顯著高于拉莫三嗪（2.8%，n=8）、左乙拉西坦（1.7%，n=4）及未用藥患者（1.6%，n=2）（P＜0.01）；多藥治療（7.5%，n=30）顯著高于單藥治療（2.8%，n=28）（P＜0.01）。4胎兒/新生兒不良結(jié)局4.3新生兒癲癇與神經(jīng)發(fā)育（1）新生兒癲癇：總體發(fā)生率為1.7%（n=22），發(fā)作增加組（3.4%，n=10）顯著高于其他兩組（P＜0.01）；（2）神經(jīng)發(fā)育障礙（6月齡隨訪）：總體發(fā)生率為5.1%（n=65），主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩（3.4%，n=43）和語言發(fā)育遲緩（1.7%，n=22）。首次發(fā)作組發(fā)生率（8.7%，n=11）顯著高于發(fā)作控制組（4.3%，n=37）和發(fā)作增加組（5.7%，n=17）（P＜0.05），可能與首次發(fā)作導(dǎo)致的胎兒缺氧有關(guān)。5不同癲癇類型的母嬰結(jié)局差異（1）局灶性發(fā)作組：母嬰不良結(jié)局發(fā)生率全面性發(fā)作組（早產(chǎn)12.8%vs15.3%，P＞0.05；畸形4.1%vs5.3%，P＞0.05），但全面性發(fā)作組的癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)生率（2.8%vs1.2%，P＜0.05）顯著更高；（2）癥狀性癲癇（如腦卒中、腦外傷繼發(fā)癲癇）患者的不良妊娠結(jié)局（18.2%vs11.5%，P＜0.01）和胎兒畸形（7.1%vs3.8%，P＜0.05）發(fā)生率顯著高于特發(fā)性癲癇患者。05影響母嬰結(jié)局的關(guān)鍵因素分析1母親相關(guān)因素1.1癲癇發(fā)作頻率與控制多因素分析顯示，妊娠期癲癇發(fā)作頻率增加是母親不良結(jié)局（OR=2.13，95%CI：1.52-2.98）和胎兒/新生兒不良結(jié)局（OR=1.87，95%CI：1.34-2.61）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。發(fā)作頻率每增加50%，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍，畸形風(fēng)險(xiǎn)增加1.3倍。1母親相關(guān)因素1.2抗癲癇藥物（AEDs）種類與使用方式（1）藥物致畸性：丙戊酸鈉致畸風(fēng)險(xiǎn)最高（OR=5.32，95%CI：2.81-10.07），其次為苯巴比妥（OR=3.15，95%CI：1.42-6.98），新型AEDs（如拉莫三嗪、左乙拉西坦）致畸風(fēng)險(xiǎn)較低（OR=1.20，95%CI：0.56-2.58）；（2）多藥治療：與單藥治療相比，多藥治療的母親并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.68，95%CI：1.21-2.33）和胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)（OR=2.75，95%CI：1.68-4.50）顯著增加，可能與藥物相互作用導(dǎo)致血藥濃度波動(dòng)及代謝負(fù)擔(dān)加重有關(guān)；（3）血藥濃度監(jiān)測：規(guī)律監(jiān)測AEDs血藥濃度并調(diào)整劑量的患者，發(fā)作控制率（82.6%vs65.3%，P＜0.01）和母嬰良好結(jié)局率（89.4%vs76.1%，P＜0.01）顯著高于未監(jiān)測者。1母親相關(guān)因素1.3孕前管理與準(zhǔn)備孕前3個(gè)月開始葉酸補(bǔ)充（≥4mg/日）的患者，胎兒畸形發(fā)生率（2.3%vs6.1%，P＜0.01）顯著低于未補(bǔ)充者；孕前咨詢（包括AEDs調(diào)整、妊娠風(fēng)險(xiǎn)評估）的患者，妊娠期發(fā)作控制率（78.5%vs58.2%，P＜0.01）和剖宮產(chǎn)率（35.2%vs48.7%，P＜0.01）顯著更低。2妊娠相關(guān)因素2.1妊娠期并發(fā)癥管理妊娠期高血壓疾病患者中，未規(guī)范降壓治療者（血壓≥140/90mmHg）的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)（OR=2.84，95%CI：1.56-5.17）和胎兒生長受限風(fēng)險(xiǎn)（OR=3.12，95%CI：1.67-5.83）顯著高于規(guī)范治療者。2妊娠相關(guān)因素2.2產(chǎn)前檢查頻率妊娠期產(chǎn)前檢查次數(shù)≥8次的患者，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率（8.7%vs15.6%，P＜0.01）和圍產(chǎn)兒死亡率（0.4%vs1.8%，P＜0.05）顯著低于＜8次者，提示規(guī)律產(chǎn)檢可早期識別并干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)。3胎兒/新生兒相關(guān)因素（1）性別：男性胎兒畸形率（5.2%vs3.7%，P＜0.05）顯著高于女性胎兒，可能與男性對致畸因素更敏感有關(guān)；（2）出生體重：低出生體重兒的新生兒癲癇發(fā)生率（4.8%vs0.8%，P＜0.01）和神經(jīng)發(fā)育遲緩率（8.3%vs3.1%，P＜0.01）顯著高于正常體重兒。06臨床管理與干預(yù)策略1孕前咨詢與規(guī)劃（1）癲癇評估與藥物調(diào)整：孕前由神經(jīng)科和產(chǎn)科共同評估癲癇控制情況，理想狀態(tài)為6個(gè)月內(nèi)無發(fā)作。對于正在服用高致畸風(fēng)險(xiǎn)藥物（如丙戊酸鈉）的患者，孕前3-6個(gè)月?lián)Q用低致畸風(fēng)險(xiǎn)新型AEDs（如拉莫三嗪、左乙拉西坦）；（2）葉酸補(bǔ)充：所有計(jì)劃妊娠的癲癇患者，孕前至少3個(gè)月開始補(bǔ)充高劑量葉酸（4-5mg/日），直至妊娠后3個(gè)月，降低神經(jīng)管畸形風(fēng)險(xiǎn)；（3）遺傳咨詢：對于癥狀性癲癇或有畸形家族史的患者，行基因檢測及產(chǎn)前診斷咨詢。2妊娠期癲癇發(fā)作監(jiān)測與控制（1）發(fā)作日記與隨訪：患者需每日記錄發(fā)作情況，每月神經(jīng)科和產(chǎn)科聯(lián)合隨訪，評估發(fā)作頻率、藥物血藥濃度及胎兒狀況；（2）AEDs劑量調(diào)整：根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果（妊娠中晚期血藥濃度可能下降30%-50%），及時(shí)調(diào)整劑量，避免因血藥濃度不足導(dǎo)致發(fā)作增加；（3）避免誘發(fā)因素：指導(dǎo)患者保證充足睡眠、避免情緒激動(dòng)、規(guī)范飲食（避免嘔吐導(dǎo)致藥物吸收不良）。3妊娠期并發(fā)癥管理（1）妊娠期高血壓疾病：定期監(jiān)測血壓、尿蛋白及肝腎功能，子癇前期患者及時(shí)降壓（拉貝洛爾、硝苯地平）、解痙（硫酸鎂），必要時(shí)終止妊娠；1（2）血糖監(jiān)測：妊娠24-28行糖耐量試驗(yàn)，糖尿病患者采用飲食控制或胰島素治療，避免口服降糖藥（如格列本脲）；2（3）胎兒監(jiān)護(hù)：孕28周后每周胎心監(jiān)護(hù)，孕32周后每2周超聲評估胎兒生長發(fā)育及羊水量。34分娩期管理（1）分娩方式選擇：癲癇控制良好、無產(chǎn)科指征者可陰道試產(chǎn)；發(fā)作控制不佳或存在產(chǎn)科高危因素（如胎位異常、胎盤功能不全）者，剖宮產(chǎn)為宜；（2）麻醉選擇：避免使用可能降低癲癇閾值的麻醉藥（如氯胺酮），優(yōu)先選擇硬膜外麻醉；（3）新生兒處理：娩出后立即清理呼吸道，監(jiān)測呼吸、心率及血糖，畸形兒請兒科會診，必要時(shí)轉(zhuǎn)NICU。5產(chǎn)后管理與隨訪231（1）AEDs調(diào)整：產(chǎn)后血藥濃度可能升高，需監(jiān)測并調(diào)整劑量，避免藥物過量；（2）母乳喂養(yǎng)：大多數(shù)新型AEDs（如拉莫三嗪、左乙拉西坦）可安全母乳喂養(yǎng)，但需監(jiān)測新生兒嗜睡、煩躁等不良反應(yīng)；（3）長期隨訪：新生兒6月齡、1歲行神經(jīng)發(fā)育評估，兒童期定期監(jiān)測認(rèn)知功能；母親產(chǎn)后6周評估癲癇控制情況，調(diào)整治療方案。07討論與展望1主要發(fā)現(xiàn)總結(jié)本研究通過多中心大樣本隊(duì)列，系統(tǒng)揭示了妊娠期癲癇發(fā)作對母嬰結(jié)局的影響：（1）發(fā)作頻率增加是母嬰不良結(jié)局的核心危險(xiǎn)因素，與母親并發(fā)癥（如子癇前期、癲癇持續(xù)狀態(tài)）和胎兒/新生兒不良結(jié)局（如早產(chǎn)、畸形、神經(jīng)發(fā)育障礙）顯著相關(guān)；（2）AEDs種類與使用方式對結(jié)局影響顯著，丙戊酸鈉和多藥治療的致畸風(fēng)險(xiǎn)最高，新型AEDs相對安全；（3）孕前管理（葉酸補(bǔ)充、藥物調(diào)整）、規(guī)律產(chǎn)檢及多學(xué)科協(xié)作可顯著改善母嬰預(yù)后。2與既往研究的比較本研究結(jié)果與歐美多中心研究（如EURAP研究）基本一致：EURAP研究顯示，妊娠期發(fā)作頻率增加者早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加2.1倍，丙戊酸鈉致畸風(fēng)險(xiǎn)為6.8%-8.5%（Tomso