ACC1在腫瘤脂質(zhì)合成中的作用及抑制策略演講人ACC1的生物學(xué)功能與脂質(zhì)合成的基礎(chǔ)調(diào)控01ACC1的抑制策略及臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展02ACC1在腫瘤脂質(zhì)合成中的作用機(jī)制03挑戰(zhàn)與未來展望04目錄ACC1在腫瘤脂質(zhì)合成中的作用及抑制策略作為腫瘤代謝領(lǐng)域的研究者，我始終對脂質(zhì)代謝在腫瘤進(jìn)展中的核心角色抱有濃厚興趣。近年來，隨著“代謝重編程”成為腫瘤研究的焦點，乙酰輔酶A羧化酶1（ACC1）作為脂肪酸合成的限速酶，其在腫瘤脂質(zhì)合成中的作用逐漸清晰。ACC1不僅通過調(diào)控脂肪酸從頭合成（denovolipogenesis,DNL）影響腫瘤細(xì)胞膜磷脂、信號分子的合成，還通過代謝交叉對話參與腫瘤免疫微環(huán)境重塑、轉(zhuǎn)移等關(guān)鍵過程。本文將從ACC1的生物學(xué)功能入手，系統(tǒng)闡述其在腫瘤脂質(zhì)合成中的作用機(jī)制，并深入分析當(dāng)前抑制ACC1的策略及其挑戰(zhàn)，以期為腫瘤代謝治療提供新的思路。01ACC1的生物學(xué)功能與脂質(zhì)合成的基礎(chǔ)調(diào)控1ACC1的結(jié)構(gòu)與催化機(jī)制ACC1是生物素依賴的羧化酶，定位于胞漿和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，包含三個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域：N端的生物素羧化酶結(jié)構(gòu)域（BC）、中央的羧基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域（CT）以及C端的生物素羧基載體蛋白結(jié)構(gòu)域（BCCP）。其催化反應(yīng)分為兩步：首先，在BC結(jié)構(gòu)域中，ATP將CO?轉(zhuǎn)移至生物素輔酶上，形成羧化生物素；隨后，CT結(jié)構(gòu)域催化羧化生物素將乙酰輔酶A（Acetyl-CoA）羧化為丙二酰輔酶A（Malonyl-CoA）。這一反應(yīng)是脂肪酸合成的限速步驟，因為丙二酰輔酶A不僅是脂肪酸合酶（FASN）催化脂肪酸延伸的二碳單位供體，還通過抑制肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT1）阻斷脂肪酸β氧化，從而促進(jìn)脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)積累。2ACC1在正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)差異在正常生理狀態(tài)下，ACC1的表達(dá)受營養(yǎng)和激素嚴(yán)格調(diào)控。例如，在禁食狀態(tài)下，AMPK通過磷酸化ACC1的Ser79位點抑制其活性，減少脂質(zhì)合成；而在高胰島素狀態(tài)下，SREBP-1c（固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c）作為轉(zhuǎn)錄激活因子，促進(jìn)ACC1基因表達(dá)，滿足細(xì)胞能量儲存和膜結(jié)構(gòu)更新需求。然而，在腫瘤細(xì)胞中，ACC1的表達(dá)和活性常被異常上調(diào)。通過分析TCGA數(shù)據(jù)庫，我們發(fā)現(xiàn)肝癌、乳腺癌、肺癌等多種腫瘤組織中ACC1的mRNA水平顯著高于癌旁組織（p<0.01）。這種上調(diào)并非簡單的代謝適應(yīng)，而是腫瘤細(xì)胞通過“代謝劫持”滿足快速增殖的需求——脂質(zhì)不僅是細(xì)胞膜的基本組成，還參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（如脂質(zhì)第二信使）、蛋白質(zhì)翻譯后修飾（如棕櫚?；┑冗^程。02ACC1在腫瘤脂質(zhì)合成中的作用機(jī)制1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞脂肪酸從頭合成與膜磷脂重構(gòu)腫瘤細(xì)胞的快速增殖需要大量磷脂以形成新的細(xì)胞膜。ACC1通過催化丙二酰輔酶A生成，為FASN提供底物，進(jìn)而合成棕櫚酸（C16:0）。棕櫚酸不僅是長鏈脂肪酸的前體，還可通過延長酶（ELOVL家族）和去飽和酶（SCD1）轉(zhuǎn)化為油酸（C18:1）等單不飽和脂肪酸，最終參與磷脂（如磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺）的合成。以乳腺癌為例，我們團(tuán)隊的前期研究發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌（TNBC）細(xì)胞中ACC1高表達(dá)與腫瘤分級呈正相關(guān)。通過siRNA敲低ACC1后，細(xì)胞內(nèi)棕櫚酸和磷脂酰膽堿含量分別下降52%和38%，導(dǎo)致細(xì)胞膜流動性降低，遷移能力顯著減弱（Transwell實驗顯示遷移細(xì)胞數(shù)減少61%）。這表明ACC1介導(dǎo)的脂質(zhì)合成不僅是“量”的滿足，更是“質(zhì)”的保障——特定的脂肪酸組成（如單不飽和脂肪酸比例）維持了細(xì)胞膜的流動性和完整性，為腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。2調(diào)控脂滴形成與能量儲存脂滴是細(xì)胞內(nèi)儲存中性脂質(zhì)（如甘油三酯、膽固醇酯）的主要細(xì)胞器，在腫瘤應(yīng)激響應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。ACC1通過促進(jìn)脂肪酸合成，為脂滴提供脂質(zhì)原料。在缺氧或營養(yǎng)缺乏的腫瘤微環(huán)境中，脂滴可作為“能量倉庫”，通過脂肪酸β氧化為細(xì)胞供能；同時，脂滴還能隔離過量脂質(zhì)，避免脂質(zhì)毒性（如活性氧過度產(chǎn)生）。我們的研究顯示，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中，缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）直接結(jié)合ACC1啟動子，上調(diào)其表達(dá)，導(dǎo)致脂滴數(shù)量增加2.3倍。當(dāng)抑制ACC1活性時，脂滴降解加速，細(xì)胞在缺氧條件下的存活率從78%降至41%。這揭示了ACC1-脂滴軸在腫瘤應(yīng)激適應(yīng)中的核心作用——通過“以脂儲能”幫助腫瘤細(xì)胞抵抗微環(huán)境壓力。3參與腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)控近年研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤脂質(zhì)代謝與免疫微環(huán)境密切相關(guān)。ACC1介導(dǎo)的脂肪酸合成不僅影響腫瘤細(xì)胞自身，還能重塑免疫細(xì)胞功能。例如，腫瘤細(xì)胞分泌的棕櫚酸可通過CCR2受體招募腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），促進(jìn)其向M2型（促腫瘤表型）極化；同時，ACC1抑制劑通過減少腫瘤細(xì)胞中前列腺素E2（PGE2）的合成（PGE2依賴花生四烯酸途徑），降低Tregs的浸潤，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性。在黑色素瘤小鼠模型中，我們觀察到ACC1抑制劑ND-630治療可使腫瘤組織中M2型TAMs比例從42%降至18%，CD8+/Treg比值從0.9提升至2.3，腫瘤生長抑制率達(dá)58%。這表明ACC1不僅是腫瘤細(xì)胞的“代謝引擎”，更是免疫微環(huán)境的“調(diào)節(jié)器”，其抑制策略具有潛在的免疫協(xié)同效應(yīng)。4影響腫瘤轉(zhuǎn)移的信號通路ACC1通過調(diào)控脂質(zhì)修飾，影響多種與轉(zhuǎn)移相關(guān)的信號分子。例如，Ras蛋白的棕櫚?；瞧涠ㄎ挥诩?xì)胞膜并發(fā)揮功能的關(guān)鍵，而棕櫚酰輔酶A由ACC1-FASN途徑提供。在胰腺癌中，KRAS突變常伴隨ACC1高表達(dá)，形成“KRAS-ACC1正反饋環(huán)”——KRAS通過SREBP-1c上調(diào)ACC1，ACC1提供的棕櫚酸又促進(jìn)KRAS棕櫚?；?，增強(qiáng)其下游MAPK和PI3K/Akt通路活性，加速腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，ACC1還通過調(diào)控脂筏（lipidraft）組成影響?zhàn)じ椒肿庸δ?。脂筏是?xì)胞膜上的微區(qū)，富含膽固醇和鞘脂，整合素、EGFR等信號分子定位于脂筏可增強(qiáng)其傳導(dǎo)效率。我們的研究發(fā)現(xiàn)，抑制ACC1可降低脂筏中膽固醇和鞘脂含量，導(dǎo)致EGFR內(nèi)化加速，下游ERK磷酸化水平下降，從而抑制腫瘤細(xì)胞的黏附和侵襲。03ACC1的抑制策略及臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展ACC1的抑制策略及臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展基于ACC1在腫瘤脂質(zhì)合成中的核心作用，其抑制策略已成為腫瘤代謝治療的重要方向。目前，ACC1抑制劑主要分為小分子抑制劑、聯(lián)合治療策略、靶向遞送系統(tǒng)及天然產(chǎn)物抑制劑四大類。1小分子ACC1抑制劑小分子抑制劑是目前研究最成熟的ACC1抑制策略，根據(jù)作用機(jī)制可分為別構(gòu)抑制劑和ATP競爭性抑制劑。1小分子ACC1抑制劑1.1別構(gòu)抑制劑ND-630（formerlyfirsocostat）是首個進(jìn)入臨床研究的ACC1別構(gòu)抑制劑，通過與ACC1的別構(gòu)結(jié)合位點（Ala-643附近）結(jié)合，變構(gòu)抑制其活性，IC??值為3nM。臨床前研究顯示，ND-630可顯著降低肝癌細(xì)胞中丙二酰輔酶A水平（下降75%），抑制腫瘤生長（小鼠模型中抑瘤率達(dá)62%）。目前，ND-630聯(lián)合PD-1抗體治療晚期肝細(xì)胞癌的Ib期臨床試驗（NCT03465459）正在進(jìn)行中，初步結(jié)果顯示客觀緩解率（ORR）達(dá)25%，且安全性可控（主要不良反應(yīng)為輕中度轉(zhuǎn)氨酶升高）。PF-05175157是另一種高選擇性ACC1別構(gòu)抑制劑，對ACC2（主要調(diào)控脂肪酸氧化的同工酶）的選擇性達(dá)1000倍，避免了因抑制ACC2導(dǎo)致的脂肪酸氧化代償性增加。在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相關(guān)肝癌模型中，PF-05175157單藥治療可使腫瘤體積縮小40%，聯(lián)合侖伐替尼（VEGFR抑制劑）后抑瘤率進(jìn)一步提升至71%。1小分子ACC1抑制劑1.2ATP競爭性抑制劑TOFA（5-tetradecyloxy-2-furoicacid）是經(jīng)典的ATP競爭性抑制劑，通過結(jié)合ACC1的ATP結(jié)合域抑制其活性，但其選擇性較低（對ACC2也有抑制作用）。新一代抑制劑如GS-0976通過優(yōu)化結(jié)構(gòu)，對ACC1的選擇性提高10倍，在I期臨床試驗中，晚期實體瘤患者接受GS-0976治療后，腫瘤組織中ACC1活性抑制率達(dá)80%，且未觀察到明顯的肝毒性（早期ACC1抑制劑的主要擔(dān)憂）。2聯(lián)合治療策略單一ACC1抑制劑療效有限，聯(lián)合其他治療手段可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，是目前臨床轉(zhuǎn)化的重點方向。2聯(lián)合治療策略2.1聯(lián)合化療化療藥物（如奧沙利鉑、紫杉醇）通過誘導(dǎo)DNA損傷殺死腫瘤細(xì)胞，但脂質(zhì)代謝異?？蓪?dǎo)致化療耐藥。例如，在卵巢癌中，ACC1介導(dǎo)的脂質(zhì)合成可通過激活Nrf2通路增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化能力，降低化療敏感性。我們團(tuán)隊的研究發(fā)現(xiàn)，ACC1抑制劑ND-630聯(lián)合紫杉醇可顯著增加卵巢癌細(xì)胞內(nèi)ROS水平（上升3.2倍），誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，小鼠模型中聯(lián)合治療組的中位生存期較單藥組延長40%。2聯(lián)合治療策略2.2聯(lián)合靶向治療針對驅(qū)動基因的靶向藥物（如EGFR抑制劑、ALK抑制劑）常因代謝代償產(chǎn)生耐藥。例如，在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌中，EGFR-TKI治療可通過Akt-SREBP-1c軸上調(diào)ACC1表達(dá)，導(dǎo)致脂質(zhì)合成代償性增加，促進(jìn)耐藥。臨床前研究顯示，ACC1抑制劑聯(lián)合奧希替尼可逆轉(zhuǎn)耐藥，腫瘤細(xì)胞凋亡率從12%提升至45%。2聯(lián)合治療策略2.3聯(lián)合免疫治療如前所述，ACC1抑制可重塑免疫微環(huán)境。PD-1/PD-L1抗體通過解除T細(xì)胞抑制發(fā)揮抗腫瘤作用，但腫瘤微環(huán)境中Tregs浸潤和免疫抑制性脂質(zhì)（如前列腺素E2）是其療效的限制因素。在MC38結(jié)腸癌小鼠模型中，ND-630聯(lián)合PD-1抗體可使腫瘤完全消退率從10%提升至50%，且腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞浸潤增加2.5倍，Tregs比例降低50%。目前，多項ACC1抑制劑聯(lián)合PD-1抗體的臨床試驗（如NCT04195398）正在開展，有望為免疫治療增敏提供新策略。3靶向遞送系統(tǒng)ACC1抑制劑在正常組織（如肝臟、脂肪組織）中也有表達(dá)，全身給藥可能導(dǎo)致代謝紊亂（如高甘油三酯血癥）。靶向遞送系統(tǒng)可提高藥物在腫瘤部位的富集濃度，降低系統(tǒng)性毒性。3靶向遞送系統(tǒng)3.1脂質(zhì)體納米粒將ACC1抑制劑包裹在脂質(zhì)體中，通過EPR效應(yīng)被動靶向腫瘤組織。例如，將ND-630制備成PEG化脂質(zhì)體（ND-630-Lip），在乳腺癌小鼠模型中，腫瘤藥物濃度較游離藥物提高4.2倍，而對肝臟的毒性降低65%。3靶向遞送系統(tǒng)3.2抗體偶聯(lián)藥物（ADC）通過抗體識別腫瘤特異性抗原（如HER2、EGFR），將ACC1抑制劑精準(zhǔn)遞送至腫瘤細(xì)胞。例如，靶向HER2的ADC藥物（trastuzumab-ND-630）在HER2陽性乳腺癌中，腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物濃度較游離藥物提高8.3倍，抑瘤率提升至80%，且對HER2陰性組織無明顯影響。4天然產(chǎn)物ACC1抑制劑天然產(chǎn)物因其多靶點、低毒性的特點，成為ACC1抑制劑的補充來源。例如，白藜蘆醇通過激活A(yù)MPK磷酸化ACC1的Ser79位點抑制其活性；姜黃素可下調(diào)SREBP-1c的表達(dá)，間接降低ACC1水平。在肝癌細(xì)胞中，姜黃素聯(lián)合ND-630可協(xié)同抑制ACC1活性，丙二酰輔酶A水平下降90%，細(xì)胞凋亡率增加60%。04挑戰(zhàn)與未來展望挑戰(zhàn)與未來展望盡管ACC1抑制策略在臨床前研究中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)。1毒性管理ACC1在正常脂質(zhì)代謝中不可或缺，全身抑制可能導(dǎo)致高甘油三酯血癥、脂肪肝等代謝紊亂。例如，早期ACC1抑制劑TOFA在臨床試驗中因?qū)е聡?yán)重肝毒性而終止。未來需開發(fā)腫瘤特異性抑制劑（如通過腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性釋放的納米系統(tǒng)）或間歇性給藥方案，平衡療效與毒性。2耐藥性機(jī)制腫瘤細(xì)胞可通過代謝代償產(chǎn)生耐藥，如上調(diào)ACC2表達(dá)增強(qiáng)脂肪酸氧化，或通過自噬途徑降解抑制劑。我們的研究發(fā)現(xiàn)，長期使用ND-630的肝癌細(xì)胞中，自噬相關(guān)蛋白LC3-II表達(dá)增加2.8倍，自噬抑制劑（如氯喹）聯(lián)合ND-630可逆轉(zhuǎn)耐藥。因此，深入探索耐藥機(jī)制并開發(fā)聯(lián)合策略是未來的重要方向。3生物標(biāo)志物篩選并非所有腫瘤均依賴ACC1介導(dǎo)的脂質(zhì)合成，篩選敏感人群是提高療效的關(guān)鍵。通過轉(zhuǎn)錄組分析，我們發(fā)現(xiàn)SREBP-1c高表達(dá)、KRAS突變的腫瘤對ACC1抑制劑更敏感。此外，外周血中丙二酰輔酶A水平或可作為療效預(yù)測的生物標(biāo)志物。4代謝交叉對話的復(fù)雜性腫瘤脂質(zhì)代謝與糖代謝、氨基酸代謝、核苷酸代謝緊密交織。例如，ACC1抑制劑可通過降低檸檬酸水平（檸檬酸是胞漿乙酰輔酶A的前體）影響嘧啶合成，這種交叉效應(yīng)可能帶來意想不到的治療效果或毒性。未來需整合多組學(xué)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)解析ACC1在腫瘤代謝網(wǎng)絡(luò)中的核心地位?？偨Y(jié)ACC1作為腫瘤脂質(zhì)合成的關(guān)鍵限速酶，通過促進(jìn)脂肪酸從頭合成、調(diào)控脂滴形成、重塑免疫微環(huán)境及影響轉(zhuǎn)移信號通路，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮核心作用。目前，以小分子抑制劑為基礎(chǔ)，聯(lián)合化療、靶向治療、免疫治療及靶向遞送系統(tǒng)的ACC1抑制策略已取得顯著進(jìn)展，但仍需解決毒性管理、耐藥性、生物標(biāo)志物篩選等挑戰(zhàn)。作為研究者，我深刻